FARMACOTERAPIE ANUL IV Lucrare practica nr.

11

ANTIBIOTICE I CHIMIOTERAPICE ANTIMICROBIENE Antibioticele sunt substane naturale produse de diverse microorganisme cu efect antimicrobian asupra ageniilor biologici patogeni pentru om i animal. Chimioterapicele sunt substane de semisintez sau sintez, cu efect selectiv inhibitor asupra agenilor biologici patogeni pentru om i animale. Medicamentele antimicrobiene se clasific n ageni bacteriostatici i bactericizi. Medicamentele bacteriostatice stopeaz creterea i replicarea bacteriana la concentraii serice uor de obinut, limitnd astfel diseminarea infeciei n timp ce sistemul imun al organismului atac, imobilizeaz i elimin agentul patogen. ac medicamentul este eliminat nainte ca sistemul imun s ndeprteze microorganismul, se menin cantiti suficiente de ageni patogeni pentru a iniia un al doilea ciclu de infecie. !n contrast, agenii bactericizi determin distrugerea bacteriei. Aciunea bactericid poate fi de dou feluri" aciune bactericid absolut #afecteaz germenii att n stare de repaus ct i n faza de multiplicare$ i aciune bactericid relativ #acioneaz numai n faza de multiplicare celular$. %nele substane pot avea n funcie de agentul patogen att aciune bacteriostatic sau bactericid" cloramfenicolul are aciune bacteriostatic pentru bacilii &ram'negativi i bactericid pentru (neumococi. Selectarea a en!il"r anti#icr"$ieni Alegerea celui mai adecvat agent antimicrobian necesit cunoaterea mai multor informaii referitoare la agentul patogen i pacient. !n mod ideal, agentul antimicrobian utilizat n tratamentul unei infecii este ales dup identificarea microorganismului i stabilirea sensibilitii acestuia. !ns, la pacientul aflat n stare critic, o astfel de ntrziere poate fi fatal, de aceea se recurge la terapia empiric care const ntr'o combinaie de antibiotice #e). clindamicin i gentamicin$ eficient mpotriva germenilor gram'negativ, gram'pozitiv i anaerobi sau alegerea unui singur antibiotic ccu spectru larg #imipemen$. se continu antibioterapia potrivit. %n aspect important n alegerea unui antibiotic este legat de localizarea infeciei. (entru a eradica n mod definitiv agentul patogen, este necesar obinerea unor concentrii adecvate de antibiotic la locul infeciei. *arierele naturale #bariera hematoencefalic, prostata$ pot altera penetrarea adecvat a antibiotucului n anumite esuturi i organe. !n alegerea unui antibiotic, trebuie inut cont e de starea general a pacientului" starea sistemului imun #capacitatea de aprare a sistemului imun poate fi sczute de alcoolism, diabet, +,-, malnutriie, vrsta avansat$, starea de funcionare a rinichilor i ficatului., sarcina, perioada de alptare, vrsta, reducerea perfuziei cu snge a organelor. !ntotdeauna n mometul stabilirii antibioterapiei trebuie inut cont i de sigurana terapeutic a antibioticului, dar i de costul tratamentului. up identificarea agentului patogen

Spectrul anti#icr"$ian .pectrul antimicrobian al unui medicament se refer la speciile de microorganisme afectate de acel medicament. (rincipalele specii de bacterii implicate n dezvoltarea de infecii patogene la om sunt" coci gram pozitiv, bacili gram pozitiv, coci gram negativ, bacili enterici gram negativ, alti bacili gram negativ, spirochete, micoplasme, chlam/dii, alte specii. Agenii antimicrobieni care acioneaz asupra unui singur microorganism sau a unui grup limitat de microorganisme sunt considerai a avea spectru ngust. .pectrul intermediar este termenul aplicat antibioticelor eficiente mpotriva microorganismelor gram pozitive i mpotriva unui numr semnificativ de bacterii gram negative. Antibioticele precum tetraciclina i cloramfenicolul afecteaz o larg varietate de specii microbiene i sunt considerate antibiotice cu spectru larg. Administrarea antibioticelor cu spectru larg poate altera drastic natura florei bacteriene normale i poate precipita suprainfecia cu un alt microorganism, precum candida, a crei dezvoltare este mpiedicat n mod normal de prezena altor microorganisme. Re%i&ten!a la #e'ica#ente *acteriile sunt considerate rezistente atunci cnd dezvoltarea lor nu este oprit de concentraia ma)im a antibioticului tolerat de ctre gazd. %nele microorganisme sunt rezistente la anumite antibiotice #de e)emplu microorganismele gram negative sunt rezistente la vancomicin$, totui, speciile microbiene care rspund n mod normal la un anumit medicament pot dezvolta tulpini rezistente. Multe microorganisme s'au adaptat, prin mutaii spontane sau rezisten dobndit i selecie, i au dezvoltat tulpini mai virulente, unele fiind rezistente la multiple antibiotice. ezvoltarea acestor tulpini este pus pe seama utilizrii imprudente i inadecvate a antibioticelor n condiii ce nu necesitau tratament antibbiotic sau a utilizrii unui tratament neadecvat din punct de vedere farmacografic. 0a baza rezistenei la antibiotice stau mai multe mecanisme" A. alterri genetice" a. mutaii spontane ale A 1'ului" ca urmare a inseriei, deeiei sau substituiei uneia sau mai multor nucleotide n cadrul genomului #m/cobacterium tuberculosis devine rezistent la rifampicin n cazul monoterapiei$2 b. transferul rezistenei la medicament prin A 1 de la un microorgansim la altul2 *. alterarea e)presiei proteinelor" a. modificarea situsurilor int prin mutaii genetice, cum este cazul .treptococului auriu rezistent la meticilin b. scderea permeabilitii unui medicament n interiorul celulei microorganismului prin prezena unui strat de lipopolizaharide sau datorit unui sistem intracelular ce poate elimina antibioticul n afar celulei2 c. sinteza unor enzime microbiene cu capacitatea de a inactiva unele antibiotice #beta' lactamaze$. Cla&i(icarea anti$i"ticel"r )n (unc!ie 'e #ecani&#ul 'e ac!iune* 3

4. inhibitori ai metabolismului" sulfonamide, trimetoprim2 3. inhibitori ai peretelui celular" beta'lactamice, vancomicin2 5. inhibitori ai sintezei proteice" tetracicline, aminoglicozide, macrolide, clindamicin, cloramfenicol2 6. inhibitori ai funciei acizilor nucleici" fluorochinolone, rifampicina. 1. PENICILINE

.unt antibiotice naturale sau de semisintez care au ca nucleu comun acidul 7'amino penicilamic. Mecanismul de aciune este bactericid de tip degenerativ, prin alterarea sintezei peretelui bacterian. 8eprezentani" 4. peniciline naturale" a. in9ectabile" i. cristalizate" benzilpenicilina2 ii. sruri cu aciune retard" procainbenzil penicilina, bezatinbenzil penicilina2 b. orale" feno)imetilpenicilina, feneticilina, 3. peniciline de semisintez" a. antistafilococice" o)acilina, clo)acilina, diclo)acilina, nafcilina2 b. penicilne cu spectru larg" i. active ca atare" ampicilina, amo)icilina, epicilina, ciclacilina2 ii. pro'medicamente" pivampicilina, bacampicilina, talampicilina2 c. peniciline active pe (seudomonas aeruginosa" i. carbo)ipeniciline"carbenicilina, ticarcilina2 ii. ureidopeniciline" piperacilina, azlocilina2 d. peniciline active pe enterobacteriacee" mecilinam, pivmecilinam, temacilina. Au potenial alergizant foarte mare, riscul fiind mai mare la benzilpenicilin, procainbenzilpenicilin i ampicilin, reaciile alergice fiind favorizat de aplicarea pe tegumente. 0a administrarea pe cale oral, penicilinele cu spectru lrgit pot favoriza apariia infeciilor oportuniste ca urmare a modificrii florei bacteriene saprofite. 8eacia +er)heimer este un efect to)ic caracteristic administrrii penicilinelor la pacienii cu sifilis. 8eacia apare n primele zile de la nceperea tratamentului i se datoreaz distrugerii unui numr mare de treponeme i eliberrii unei cantiti mari de endoto)ine. (entru combaterea rezistenei microbiene dezvoltat de multe microorganisme se pot asocia penicilinelor cu spectru larg inhibitori de beta'lactamaze" sulbactma sau acid clavulanic. +. CEFALOSPORINE

.unt antibiotice cu nucleu :'aminocefalosporani. Acioneaz prin mecanism bactericid ce const n mpiedicarea formrii peretelui bacterian prin fi)area unor proteine specifice peretelui bacterian. .unt antibiotice de rezerv, utile n cazul n care antibioticele clasice nu sunt eficace terapeutic. Cefalosporinele sunt grupate n 6 generaii" Generaia I: sunt indicate n infecii uoare i medii cu bacterii gram pozitive rezistente la peniciline cantaonate n sfera ;80, infecii respiratorii, infecii la nivelul pielii i esuturilor moi. 1u traverseaz bariera hepatoencefalic. 8eprezentani" ' ' parenterale" cefazolina, cefalotina, cefopirina, cefatrizina2 orale" cefale)ina, cefadro)il, cefrodina.

Generaia a II-a: se administreaz n infecii bronhopulmonare i din sfera ;80 rezistente la peniciline i cefalosporine de generaia ,. 8eprezentani" ' ' orale" cefaclor2 parenterale" cefamandol, cefuro)im2 bacili gram negativi multirezisteni i n meningite cu

Generaia a III-a: se administreaz e)clusiv parenteral n tratamentul unor infecii grave" septicemii cu germeni neidentificai, infecii nosocomiale cu +.influenzae, pneumococi i meningococi. 8eprezentani" cefata)im, ceftria)ona, latamo)ef. Generaia a IV-a: singurul reprezentant este cefepima. .e administreaz e)clusiv pentru tratamentul infeciilor nosocomiale. ,. CARBAPENEMI .unt antibiotice beta'lactamice cu spectru antibacterian foarte larg cuprinznd bacterii gram pozitive i negative, aerobe i anaerobe, acionnd prin mecanism bactericid de inhibare a sintezei peptidoglicanului ce intr n constituia peretului bacterian. .unt indicate n infecii nosocomiale multirezistente. 8eprezantani" imipenem. -. MONOBACTAMI .unt antibiotice beta'lactamice acionnd prin mecanism bactericid de mpiedicare a sintezei peretelui bacterian. Activi pe bacili gram negativi aerobi, inclusiv (seudomonas aeruginosa, fiind indicate n septicemii, infecii urinare, respiratorii i pelvine cu aceti germeni. .unt rezisteni la betalactamaze. 8eprezentant" aztreonam. .. MACROLI/E

Cuprind n molecul un nucleu lactamic legat prin legturi glicozidice de structuri zaharidice i<sau aminozaharide. Mecanism de aciune bacteriostatic la doze mici i bactericid la doze mari, prin fi)area de subunitile =>. ribozomale cu inhibarea sintezei proteice. 8eprezentani" ' ' naturale #generaia ,$" eritromicina, oleandomicina, spiramicina2 semisintetice #generaia a ,,'a$" ro)itromicina, diritromicina, claritromicina, azitromicina.

?ritromicina este de elecie n tratamentul pneumoniilor cu M/coplasma pneumoniae i Chlam/dia trachantis, difterie i tuse convulsiv. .e folosesc ca alternativ la pacienii alergici la peniciline. ?ste activ n acneea vulgaris la aplicare local. 0. LINCOSAMI/E Antibiotice de rezerv datorit to)icitii ridicate #colici abdominale, colit, diaree sanguinolent$. Acioneaz bacteriostatic la doze mici i bactericid la doze mari, prin blocarea sintezei proteice #legare de subunitile ribozomale =>.$. .unt de prim alegere n infecii grave cu anaerobi" pulmonare, pelvine, abdominale, septicemii grave. 8eprezentani" clindamicin, lincomicin. 1. AMINO2LICO3I/E .unt antibiotice cu efect bactericid prin inhibarea sintezei proteice bacteriene prin fi)area de subunitile ribozomale 5>.. .pectrul antimicrobian cuprinde bacili gram negativ aerobi, coci gram pozitiv. .treptomicina i @anamicina sunt active pe M/cobacterium tuberculosis. Au indice terapeutic mic datorit ototo)icitii i nefroto)icitii uneori ireversibile. (ot produce bloc neuromuscular cu rela)area musculaturii scheletice, posibil pn la apnee. .e mpart n trei generaii" Generaia I: streptomicina, @anamicina, neomicina, spectinomicina. Au to)icitate sistemic crescut, fiind utilizai limitat n terapeutic, ma9oritatea germenilor devenind rezisteni. .treptomicina se administreaz n tratamentul tuberculozei i gonoreei, iar neomicina se adminstreaz e)clusiv n tratamentul local. Generaia a II-a: gentamicina, tobramicina, sisomicina. .e administreaz n infecii sistemice cu germeni gram negativ. Generaia a III-a: ami@acina, dibe@acina, netilmicina. Au spectru antibacterian larg, rezistena instalndu'se mai lent, iar to)icitatea sistemic este redus. 4. TETRACICLINE .unt antibiotice cu spectru larg produse de diferite specii de .treptom/ces, n prezent cu utilizare limitat n practica medical datorit dezvoltrii rezistenei germenilor, dar i din cauza profilului to)icologic

important. Acioneaz bacteriostatic prin legarea de subunitile ribozomale 5> . i inhibarea sintezei proteice bacteriene. .pectrul antimicrobian cuprinde" ' ' ' ' ' coci gram pozitiv" streptococ, stafilococ, pneumococ2 coci gram negati" gonococ, meningococ2 bacili gram pozitiv" antra)2 bacili gram negativ2 spirochete.

8eprezentani" 4. substane naturale" tetraciclina2 3. substane de sintez" a. administrate oral" i. semiretard" metacilina, minocilina2 ii. retard" do)icilina2 b. administrate parenteral" rolitetraciclina. 15. AMFENICOLI .unt antibiotice cu spectru larg, dar cu utilizare limitat din cauza to)icitii puternice asupra mduvei hematoformatoare, cu deprimarea ireversibil a acesteia. Acioneaz prin mecanism bacteriostatic, fiind indicate n febra tifoid, meningite cu +.influazae i septicemii de origine abdominal. 8eprezentani" cloramfenicol, amfenicol. 11. ANTIBIOTICE POLIPEPTI/ICE !n aceast grup intr dou tipuri de substane" 4. (olimi)inele #polimi)ina *, colistina$" sunt antibiotice cu aciune bactericid absolut, active pe bacili gram negativ" @lebsiella, salmonella. (otenial nefroto)ic i neuroto)ci important, cu producerea de tulburri neurologice i paralizia musculaturii striate. Au utilizare limitat n terapeutic, doar n cazuri refractare la alte tratamente. 3. *acitracina" antibiotic natural cu aciune bactericid de tip degenerativ i utilizare e)clusiv topic sub form de unguente, pulberi, soluii sau comprimate pentru supt. Are nefroto)icitate pronunat. .pectrul antimicrobian cuprinde coci gram pozitiv i negativ, bacili gram pozitiv. 16. CHINOLONE 8eprezentani" 4. chinolone AvechiA"

a. generaia ," acidul nalidi)ic2 b. generaia a ,,'4" cino)acin, acidul o)olanic2 3. chinolone noi #generaia a ,,,'a, flourochinolone$" ciproflo)acin, norflo)acin, oflo)acin. Mecanism antimicrobian de tip bactericid, prin inhibarea A 1'topoizomerazei. Bo)icitate mare la chinolonele de generaia , i ,,, de aceea n prezent se utilizeaz doar cele de generaia ,,,, mult mai bine tolerate. Cluorochinolonele au spectru antimicrobian larg, rezistena instalndu'se lent. .unt indicate n infecii cu germeni sensibili, localizate la nivelul cilor urinare #inclusiv cu (seudomonas aeruginosa$, tractului gastro' intestinal #sunt active pe +elicobacter p/lori$, aparatului respirator. 1+. SULFAMI/E ANTIMICROBIENE .unt antibiotice de sintez cu spectru antimicrobian larg, acionnd bacteriostatic prin interferarea procesului de sintez a acidului folic. %tilizare limitat n prezent din cauza to)icitii renale #nefroto)icitate pronunat, cu cristalurie, hematurie i colici renale puternice$ i a instalrii rezistenei bacteriene #au rmas sensibili micoplasmele, chlamidiile, to)oplasmele, plasmodiile i microorganismele din genul nocardia$. 8eprezentani" ' ' ' salazosulfapiridina" sulfamid intestinal indicat n rectocolita ulcero'hemoragic cronic2 sulfameto)azolul #trimetoprim$ indicat n infecii urinare, biliare i respiratorii2 sulfamide cu aplicare topic #sulfacetamida, mafenid$ administrate n con9uctivite i infecii oculare superficiale cu germeni sensibili, n profila)ia infectrii plgilor. 1,. CHIMIOTERAPIA ACTIV7 8N LEPR7 0epra este o afeciune produs de M/cobacterium leprae, care atac pielea i nervii periferici. !n tratamentul ei se folosesc" dapsona, clofazimina, rifampicina. 1-. CHIMIOTERAPIA ACTIV7 8N TUBERCULO37 Buberculoza este o boal infecioas care apare pe fondul infeciei cu M/cobacterium tuberculosis #bacilul Doch$, boal cu contagiozitate mare fiind transmis prin contact direct pe cale respiratorie. Antituberculoasele se clasific n dou grupe" 4. antituberculoase ma9ore" a. ,zoniazida" acioneaz prin inhibiia sintezei acizilor grai precursori ai acidului micolic, un constituient ma9or al peretelui bacterian. (roduce hepatoto)icitate puternic ce necesit supravegherea funciei hepatice n timpul tratamentului. b. 8ifampicina" acioneaz prin comple)area A81'polimerazei, cu scderea formrii A81'ului i inhibarea sintezei proteice. ?ste un puternic inductor enzimatic, avnd totodat i o hepatoto)icitate pronunat.

c. ?tambutol. d. (irozinamida. e. .treptomicina" produce tulburri vestibulare i cohleare #prin lezarea perechii a -,,,'a de nervi cranieni$ i nefroto)icitate puternic. 3. antituberculoase minore" a. ?tionamida" acioneaz prin inhibiia sintezei proteice. Bo)icitate puternic la nivel hepatic i neurologic. b. Acidul aminosalicilic" antagonist competitiv al acidului para'aminobenzoic, mpiedicnd astfel sinteza acidului folic. c. Cicloserina" inhib sinteza peretelui bacterian. d. Capreomicina. e. Ami@acina. f. Danamicina. g. ;flo)acina. h. Ciproflo)acina.