IOAN A.

VERE{IU

NICOLAE HNCU

GABRIELA ROMAN

INSULINA
SI , TRATAMENTUL CU INSULIN

Prof. univ. dr. Nicolae Hncu Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu Cluj Catedra de Diabet, Nutriie i Boli Metabolice Conf. univ. dr. Ioan Andrei Vereiu Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu Cluj Catedra de Diabet, Nutriie i Boli Metabolice ef lucrri dr. Gabriela Roman Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu Cluj Catedra de Diabet, Nutriie i Boli Metabolice Psiholog Mirela Pop Spitalul Clinic Judeean Cluj Centrul Clinic de Diabet, Nutriie i Boli Metabolice

Descrierea CIP a Bibliotecii Naionale a Romniei IOAN A. VEREIU INSULINA I TRATAMENTUL CU INSULIN / Ioan A. Vereiu Cluj-Napoca, Echinox, 2004 ISBN 9738298-43-1

IOAN A. VERE{IU

NICOLAE HNCU

GABRIELA ROMAN

INSULINA
SI , TRATAMENTUL CU INSULIN
COLABORATOR Psiholog MIRELA POP

EDITURA ECHINOX CLUJ-NAPOCA , 2004

Cules: autorii Tehnoredactare si design: MGV Transilvania Aprut 2004. Bun de tipar: Februarie 2004 Format: 50x70x18. Coli tipar: 14 Editura ECHINOX C.P. 80, O.P. 1, Cluj-Napoca E-mail: echinox@mail.dntcj.ro

ISBN 9738298-43-1

INSULINA I TRATAMENTUL CU INSULIN Cuprins 1. Introducere................................................................................................................3 2. Insulina......................................................................................................................6 3. Fiziologia secreiei i aciunii insulinei.................................................................10 3.1. Elemente de embriogenez i morfopatologie a pancreasului endocrin......10 3.2. Biosinteza insulinei..................................................................................17 3.3. Secreia insulinei.....................................................................................18 3.4. Mecanismele de aciune a insulinei.........................................................22 3.4.1. Aspecte generale..................................................................................22 3.4.2. Receptorii pentru insulin.....................................................................22 3.4.3. Cile de semnalizare post- receptor.....................................................25 3.4.4. Ci alternative de semnalizare.............................................................27 3.4.5. Transportorii de glucoz......................................................................27 3.4.6. Efectele metabolice al aciunii insulinei................................................28 4. Glucagonul, somatostatina, amilina i factorii de cretere insulin-like...............................................................................................................33 4.1. Glucagonul..............................................................................................33 4.2. Somatostatina .........................................................................................34 4.3. Amilina ....................................................................................................34 4.3. Factorii de crestere insulin-like ...............................................................35 5. Fiziopatologia clinic a insulino-deficienei .........................................................37 6. Fiziopatologia clinic a insulino-rezistenei ........................................................43 7. Preparatele farmaceutice de insulin ...................................................................46 7.1. Consideraii introductive...........................................................................46 7.2. Farmacocinetica i farmacodinamica insulinelor comerciale......................49 7.3. Insulinele prandiale (cu aciune rapid i durat scurt)..........................52 7.4. Insulinele bazale (cu aciune intermediar i lung)................................53 7.5. Amestecurile de insuline..........................................................................55 8. Strategia tratamentului cu insulin..................................................................58 8.1. Regimurile de insulinoterapie (Prof. Dr. N. Hncu, Dr. I.A. Vereiu)........................................................58 8.2. Tehnica administrarii insulinelor ..............................................................70 8.3. Mijloace de administrare a insulinelor .....................................................72 8.4. Pstrarea insulinelor ...............................................................................74 8.5. Perfuzia subcutanat continu cu insulin (Dr. Gabriela Roman) .................................................................................76 8.6. Tactica tratamentului cu insulin .............................................................94 8.6.1. Obiectivele glicemice ale tratamentului cu insulin .............................94 8.6.2. Etapele tratamentului cu insulin .........................................................95 8.6.3. Iniierea tratamentului cu insulin ........................................................96 8.6.4. Ajustarea dozelor de insulin ............................................................100 9. Automonitorizarea .............................................................................................109 10. Monitorizarea glicemic continu (Dr. Gabriela Roman) ................................112 1

11. Particulariti ale tratamentului cu insulin .....................................................115 11.1. Tratamentul cu insulin la copii i adolesceni ....................................115 11.2. Tratamentul cu insulin la vrstnici .....................................................116 11.3. Tratamentul cu insulin la gravide (Dr. Gabriela Roman) ..........................................................................118 11.4. Tratamentul cu insulin pre- i intra-operator (Dr. Gabriela Roman) ..........................................................................125 11.5. Tratamentul cu insulin n crizele hiperglicemice (acidocetoza diabetic, starea hiperglicemic hiperosmolar) (Dr. Gabriela Roman) ...........................................................................128 12. Strategia tratamentului cu insulin in diabetul zaharat tip 1 ........................131 13. Tratamentul cu insulin n diabetul zaharat tip 2 (Prof. Dr. N. Hncu).............................................................................................134 14. Complicaiile tratamentului cu insulin ...........................................................191 14.1. Lipodistrofia (lipoatrofia i lipohipertrofia) ............................................191 14.2. Alergia la insulin (localizat i generalizat) .......................................191 14.3. Tulburrile de refracie ........................................................................192 14.4. Edemul insulinic ..................................................................................192 14.5. Creterea n greutate ..........................................................................192 15. Hipoglicemiile la pacienii tratai cu insulin ...................................................194 16. Bariere psiho-sociale n tratamentul cu insulin (Psiholog Mirela Pop) .........................................................................................198 17. Eficacitatea bazat pe evidene a tratamentului cu insulin .........................226 18. Probleme socio-economice n tratamentul cu insulin (Prof. Dr. N. Hncu, Dr. I. A. Vereiu) .................................................................230 19. Anexe ..................................................................................................................237 Anexa 1 - Structura primar i teriar a insulinei ...................................237 Anexa 2 - Pachetul de insuline i administrare a lor, Novo Nordisk .......238 Anexa 3 - Pachetul de insuline i administrare a lor, Aventis ................239 Anexa 4 - Pachetul de insuline i administrare a lor, Lilly .....................240 Anexa 5 - Diverse glucometre .................................................................241 Anexa 6 - Locul de administrare al insulinelor. Lipohipertrofie ...............242 Anexa 7 - Pompa de insulin MiniMed ...................................................243 Anexa 8 - Pompa de insulin Disetronic ................................................244 Anexa 9 - Algoritmul insulinoterapiei n cetoacidoza diabetic ..............245 Anexa 10 - Algoritmul insulinoterapiei n strile hiperglicemice hiperosmolare ................................................246 Anexa 11 - Evidene clinice n tratamentul cu insulin ................................247 Anexa 12 - Cum s nu educm pacienii cu diabet ................................263 Anexa 13 - Prof. G. Bolli ............................................................................267

1. INTRODUCERE
Despre tratamentul cu insulin se poate spune c reprezint caracteristica cea mai specific a diabetologiei ncepnd din ianuarie 1922. Dei descoperirea i introducerea insulinei n arsenalul terapeutic a reprezentat unul dintre momentele cruciale, de adevarat glorie, n istoria medicinii, care a i adus ulterior nu mai puin dect trei premii Nobel unor mari cercettori (din pcate, primul dintre ele, cel atribuit n 1923 pentru descoperirea insulinei, reprezint o "ran" nc deschis pentru medicina romneasc prin injustiia fcut profesorului N.C. Paulescu, asupra creia voi reveni), acest moment a "ridicat vlul" de pe un domeniu practic necunoscut medicinii pn atunci i anume ngrijirea de durat a unor pacieni care i auto-administreaz (marea majoritate) un medicament prin injecii n condiii de ambulator. n acelai timp a devenit destul de repede evident faptul c descoperirea i administrarea insulinei nu a asigurat dect supravieuirea imediat a pacienilor i c de fapt reuita tratamentului depindea de o ajustare continu a dozelor- sarcin care pentru mult timp a revenit practic numai medicului curant- precum i de capacitatea pacienilor de a respecta, pe termen lung, indicaiile stricte care se interferau serios cu calitatea vieii lor. Mai mult, odat cu creterea speranei de via a pacienilor cu diabet zaharat prin tratamentul cu insulin, medicina se vedea confruntat cu un capitol nou, foarte puin cunoscut i anume complicaiile cronice ale diabetului (E. von Jger a publicat n 1855 n "Beitrgen zur Pathologie des Auges" ceea ce este considerat prima descriere a retinopatiei diabetice, iar pn n 1875 T. Leber a inventariat n literatur 19 cazuri. Lui J. Rollo i se atribuie prima descriere a neuropatiei diabetice periferice n 1797 n "An Account of Two Cases of the Diabetes Mellitus", ns aceast complicaie a fost rar diagnosticat pn dup descoperirea insulinei). Un pesimist ar putea s spun c n cele peste opt decenii care au trecut de la descoperirea insulinei nu s-au produs schimbri majore n administrarea ei. ntr-adevr, calea de administare obinuit a rmas cea subcutanat i deci pacientul trebuie s se foloseasc n continuare de ac i de siring, injeciile se fac de mai multe ori pe zi, hipoglicemia este un incident aproape inevitabil i pentru prea muli nc dintre pacieni mentalitatea de bolnav cronic umbrete viaa lor i a celor apropiai lor. Optimistul are ns i el numeroase i consistente argumente atunci cnd spune c schimbrile sunt evidente. Seringile de unic folosin, acele ultrafine, pen-urile, pompele de insulin, insulinele cu farmacocinetica si farmacodinamica diferit i, mai nou, analogii de insulin (cu profile farmacodinamice i mai individualizate), auto-monitorizarea, conceptul strategic al "mputernicirii" pacientului (empowerment) i nu n ultimul rnd accesul la insulin (cel puin ntr-o mare parte din rile lumii), sunt progrese incontestabile, care au dus la o cretere vizibil a calitii vieii pacienilor i a speranei lor de via. Probabil c este o fatalitate faptul c marile descopeririri, cum este cea a
3

insulinei, au drumul marcat de dispute de prioritate, erori flagrante sau victime ale unor nedrepti istorice. Galen a folosit n scrierile lui termenul de diabet fr a meniona ns faptul c termenul i aparinea contemporanului su, Aretaeus din Cappadocia. Teoria lui Galen, conform creia diabetul este o afeciune renal, a "rezistat" n medicin timp de mai mult de cincisprezece secole. Faimosul Claude Bernard n-a acceptat niciodat faptul c necunoscutul student neam Victor Hensen a descoperit concomitent cu el glicogenul hepatic. Probabil c cea mai flagrant nedreptate l-a avut ns ca victim pe formidabilul cercettor, medic, dascl i nu n ultimul rnd, filosof, care a fost profesorul Nicolae C. Paulescu (tiu c, n abordarea acestui subiect, "subiectivismul patriotic", ar putea fi un repro uor de invocat). Pentru cei care sunt interesai n detalii recomand crile, realmente pasionante, ale profesorului I. Pavel "The priority of N. C. Paulescu in the discovery of insulin", Ed. Academiei R.S.R., Bucureti 1976 i "Corespondena n sprijinul prioritii lui N. C. Paulescu n descoperirea insulinei", Ed. Academiei R.S.R., Bucureti 1986. Acurateea tiinific cu care a descris efectele "pancreinei", este adevarat c n condiii experimentale, la cine, n articolele publicate n 1921, a fost recunoscut unanim i ar fi fost argumente suficiente pentru a i se atribui i lui premiul Nobel. Este poate suficient s citez doar dou fragmente din rspunsurile primite de profesorul Pavel la scrisorile lui: "Acordarea Premiului Nobel pentru medicin n 1923 a fost cea mai nefericit alegere din toat istoria acestor premii Lucrrile lui Paulescu au o clas mai nalt dect ale cercettorilor canadieni" a scris profesorul Rolf Luft, preedintele de atunci al Federaiei Internaionale de Diabet i "Dup prerea mea i Paulescu trebuia s primeasc Premiul din pcate, nu exist nici un mecanism prin care Premiul Nobel, odat decernat, s poat fi revocat" i-a rspuns profesorul Arne Tiselius, membru al Institutului Nobel. Dar profesorul Paulescu a fost i este, n istoria medicinii i tiinei romneti, mult mai mult dect un mare nedreptit, iar lectura celor dou cri ale lui "Fiziologie filosofic. Instincte sociale. Patimi i conflicte. Remedii morale" i "Noiunile de suflet i Dumnezeu n fiziologie", reeditate la editura Anastasia n 1995 i respectiv n 1999, este un argument mai mult dect convingtor. De ce o carte (numai) despre tratamentul cu insulin? n literatura naional a specialitii noastre au fost scrise multe monografii remarcabile dedicate diabetului zaharat. n cuprinsul acestora, ca i n cel al majoritii monografiilor din literatura strin tratamentului cu insulin i revine doar o seciune, fapt de neles dac inem cont de complexitatea ntregii problematici a diabetului zaharat (etio-patogenie, epidemiologie, complicaii acute i cronice, tratament dietetic, oral s.a.). Din pcate, dei n multe dintre crile de mai sus se gsesc multe (uneori prea multe) algoritmuri i tabele pe baza crora se fac recomandri de stabilire a dozelor de insulin, transpunerea lor n practic nu este deloc uoar. Nu rareori diabetologii cu experien i dezvolt propriile algo-

ritmuri, care ns au o not prea personal i sunt greu de mprtit altora. Am constatat att "pe proprie piele", ct i din experiena de aproape zece ani de lucru cu rezidenii, c tratamentul cu insulin reprezint nc "piatra de ncercare" a practicii de zi cu zi a diabetologului i nu numai a lui. De altfel, atunci cnd mi-am nceput cariera medical insulina era utilizat de psihiatri (pentru tratamentul cu "ocuri insulinice" al unor psihoze) i de ctre interniti pentru tratamentul "sindromului duodenal", pentru explorarea secreiei gastrice sau pentru stimularea apetitului. Nu am lipsa de modestie de a pretinde c pot oferi soluii acestor probleme, ns sper ca mcar unii dintre cititori (medici sau chiar pacieni) s gseasc aici unele rspunsuri sau sugestii. Nici un moment nu trebuie uitat faptul c tratamentul cu insulin reprezint doar una dintre componentele management-ului complex al pacientului cu diabet zaharat (educaie, screening-ul pentru complicaiile cronice, abordarea co-morbiditii, evaluri periodice .a.) i c medicul nu trebuie s-i epuizeze eforturile niciodat ntr-o singur direcie. Dei introducerea unui capitol de fiziologie a secreiei i aciunii insulinei ar putea atenua caracterul practic al crii, cred c cei care sunt interesai i de aceste aspecte vor gsi ceea ce doresc, iar cei n criz de timp pot s-l "sar". Este o onoare pentru mine faptul c D-l Prof. Nicolae Hncu a acceptat colaborarea i coautoratul la aceast carte. Nu tiu ce poate fi mai reconfortant profesional dect s apari pe coperta unei cri alturi de maestrul tu. De asemenea, le mulumesc celor dou colege ale mele, d-na dr. Gabriela Roman i d-oarei Mirela Pop pentru excelentele capitole cu care au participat la aceast carte, remarcabile i pentru faptul c aceste capitole reflect o real experien personal. Nu n ultimul rnd, le sunt recunoscator d-nei dr. Monica Negrean i d-nei Cristina Zegreanu pentru indispensabilul ajutor pe care mi l-au dat n redactare. Le suntem recunosctori reprezentanelor Aventis-Romnia, Lilly-Romnia, NovoNordisk-Romnia i Romdiamed pentru generoasa i dezinteresata susinere a editrii acestei cri. P.S n luna august 2003 la lista nedreptilor care au marcat destinul acestui om aparte, Profesorul N. Paulescu, s-a mai adugat una. Dup ndelungi eforturi, Prof. N Hncu, n numele Federaiei Romne de Diabet, Nutriie i Boli Metabolice, a reuit includerea n calendarul Federaiei Internaionale de Diabet (IDF) a "Premiului Paulescu", a crui prim decernare urma s aib loc cu ocazia celui de al XVIII-lea congers al IDF de la Paris. Cu aceeai ocazie urma s fie dezvelit i o plac comemorativ, n numele Societii Romne de Diabet, Nutriie i Boli Metabolice, la istoricul spital Hotel Dieu, unde

Prof. Paulescu i-a nceput cariera, alturi de Prof. Lanceraux, mentorul su. n ajunul acestor festiviti un articol aprut ntr-un ziar parizian a readus vehement n discuie controversata activitate politic a Prof. Paulescu din deceniile 2 i 3 ale secolului trecut, fapt care a dus la anularea celor dou momente menite s repare parial o injustiie major. Nu am nici abilitatea nici intenia de a perora pe marginea unui subiect att de delicat cum este antisemitismul. M-am strduit s citesc crile "nemedicale" ale Prof. Paulescu (pstrate din fericire n fondul Bibiotecii Universitare "Lucian Blaga" din Cluj) i recunosc faptul c ele pot fi de-a dreptul ocante pentru cititorul de astzi. Cred ns c acestea trebuie neaprat analizate n contextul politic, istoric, social i economic al anilor '20. Pe de alt parte ns, caracterizarea lapidar fcut Profesorului de ctre un filosof i comentator politic contemporan nou, ca "fascist i rasist" o consider simplist, nedreapt i prin acestea, inacceptabil. Cineva care a definit naionalismul ca "... iubirea natural care-i leag ntre dnii pe membrii unei naii. Baza naionalismului este familia, iar suprema form natural e neamul... Bestial nu este naionalismul ncadrat n iubirea social a neamului tu; bestial devine cel care rupt de aceast comunitate de iubire, alunec n aventura revoluiilor sngeroase, mpotriva familiei i neamului... " merita mult mai mult... Alturat reproducem comentariul Prof. G. Bolli, primul deintor al premiului IDF N. C. Paulescu decernat cu ocazia celui de al II-lea Congres al Federaiei Romne de Diabet, Nutriie i Boli Metabolice, Satu Mare, nov. 2003.

Ioan Andrei Vereiu Ian. 2004

Comment about Paulescu's discovery of insulin A few years ago I fell in love with the fascinating book by Michael Bliss "The discovery of Insulin". Going through the historical chapters, I was impressed by the intuition and determination of Frederick Banting, the generous help of J.J.R. Macleod and James Collip, whose work ultimately resulted into the formulation of a pancreatic extract suitable for injection into humans. This resulted as the discovery of the most life saving drug of mankind. At the time I read the Bliss' book, I had no idea of the role played by Nicolae Paulescu in the history of discovery of insulin. Although his name was mentioned, Bliss did not expand on the work of Paulescu considerably and I was left with the impression that Paulescu belonged to the quite large group of people of those who were "close to discover insulin but eventually didn't". It has been only in November 2003 that I understood the real contribution of Nicolae Paulescu to the discovery of insulin after reading his original paper "Recherche sur le rle du pancras dans l'assimilation nutritive" (published in Archives Internationales de Physiologie 17:85-103, 1921), kindly donated to me by Prof. Pierre Lefebvre from Liege, the city where Paulescu's paper was printed on 31st August 1921. It is difficult to express the surprise, the admiration and the enthusiasm for the experiments described by Paulescu. It is clear that in November 1920, Paulescu already made the "perfect" experiment where he injected a dog with diabetes (secondary to pancreatectomy which he had done himself) an extract of pancreas from another dog. He shows in a table the decrease of initial hyperglycaemia after the injection of pancreatic extract and its subsequent rebound with time, thus proving not only the blood glucose lowering effect of his extract but also the time action profile of his extract. In addition, Paulescu has proven that the effect of the pancreatic extract is not limited to blood and urinary glucose, but extends to ketone body metabolism and protein metabolism as well. In other words, Paulescu has fully elucidated the key role of internal secretion of pancreas on multiple metabolic pathways. In the same paper, Paulescu describes several other experiments all confirmatory of the previous experiment thus proving consistency of his experimental work. Paulescu did not make his pancreatic extract available for use in humans affected by diabetes mellitus. The Toronto group in 1922 did it. Therefore Banting and Macleod got the Nobel Prize. Interestingly, the committee gave the prize not for the discovery of insulin but for making it available to humans. Therefore, the question of "discovery" of insulin is still open. Without starting or reiterating the old dispute on the individual merits of the discovery of insulin, I think that it is time to value the pioneering work of Paulescu who has preceded that of Banting and his Canadian colleagues by at least one year. The scientific, methodological and research approach by Paulescu to the problem of the pancreatic extract is impressive, and the elegance of his convincing paper simply astonishing. I believe that Nicolae Paulescu should be recognised as the scientist who has first demonstrated beyond any doubt the blood glucose lowering effects of a pancreatic extract in animals (in addition to the effects on ketone body and protein metabolism). Banting and the Toronto group remain the people who "re-discovered" insulin and made it available for use in humans. Prepared on 29 Dec 03 for N. Hancu Prof. Geremia B. Bolli Di.M.I. University of Perugia 6*

2. INSULINA
Insulina, hormonul hipoglicemiant produs de celulele din pancreasul endocrin, este o protein de dimensiuni relativ mici, pe care baza de date SCOP (Structural Classification of Proteins) o ncadreaz in clasa "Proteine mici, Grupa Insulin-like". Este format din dou lanuri polipeptidice, care nsumeaz 51 de aminoacizi. n soluie, n funcie de concentraie i de pH, se gsete sub form de monomeri, dimeri i hexameri, care au forma unor cristale romboedrice. Tendina la oligomerizare produce mici variaii ale lanurilor laterale i ale lanului central, ca rezultat al constrngerilor pe care le impune structura cuaternar structurii teriare, ns care nu influeneaz activitatea moleculei (3). Dei dup primele cercetri s-a crezut c insulina are o greutate molecular mai mare (aprox. 12.000 daltoni), s-a constatat ulterior c aceasta se datora oligomerizrii i c greutatea real este de 5.808 daltoni. S-au constatat interesante asemnri structurale ale insulinei cu doua alte polipeptide i anume relaxina i bombyxina-II, ceea ce poate oferi ocazia unor speculaii filogenetice. Relaxina este un hormon care intervine in travaliu (produce o "relaxare" a simfizei pubiene), produce "acomodarea" uterului i influeneaz motilitatea spermatozoilor. Este format din dou polipeptide cu 24 de aminoacizi i are o structur teriara foarte asemantoare cu insulina. Bombyxina-II a fost descoperit la viermele de mtase (Bombyx mori) ca un peptid de origine cerebral care produce reducerea concentraiei trehalozei (principalul glucid la aceast specie) n hemolimf i induce meioza in ovar. Similitudinea structural cu insulina este de 50% pentru lanul A i de 32% pentru lanul B i este primul polipeptid insulin-like descris la nevertebrate (4). Structura primar a insulinei (anexa 1) a fost descris n 1955 de ctre F. Sanger (Premiul Nobel n 1959)(3). Molecula de insulin este format din dou lanuri polipeptidice, lanul A acid (fig.2.2), format din 21 de aminoacizi i lanul B, bazic (fig.2.3), format din 30 de aminoacizi. Cele dou lanuri sunt unite prin dou puni disulfidice, Cis A 7 - Cis B 7 i Cis A 20 - Cis B 19, iar lanul A mai are o punte disulfidic "intern" Cis A 6 Cis A 11. Lanul A este o strucur aparent compact n jurul creia este nfurat lanul B. n tabelul 2.1 sunt redate diferenele n structura primar a insulinei la mai multe mamifere. Tabelul 2.1. Diferenele n structura primar a insulinei la mai multe mamifere.

Monomerul de insulin este o structur globular cu un "nucleu" hidrofob i o manta format n principal din aminoacizi polari ns avnd i dou zone hidrofobe care n cursul dimerizrii i hexamerizrii sunt acoperite. Insulina folosit iniial era n stare amorf, pn n 1925 cnd Abel a reuit pentru prima dat cristalizarea insulinei, iar nou ani mai trziu Scott a descoperit faptul c cristalele romboedrice sunt complexe de Zn-insulin. Analiza cristalelor cu raze X s-a fcut iniial cu o rezoluie de 2,8 (Hodgkin 1969) ajungndu-se apoi pn la 1,1 (1981). Hexamerul de insulin este format din asamblarea a trei dimeri de insulin n jurul a doi ioni de Zn, situai la o distan de 17 , n direct relaie cu His B 10 din fiecare dimer. Lanul A are dou regiuni anti-paralele care formeaz un alfa-helix imperfect, stabilizate prin legtura disulfidic intern, iar cele dou extremiti, -COOH i NH2 sunt situate n acelai plan. Lanul B are de asemenea o conformaie de alfa-helix, iar la nivelul glicinelor din poziiile B20 i B23 se produce rsucirea acestuia n sens invers ceea ce i confer aspectul literei V. Legtura disulfidic A7-B7 este situat la suprafaa moleculei, iar legtura A20-B19 face parte din nucleul hidrofob (3). La pH neutru i la concentraii fiziologice (aprox 1ng/ml) insulina este distribuit sub form de monomeri (forma activ a hormonului), pentru ca la concentraii mai mari s formeze dimeri, iar n prezena Zn s se produc asocierea n hexameri. Formarea dimerilor este mediat de interaciunile hidrofobe dintre mai muli aminoacizi din lanul B, care formeaz i legturi de hidrogen cu aceiai regiune (B24-B26) din molecula vecin. Conformaia monomerului de insulin poate avea variaii de la un cristal la altul (Derewenda et al cit de 3) datorate n primul rnd captului NH2 al lanului B. Acesta poate avea dou conformaii exterme, starea "T" n care acest capt al lanului B este desfurat i starea "R" n care captul NH2 este o extensie a lanului B. Relevana acestor modificri conformaionale nu este nc clar (Nagawa i Tager 1991). Analiza cristalografic a monomerului nativ de insulin este imposibil datorit faptului c la concentraii necesare formrii cristalelor insulina este ntotdeauna dimerizat. Conformaia moleculei de insulin care se regsete practic n toate cristalele, i deci i n circulaia sanguin, este cea din dimerul simetric (molecula 2, conform conveniei din China, fa de molecula 1, din dimerul asimetric). Hexamerul de insulin este toroidal i foarte stabil. Granulele secretorii mature din celulele -pancreatice conin arii dense de aprox 50 diametru, cu o conformaie asemntoare cu a cristalului hexameric de insulin. S-a propus
8

astfel c hexamerul cu doi ioni de Zn este forma de depozitare a insulinei, aceast form rspunznd att criteriului de eficien a depozitrii i ferind n acelai timp insulina de aciunea enzimelor proteolitice (Blundell et al 1972). Studii ulterioare (prin rezonan magnetic nuclear) au demonstrat faptul c hexamerul 2 Zn-insulin mai conine un locus, n centrul hexamerului, n care este legat un ion de Ca, care are de asemenea un efect stabilizator. Fenolul este folosit ca i conservant n preparatele comerciale de insulin (0,2%) i poate uneori s transforme cristalele romboedrice n structuri monociclice (prin "desfurarea" lanurilor B). La concentraii de 10 ori mai mari ale Zn dect cele necesare cristalizrii insulinei i cnd n locul fosfatului se folosete acetatul ca soluie tampon, produsul devine insolubil la pH de 7,4. Cu aceast tehnologie au fost produse dou insuline cu efect prelungit, insulina "Ultralente", forma cristalin i cu efect mai ndelungat i insulina "Semilente", forma amorf cu un efect mai scurt. Amestecarea insulinei cu protamina, n prezena Zn, fenolului sau meta-crezolului produce un precipitat. Acest precipitat a fost realizat pentru prima dat de ctre Hagedorn i colaboratorii la Copenhaga n ncercrile de a prelungi efectul insulinei administrat subcutan. Ei au constatat c acest precipitat, obinut prin titrare, are o solubilitate minim la pH-ul fiziologic i faptul c n cursul titrrii se produce un moment n care proporia este cea potrivit, pe care Hagedorn l-a numit "izofan". Analiza chimic ulterioar a acestui precipitat arat o proporie de doi ioni de Zn i 22 de molecule de fenol per hexamer i o molecul de protamin la 8,5 monomeri de insulin (Derewnda et al, 1989).

Bibliografie 1.Edlund H. - "Factors controlling pancreatic cell differentiation and function", Diabetologia, 44: 1071-1079, 2001. 2.Klppel G., Gepts W., In't Veld P.A. - "Morphology of the pancreas in normal and diabetic states" in "International Textbook of Diabetes Mellitus", eds K.G.M.M. Alberti, R.A. DeFronzo, H. Keen and P. Zimmet, John Wiley & Sons Ltd.: 223-259, 1998. 3.Insulin. Monomers, dimers and hexamers. Principles of proteins structure using the internet. www.bbk.ac.uk/PPS2/index.htm. Accesat in 15.01.2003. 4.Ying-Yin Cheng - Structure/Function Relationship of Insulin and Related Hormones. www.chem.uwec.edu/Chem406/Webpages/Ying/page1. htm. Accesat in 15.01.2003.

3. FIZIOLOGIA SECREIEI I ACIUNII INSULINEI

3.1. Elemente de embriogenez i morfopatologie a pancreasului endocrin
Studiul morfologiei macro- i apoi microscopice a pancreasului a fost o preocupare a anatomitilor mult nainte de a se face vreo legtur ntre acesta i diabetul zaharat. Spre exemplu, au trecut zeci de secole de la descrierile pancreasului fcute de ctre "coala hippocratic" i pn la descrierea "diabetului pancreatic" de ctre von Mehring i Minkowski i au trecut mai mult de 50 de ani de la descoperirea insulelor, care-i poart numele, de ctre Paul Langerhans, pn la recunoaterea rolului lor n secreia endocrin a pancreasului. Oarecum la fel, dei embriogeneza pancreasului era relativ bine cunoscut, primele cercetri datnd din 60, progresele fcute n ultimul deceniu n genetic ncep abia acum s dezvluie mecanismele moleculare ale diferenierii, proliferrii, dezvoltrii funciilor specifice i supravieuirii celulelor pancreatice. Dei ar putea s par ca innd de domeniul cercetrii zise fundamentale, i deci avnd un interes "limitat" pentru practicieni, pe cunoaterea acestor mecanisme se bazeaz conceptul de "plasticitate" a pancreasului, cu importante implicaii etio-patogenetice i terapeutice. La ora actual eforturile cercettorilor sunt concentrate n direcia identificrii (1): - celulelor stem i a celulelor progenitoare pancreatice, capabile de auto-regenerare i de difereniere specific; - semnalelor care genereaz proliferarea anumitor celule progenitoare pancreatice specifice; - semnalelor de "instruire" care induc diferenierea celulelor stem i/sau a celulelor progenitoare n celule -pancreatice, capabile s secrete n mod fiziologic insulina. Embriogeneza pancreasului ncepe n sptmnile 4-5 prin formarea celor doi muguri pancreatici, ventral i dorsal, din celulele endodermale ale epiteliului intestinului primitiv (2). n spt. a 7-a se produce fuziunea celor doi muguri, care vor forma capul i, respectiv, corpul i coada pancreasului. Din spt. 8-9 pot fi identificate deja toate cele patru tipuri de celule endocrine (dispersate i nereunite nc n insule Langerhans), iar din spt. 10-12 sunt prezente i structurile acinare exocrine (cu granule de zimogeni). Semnalele de iniiere a "programului pancreatic" au ca int reprimarea unei familii de gene (hh) responsabile de dezvoltarea intestinului. Aceste semnale sunt activina- B i factorul de cretere a fibroblatilor (FGF) secretate de ctre notocord, cel puin pentru mugurele dorsal (1). n tranziia de la endoderm la structurile pancreatice intervin mai muli factori de transcripie, dintre care doar o parte sunt cunoscui (pdx-1, p-48, pax-4, pax-6, beta 2, Nkx 2.2, Nkx 6.1) (3) (fig. 3.1)
10

Fig 3.1. Factorii de transcripie care intervin n formarea structurilor pancreatice (3).

Fig. 3.1 Etapele diferenierii celulelor pancreatice (p48, pax6, ipf1/pdx1, Nkx2.2, Nkx6.1 = factori de transcripie, E = ziua de via embrionar, P1 = prima zi post-natal) (3,4) O parte dintre factorii de transcripie intervin i n dezvoltarea sistemului nervos, ntre acetia i mugurii pancreatici, fiind o strns relaie de vecintate n primele faze ale embriogenezei (3) Exist i alte similariti ntre embriogeneza celulelor pancreatice endocrine i neurogenez (2, 4). De altfel, n evoluia filogenetic, peptide nrudite cu insulina se gsesc n neuronii gigani ai sistemului nervos al nevertebratelor i sunt implicate n procesul de cretere, pentru ca apoi aceste peptide s fie prezente n celule endocrine dispersate n canalul alimentar, iar insulele Langerhans s apar abia la vertebratele primitive (2). Unele caracteristici electrofiziologice ale celulelor mature mai sunt prezente doar la nivelul neuronilor (Dean P.M., Matthews E.K., 1970, cit de 2). Factorul de transcripie Ipf1/Pdx1 (insulin promoter factor1/pancreatic duodenal homeobox factor 1) este necesar i ulterior, pentru a menine fenotipul caracteristic celulei , (printre altele, secreia de insulin i expresia transportorului de glucoza GLUT 2). Este de menionat faptul c n patru dintre cele cinci tipuri de diabet zaharat de maturitate cu debut la tineri (MODY), substratul genetic corespunde unor factori de transcripie i, de asemenea, mai muli factori de transcripie par a fi implicai n patogeneza diabetului zaharat tip 2 (5).

11

Aa-zisa "plasticitate" a pancreasului endocrin se definete ca fiind capacitatea acestuia de a-i adapta masa de celule n vederea asigurrii homeostaziei glicemice optime (6). Aceast caracteristic a fost observat att n condiii fiziologice (sarcina), ct i patologice (obezitate, diabet) i ea se realizeaz printr-un echilibru dinamic ntre creterea masei de celule (prin replicare i neogenez) i scderea ei (n principal prin apoptoz). Fig. 3.2. Fig. 3.2. Mecanismele prin care se realizeaz plasticitatea i meninerea masei de celule -pancreatice.

Aa cum se vede din figura de mai sus, masa de celule existent la un moment dat este heterogen din punct de vedere al capacitii de difereniere/proliferare. Masa de celule senescente, dei i-a pierdut capacitatea de difereniere, continu s fie funcionala pentru o lung perioad, chiar dac la parametri diferii de celulele tinere. Al doilea grup major de mecanisme, cu efect determinant asupra masei/funciei-celulare, sunt cele responsabile de moartea celular. Aceasta se produce prin apoptoza i/sau necroz. Necroza este rezultatul unei disfuncii celulare acute, care duce la creterea rapid a volumului celulei, ruperea membranei celuare i dispersarea n spaiul extracelular a coninutului acesteia, fiind afectate astfel i celulele vecine i genernd un efect chemotactic pentru celulele proinflamatoare (7). Acest proces morfopatologic este caracteristic tipului 1 de diabet, autoimun, i este paralel cu ceea ce a fost descris de ctre Gepts W n 1965 ca i insulit, adic

12

infiltrarea limfocitar a insulelor Langerhans i cu prezena marker-ilor circulani ai agresiunii autoimune ndreptat mpotriva antigenelor celulelor. Intensitatea procesului de distrucie a celulelor este variabil, el fiind aproape complet la un an de la debutul diabetului, atunci cnd debutul se produce nainte de pubertate, i mult mai atenuat cnd debutul se produce dup vrsta de 20 de ani. Exist deci o heterogenitate a susceptibilitii celulelor la agresiunea inflamator/imun, produs de factori (inductori sau protectori) care ar putea fi manipulai n scop terapeutic (7). Apoptoza (moartea celular "programat") este un proces mult mai complex, activ, implicnd un consum energetic i care este dirijat de semnale/receptori specifici, bine conservai n evoluia filogenetic. Morfologic const n condensarea cromatinei nucleare, reducerea volumului celulei i formarea corpilor apoptotici care sunt apoi fagocitai, prevenindu-se astfel dispersarea coninutului celulei n interstiiu i deci amorsarea unui rspuns inflamator/imun (8). Dac necroza este un proces caracteristic diabetului zaharat tip 1 autoimun, apoptoza este mecanismul principal prin care se produce reducerea masei de celule n diabetul zaharat tip 1 i - foarte probabil - i n diabetul zaharat tip 2 (7, 8) (fig 3.3). Fig 3.3. Mecanisme de inducere a apoptozei celulelor pancreatice. (Chandra J et al, Diabetes, 50, 2001)

n tabelul 3.1 sunt redai civa dintre inductorii apoptozei -celulare i efectorii acestora

13

Tabelul 3.1. Inductori ai apoptozei celulelor i efectorii acestora (7, 8)

Un alt mecanism care poate influena masa de celule [masa de celule = volumul relativ al celulelor (% din pancreas) x masa pancreasului] existent la un moment dat este hipertrofia acestora, indus de diveri stimuli. Ea poate fi tranzitorie i ar putea fi deci un mod mai "economicos" de adaptare pentru c n acest caz "plasticitatea" nu implic replicarea/neogeneza i apoptoza (6). Pe lng mecanismele mai sus descrise, masa i funcia celulelor sunt influenate i de mai muli factori hormonali i metabolici. (tabelul 3.2). Tabelul 3.2. Factori hormonali i metabolici care inhib sau stimuleaz masa/funcia celulelor (9).

14

(Abrevieri: AGL= acizi grai liberi, IL-1= interleukina 1, IFN- =interferon-, IGF-I, IGF-II=factorii de cretere insulin-like I,II, GH= hormonul de cretere, PRL= prolactina, PL= hormonul lactogen placentar, TGF= transforming growth factor, HB-EGF= proteina factor de cretere epidermal-like, care leag heparina, aFGF= factorul de cretere fibroblastic acid, VEGF= factorul de cretere vascular endotelial, PDGF= factorul de cretere derivat din trombocite, HGF= factorul de cretere hepatocitar/scatter factor, GLP-1= polipeptidul glucagonlike 1, GIP= polipeptidul gastroinhibitor, IAPP= polipeptidul insular amiloidic (amilina), CCK= colecistokinina, NGF= factorul de cretere nervoas, NT-3= neurotrofina-3, Pref-1= factorul preadipocitar 1, FA-1= antigenul fetal 1, PSP= proteina calculilor pancreatici, PTP= proteina pancreatic filiform.) Insulele Langerhans, la adult, sunt n numr de aprox. 1 milion (reprezentnd 3% din masa total a pancreasului), conin aprox. 3000 de celule endocrine fiecare, au un diametru mediu de 140 m i sunt distribuite printre acinii exocrini, fiind mai dense la nivelul cozii pancreasului i mult mai rare n poriunea posterioar a regiunii cefalice (care este bogat n celule PP i provine embriologic din mugurele pancreatic ventral) (2,10). Au un "miez" format din celule (70-80 % din masa de celule endocrine) i o "manta" format din celulele A (care secret glucagon i constituie 15-20% din masa endocrina), celulele D (secret somatostatina i au o proporie relativ de 5-10%) i celulele PP (secret polipeptidul pancreatic i au o proporie relativ de 15-25%) (2). Aceast arhitectur a insulelor precum i vascularizaia de tip portal a acestora, n care celulele sunt dispuse n amonte, iar celelalte celule endocrine i acinii exocrini n aval, constituie suportul morfologic al relaiilor de tip paracrin ntre acestea i anume, efectul trofic al insulinei asupra acinilor exocrini i supresia secreiei de glucagon de ctre insulin (ceea ce explic atrofia pancreasului exocrin i lipsa supresiei secreiei de glucagon n diabetul tip 1) (3).

Tabelul 3.3. Principalele caracteristici morfo-funcionale ale celulelor pancreasului endocrin (2, 10).

15

Proporia

Din punct de vedere al morfopatologiei "clasice", modificrile pancreasului n diabetul zaharat tip 1 pot fi considerate ca avnd puine elemente caracteristice. "Insulita", adic infiltrarea limfo-monocitar a insulelor Langerhans (observat nc de ctre von Mehring), este un proces distribuit neuniform, pe aceiai seciune putnd chiar s lipseasc sau s fie prezent doar n unele insule (de obicei aparinnd aceluiai lobul exocrin) (11). La un an de la debutul diabetului tip1 se pot constata insule n care celulele lipsesc complet (n aprox 70% dintre insule), insule cu populaia de celule intact i insule cu infiltratul limfo-monocitar. Se mai pot observa o moderat atrofie a pancreasului exocrin i uneori o moderat fibroz interstiial, ambele fiind nespecifice i inconstante. Progresele importante s-au fcut ns n ultimele dou decenii i au fost datorate studiilor de imunohistochimie (12,13) care au relevat faptul c celulele (nu i celulele A, D i PP) ale pacienilor cu diabet tip 1 exprim la suprafaa lor molecule din clasa II a complexului major de histocompatibilitate HLA (98% dintre aceti pacieni au alelele DR3 i/sau DR4), dei acestea nu sunt prezente n mod normal la suprafaa celulelor endocrine. Aceast modificare transform celulele n celule care pot prezenta autoantigeni sau autoantigeni modificai limfocitelor T-helper autoreactive (care, secretnd diverse citokine, activeaz prin mecanisme paracrine macrofagele i limfocitele T citotoxice), devenind astfel inte ale unui proces de agresiune autoimun prin inducerea apoptozei sau a necrozei acestora. Aceleai modificri, dar de intensitate mai redus au fost descrise i n diabetul autoimun cu debut tardiv (LADA) (2). n ceea ce privete morfopatologia pancreasului n diabetul zaharat tip 2, variaiile cantitative privind numrul, volumul i coninutul n granule secretorii ale celulelor endocrine, constatate n diverse studii, nu pot fi considerate ca i caracteristice, probele studiate provenind de la loturi inomogene ca vrst, vechime a diabetului, indice de mas corporal. Relativ caracteristic este ns aa zisa "amiloidoza" insular (remarcat de Opie E.L n 1900), datorat depunerii extracelulare, strict limitat la nivelul insulelor care conin celule , a unui material amorf care s-a dovedit a fi format dintr-un polipeptid fibrilar denumit "polipeptidul insular amiloid" sau "amilina". Acest polipeptid este prezent i n granulele secretorii ale celulelor i face parte din familia calcitoninei
16

(care mai include polipeptidul nrudit cu gena calcitoninei, CGRP i adrenomedulina) (14, 15, 16). Dac ntre cantitatea de amilin insular i vrsta pacienilor cu diabet zaharat tip 2 s-a constatat o relaie direct proporional, mai puin clare sunt relaiile cu vechimea diabetului i severitatea acestuia (2). Cel puin n studii experimentale, s-a constatat faptul c depunerea de amilin este uniform i severitatea ei se coreleaz invers cu masa de celule , i (17).

3.2. Biosinteza insulinei

Biosinteza insulinei se desfoar dup modelul de acum destul de bine cunoscut al sintezei hormonilor polipeptidici. De altfel, celula dispune de organitele specifice acestui scop i anume un reticul endoplasmic rugos abundent i granule secretorii. Semnalul inductor (glucoza), acionnd la nivelul regiunii promotoare a genei proinsulinei, situat pe braul lung al cromozomului 11, iniiaz sinteza de ARN mesager i transcripia preproinsulinei (un prohormon cu 110 aminoacizi), care apoi este translatat la nivelul reticulului endoplasmic rugos i scindat n proinsulin. Aceasta la rndul ei, este transportat n aparatul Golgi, care are un mediu bogat n Zn i Ca i unde se formeaz granulele de secreie imature. n interiorul acestor granule proinsulina este scindat, de ctre endopeptidazele legate de membran, n produi de scindare succesiv (proinsulin scindat la nivelul aminoacizilor 65,66 i proinsulin scindat la nivelul aminoacizilor 32,33, din care apoi sunt ndeprtai aminoacizii adiaceni locului de scindare), pentru ca n final s rmn insulina i peptidul C (conecting peptide) (fig 3.4). Fig. 3.4. Procesarea proinsulinei Granulele care conin cristale de insulin (hexameri avnd n centru un atom

Lanul A

Lanul B

Lanul A

Lanul B

17

de Zn) sunt numite granule mature. Cristalizarea hexameric a insulinei are probabil scopul de a stabiliza moleculele i de a stopa aciunea peptidazelor. Aceste granule pot rmne n compartimentul de depozitare a insulinei, pot fi absorbite n granule mai mari unde insulina este degradat prin crinofagie, sau secretate prin exocitoz. ntreg acest proces de biosintez dureaz aprox dou ore (din care 5-10 min revin transcripiei i scindrii preproinsulinei n proinsulin, 30 min formrii granulelor secretorii imature i aprox. 60 min. scindrii proinsulinei n insulin i peptid C). Pragul de concentraie al glucozei care stimuleaz sinteza proinsulinei, este mai mic dect cel necesar secreiei insulinei, ceea ce, n condiii fiziologice, previne depleia complet de insulin a celulelor (18). Stimularea sintezei de proinsulin de ctre glucoz i ali secretagogi depinde de capacitatea celulei de a genera ATP, iar cuplarea stimulului metabolic cu biosinteza este asigurat de creterea concentraiei intracelulare de K. Studierea mutaiilor naturale i a celor induse artificial ale moleculei de insulin au contribuit la elucidarea unor aspecte ale biosintezei i aciunii acesteia (19). Au fost identificate cteva familii n care unii membrii aveau o mutaie punctiform n gena insulinei, ceea ce genera molecule de insulin modificate ca structur primar (Val-A3 era nlocuit cu Leu, Phe-B24 nlocuit cu Ser i Phe-B25 nlocuit cu Leu), care au o imunoreactivitate practic identic cu insulina normal, ns cu o capacitate de legare de receptori mult redus. Indivizii cu aceast mutaie, transmis autosomal dominant, au forme uoare de diabet sau scdere a toleranei la glucoz. Fiind heterozigoi, aceti pacieni secret i molecule normale de insulin ns au o hiperinsulinemie evident datorit remanenei prelungite n circulaie a moleculelor de insulin anormal. A fost de asemenea descris la membrii ctorva familii cu hiperproinsulinemie asimptomatic o mutaie n molecula de proinsulin (Arg-65 nlocuit cu His) care altereaz procesarea intra -celular a acesteia (nerecunoaterea locului de clivare a lanului A de peptidul C).

3.3. Secreia insulinei

Procesul de biosintez a insulinei se ncheie cu formarea granulelor secretorii mature care conin insulina biologic activ. Fiecare celul conine aproximativ 13,000 de granule secretorii (20). Calea principal de eliberare a insulinei din celulele n spaiul interstiial este exocitoza Ca2+-dependent a granulelor secretorii. Studii efectuate n ultimul deceniu au reuit s descifreze mai multe dintre complexele evenimente ale procesului pre- i post-exocitotic n celulele endocrine (21). Stimulul fiziologic al secreiei de insulin, glucoza, produce la concentraii n domeniul normalului, oscilaii ale potenialului de membran ntre platouri de depolarizare (peste care se suprapun secvene de poteniale de aciune) i intervale inactive de repolarizare (22), care sunt consecina unor oscilaii ale
18

concentraiei intracelulare a Ca2+ i care se materializeaz n secreia pulsatorie a insulinei. Activitatea electric a celulelor este liniar dependent de concentraia glucozei i atunci cnd aceasta depete aprox 360 mg/dl descrcarea potenialelor de aciune devine practic continu. La nivelul membranei celulelor au fost identificate cel puin 10-20 de tipuri de canale ionice dintre care cele mai importante n secreia insulinei sunt canalele de K+-ATP dependente i canalele de Ca2+ dependente de voltaj. Canalele de K+-ATP dependente sunt spontan deschise la concentraii mici ale glucozei i prin efluxul ionilor pozitivi de K+ se menine electronegativitatea intracelular caracteristic potenialului de repaus. Ptrunderea glucozei n celulele , prin intermediul transortorilor GLUT 2 i apoi glicoliza genereaz creterea concentraiei de ATP (i scderea celei de ADP) ceea ce are ca o prim consecin nchiderea canalelor de K+-ATP dependente scderea electronegativitii intracelulare, deschiderea canalelor de Ca2+ dependente de voltaj i influxul ionilor de Ca2+ i declanarea depolarizrii. ATP-ul acioneaz ca i un blocant al canalelor de K+ n timp ce Mg-ADP produce deschiderea acestora. Celula depolarizat mai poate rspunde i la ali stimuli electrogenici cum este arginina care are o molecul puternic electropozitiv i care are un efect minor asupra secreiei de insulina la concentraii mici ale glucozei ns acest efect devine major la concetraii mari ale glucozei, atunci cnd canalele de K+ sunt complet nchise (23) (fig 3.5) Fig 3.5. Modificrile electrofiziologice produse de stimularea celulei . (23)

19

Canalul de K+ (inwardly - rectifying potassium channel) este format din patru subuniti i exist dou tipuri de astfel de canale: Kir 6.1 i Kir 6.2. Primul este prezent n celulele musculare netede vasculare i n astrocite i are caracteristici diferite fa de cel de al doilea, care este prezent n majoritatea celulelor. Fiecare canal de K+-ATP dependent este asociat cu un receptor pentru sulfonilureice (SUR), structur polipeptidic complex care face parte din familia transportorilor numii "caseta care leag ATP "(ATP binding casette ABC). (fig 3.6) Fig. 3.6. Topologia membranar a Kir6.2 i SUR1 (23).

Legarea / hidroliza nucleotidelor

S-au descris dou tipuri de astfel de receptori: SUR1, prezeni n celulele i pancreatice, n celulele intestinale care secret GLP-1 i n neuroni, i SUR2, cu dou subtipuri SUR2A, prezeni n musculatura scheletic i cardiac, i SUR2B n celulele musculare netede. Grodsky i col au demonstrat cu mai mult de 30 de ani n urm (Endocrinolgy, 1968) faptul c secreia de insulin se desfoar bifazic, cu o prim faz de secreie rapid (care dureaz 5-10 min), urmat de o faz de secreie mai lent ns susinut n timp (cteva ore). Faza rapid de secreie poate fi indus, alturi de glucoz, i de ali stimuli cum sunt sulfonilureicele, ns pentru faza de secreie lent este necesar un stimul metabolic (ex glucoza, aminoacizi). Msurarea capacitantei membranei celulare (direct proporional cu

20

suprafaa acesteia) este metoda care a permis monitorizarea cu o foarte bun rezoluie temporal (aprox 1 ms) a dinamicii traficului granulelor secretorii (24). Alipirea membranei granulelor secretorii de membrana celular i deschiderea porului de secreie produce o cretere a suprafeei acesteia din urm i astfel o modificare a capacitanei care poate fi nregistrat. O familie de proteine denumite SNAP (soluble NSF attachement protein, NSF= N-ethylmaleimide sensitive fusion protein), este implicat n fuziunea membranelor. Cele mai importante dintre acestea sunt syntaxina i SNAP-25, aparinnd membranei celulare i synaptobrevina, care ine de membrana granulelor secretorii. Acestea produc fuziunea membranelor dup modelul unui fermoar (22). Aceste proteine, alturi probabil de proteine din familia synaptotagminelor ar putea juca rolul de senzori pentru ionii de Ca2+. Un alt grup de proteine care leag GTP, proteinele Rab, au de asemenea un rol important n secreie, acionnd ca i "frne" ale acestui proces (25). n condiii experimentale lipsa acestor proteine produce scderea toleranei la glucoz. Din punct de vedere funcional dar i spaial pool-ul de granule secretorii este format din mai multe compartimente. Imediat sub membrana celular sunt situate granulele care constituie compartimentul gata pregtit pentru secreie (readly-releasable pool). Aceste granule pot fi secretate imediat, fr nici o pregtire (priming) prealabil. Un al doilea compartiment cuprinde granule situate n apropierea primului (la o distan de aprox un diametru al granulelor) care pentru a putea fi secretate necesit "pregtire". n timp ce secreia granulelor din primul compartiment nu necesit consum energetic, exocitoza celor din al doilea compartiment este ATP-dependent (22). Proteinele SNARE nu intervin numai n fuziunea membranelor, ci ele au i importantul rol de a direciona influxul de ioni de Ca2+ spre zonele membranei plasmatice vecine cu granulele secretorii. Dup golirea, prin stimulare, a compartimentului "gata pentru secreie" capacitatea de secreie se restabilete treptat pe parcursul a aprox 1,5 min necesare reumplerii acestuia din compartimentul imediat vecin (22). Un al treilea compartiment este format din granulele secretorii situate n citoplasm i care parcurg traseul spre membrana celular prin micri saltatorii sau prin difuziune lent, prin reeaua microtubular, n care un rol major l au kinesinele ATP-dependente. n condiii experimentale, distrugerea reelei microtubulare cu vincristin produce o reducere cu peste 50% a secreiei de insulin indus de glucoz (26). Aceast reducere se coreleaz cu o scdere cu 85% a micarilor saltatorii ale granulelor (22). Reglarea metabolic a secreiei insulinei de ctre glucoz este mediat de modificrile n concentraia K+ n spaiul sub-membranar. Modificrile concentraiei ADP i ATP "pregtesc" granulele pentru secreie prin modificarea pHului intragranular. Odat produs exocitoza membranele granulelor secretorii sunt endocitate printr-un proces mediat de clathrin. Relevana pentru diabet a proceselor mai sus sumarizate este intens eva-

21

luat la ora actual. Perturbri n glicoliza sau n metabolismul oxidativ ar putea induce modificri ale concentraiei dinamice a ADP i ATP. Polimorfismul genelor care codific canalele de Ca2+ sau alte proteine care particip la exocitoz ar putea fi diabetogen. Polimorfismul unei singure nucleotide din gena care codifica syntaxina s-a dovedit a se asocia cu vrsta de debut i necesarul de insulin la pacienii cu diabet tip 2 (27). Nu n ultimul rnd, acizii grai liberi, a cror concentraie n sngele portal este crescut la pacienii cu diabet i/sau obezitate i/sau sindrom metabolic, exercit de asemenea efecte complexe asupra secreiei de insulin. Prezena unui aport de acizi grai liberi este necesar pentru secreia normal a insulinei. O cretere rapid a concentraiei acestora amplific secreia de insulin indus de glucoz, prin creterea concentraiei de acil-CoA i stimularea unor enzime care intervin n exocitoz. Expunerea cronic la concentraii crescute de acizi grai liberi produce acelai efect, dar prin intermediul obezitii se reduce efectul stimulator al glucozei. Creterea concentraiei de c-AMP are efect incretinic prin stimularea, via lipaza hormono-sensibil din celulele , a lipolizei (28).

3.4. Mecanismele de aciune ale insulinei 3.4.1. Aspecte generale

Insulina este un hormon cu o ndelungat ontogenez, n cursul creia s-au "rafinat" efecte metabolice multiple asupra majoritii celulelor. n urm cu mai mult de o jumtate de secol Levine i Col (cit de 29) au emis ipoteza conform creia insulina i exercit efectul principal, cel asupra glicemiei, prin facilitarea transportului glucozei prin membrana celular, ipotez confirmat n 1971 prin descoperirea de ctre Roth i Col a receptorilor insulinei. Ulterior au fost descrise i unele dintre etapele post-receptor ale aciunii insulinei i n primul rnd fosforilarea resturilor tirozinice a mai multor proteine citozolice, printre care familia de proteine denumite "substratul receptorului de insulin" (cel mai bine cunoscut este insulin receptor substrate-1), principalul generator de semnale intracelulare, precum i efectul de stimulare a sintezei unui alt mediator intracelular major, fosfatidilinozitolul 3-fosfat. Au rmas ns, din pcate, evenimente produse de aciunea intracelular a insulinei incomplet cunoscute i de asemenea i relevana lor pentru etio-patogeneza i tratamentul diabetului.

3.4.2. Receptorii pentru insulin

Receptorii pentru insulin sunt structuri polipeptidice complexe care se gsesc practic n toate esuturile vertebratelor, numrul lor pe suprafaa unei celule variind ntre 40 n cazul eritrocitelor circulante i 200.000 n cazul adipocitelor i al hepatocitelor (30). Gena acestor receptori este localizat pe

22

braul scurt al cromozomului 19 (19p13). Precursorii receptorilor (proreceptor) sunt clivai post-translaional n dou subuniti, i , care se dimerizeaz i care n drumul lor spre membrana celular sunt glicate i acilate. Receptorul matur este un heterotetramer 2-2. Subunitile sunt situate extracelular i conin locul de legare a insulinei, n apropierea captului NH-terminal. Subunitile sunt legate de subunitile prin puni disulfidice noncovalente i traverseaz membrana celular, poriunea intracelular coninnd resturi tirozinice fosforilate distribuite n trei regiuni importante: regiunea juxtamembranar, domeniul catalitic i locul de fosforilare COOH-terminal (fig. 3.7). Fig 3.7. Receptorul de insulin. (30) Subunitile a

Receptorul pentru insulin face parte dintr-o familie care mai include receptorul pentru IGF-1 i aa-numitul insulin receptor-related receptor (IRR), un receptor "orfan" pentru care nu s-a identificat nc un ligand. Omologia structurii de aminoacizi n aceast familie este de 80%. Subunitatea a receptorului n stare liber exercit un efect inhibitor asupra kinazelor din zona intracelular. Fiecare subunitate are dou locuri de legare a insulinei, care odat fixat produce modificri conformaionale ale celor dou subuniti. Regiunea transmembranar a receptorului are, se pare, rolul de a
23

stabiliza modificrile conformaionale ale subunitilor a, induse de legarea insulinei. Legarea insulinei i modificrile conformaionale ale subunitilor a induc activarea tirozin kinazelor, ceea ce produce autofosforilarea resturilor tirozinice ale subunitilor intracelulare (30). Autofosforilarea resturilor tirozinice din regiunea intramembranar a subunitii este absolut necesar pentru legarea domeniului fosfo-tirozinic al proteinelor din substratul receptorului de insulin (IRS). Autofosforilarea resturilor tirozinice din zona catalitic (aa-numita "regulatory loop") crete de 10-20 de ori activitatea kinazelor. Mutaiile din aceast serie duc la pierderea activitii biologice a receptorului i n final la insulinorezisten sever. Secvena aminoacizilor din aceast zon are similitudini cu cea a altor receptori cum sunt cei pentru IGF-1, IL-4. Regiunea COOH-terminal a subunitii are funcii mai puin bine cunoscute i pare a fi implicat n activitatea mitogen a receptorului (29). Efectul major al legrii insulinei de receptorii specifici const n facilitarea transportului transmembranar al glucozei. Acest efect este prezent ns numai n musculatura scheletic, n adipocite i la nivelul miocardului. Pe de alt parte ns, insulina stimuleaz sinteza proteic n toate celulele, acionnd la nivelul genelor specifice i favoriznd preluarea aminoacizilor i sinteza lipidelor n esutul adipos, ficat i musculatura scheletic i inhib lipoproteinlipaza hormonosensibil. Insulina inhib gluconeogeneza la nivelul ficatului i rinichilor i stimuleaz transportul transmembranar al ionilor i sinteza de ADN n practic toate esuturile (fig. 3.8). Fig 3.8. Efectele insulinei la nivelul esuturilor periferice (29).

24

3.4.3. Cile de semnalizare postreceptor

Multitudinea de efecte produse de insulin n diverse celule poate fi explicat prin activarea unor ci diferite de semnalizare post-receptor (mesageri secundari) (29). Dou dintre aceste ci sunt mai bine cunoscute: calea receptor de insulin/fosfatidilinozitol-3-kinaza (IRS/PI 3-K) i calea Ras/proteinkinaza mitogen activat (MAPK). Substratul receptorului pentru insulin (IRS-1) este cel mai bine caracterizat mesager secundar. Face parte dintr-o familie de proteine care include patru membri (IRS 1-4), care au n comun trei secvene: domeniul omolog cu pleckstrina, domeniul legrii fosfotirozinei i domeniul legrii ansei regulatoare. El acioneaz ca i substrat i pentru alte sisteme de receptori cum sunt cei pentru familia IL 6 (hormonul de cretere, omostatina), IL 2 (IL 2, IL 4, IL 9, IL 13 i IL 15) i pentru interferoni (IFN a/ i IFN ?) (30). IRS conine cel puin 8 locuri de fosforilare a tiroizinei i cel puin 30 de locuri de fosforilare pentru serin/treonin. IRS-1 poate exercita, paradoxal, un efect inhibitor asupra receptorului de insulin, producnd insulinoreziseten. Astfel de forme de IRS-1 au fost extrase numai din adipocite i din celulele musculare striate (sediile insulinorezistenei clinice!). Factorul de necroz tumoral (TNF ) induce insulinorezisten prin efectul inhibitor asupra activitii tirozinkinazice a receptorului de insulin i a IRS-1 (31). Calea IRS/PI 3-K genereaz PI 3-K, apoi activeaz alte kinaze fosfatidilinozitol dependente, printre care proteinkinaza C (PKC) i, n continuare, alte kinaze cum este serin/treonin (AKT kinaza)(produs al protoomogenei AKT) care la rndul ei acioneaz asupra glicogen sintetazei (GSK-3). PKC poate poate fi activat i de diacilglicerol i ea activeaz la rndul ei MAPK i produce transcripia factorului NF-KB care induce sinteza de proteine. Calea Ras/MAPK este implicat n efectul proliferator i de cretere al insulinei. n fig. 3.9 este redat schematic modul de producere al specificitii aciunii insulinei, iar n fig. 3.10 sunt prezentate cele dou ci majore de semnalizare post-receptor.

25

Fig 3.9. Efectele tisulare specifice ale insulinei (29)

Specificitatea aciunii insulinei Numrul de receptori de suprafa

Fig 3.10. Activarea cilor de semnalizare intracelular de ctre insulin (29)

Receptorul de insulin

26

3.4.4. Cile alternative de semnalizare

n afara modului de aciune via receptorii specifici i substratul receptorului pentru insulin (IRS), insulina poate produce efecte directe i asupra altor proteine membranare sau citosolice. Astfel pp120 este o glicoprotein hepatospecific care regleaz reciclarea receptorilor pentru insulin (29). Receptorul pentru hormonul de cretere care leag proteine i insulin (GRBIR) produce, sub aciunea insulinei, o atenuare a rspunsului la stimularea pe calea clasic. Existena acestor ci diferite de semnalizare argumenteaz de asemenea diversitatea aciunilor insulinei n diferite esuturi.

3.4.5. Transportorii de glucoz

Funcia major a insulinei, aceea de a facilita transportul transmembranar i intracelular de glucoz, se exercit prin intermediul unor proteine complexe ataate mambranelor celulare i membranelor organitelor celulare numite transportori de glucoz (GLUT). Familia de proteine GLUT are opt membri. Prototipul folosit pentru descrierea acestor proteine este GLUT 4. Acesta este un lan polipeptidic cu 12 domenii transmembranare. Prima ans extracelular conine locurile de glicare, iar captul COOH-terminal, intracelular, conine situl de fosforilare i o secven aminoacidic care faciliteaz endocitoza rapid a transportorului (29). GLUT 1 este prezent ubiquitar i este implicat n transportul transmembranar al glucozei n condiii bazale, independent de insulin. n cele mai multe celule, aceast cale este singura prin care se produce influxul de glucoz. GLUT 2 este exprimat mai ales de ctre celulele pancreatice i hepatocite. El asigur un flux transmembranar constant de glucoz la glicemii fiziologice i la nivelul celulelor asigur cuplarea stimulului glicemic cu secreia de insulin. GLUT 3 este prezent mai ales la nivelul sistemului nervos central i avnd o afinitate mare pentru glucoz asigur eficiena maxim pentru captarea glucozei la acest nivel. GLUT 4 este majoritar n celulele insulinosensibile, adipocite, celulele musculare netede i miocite. El este depozitat n organite specifice, veziculele GLUT 4. Stimulul insulinic produce translocarea din aceste locuri de depozitare spre membrana celular (32). Veziculele GLUT 4 parcurg patru etape evolutive: "nmugurirea", fisiunea, "ancorarea" i fuziunea cu membrana celular (fig. 3.11).

27

Fig. 3.11. Formarea veziculelor de GLUT 4 (29)

Mai multe proteine (mai ales din familia SNAP) regleaz aceste procese, un rol important revenind i PI-3 kinazei. GLUT 5 este transportorul pentru fructoz i este prezent n celulele membranei epiteliale ale intestinului subire i n rinichi. GLUT 6 este incomplet descris. GLUT 7 este transportorul de glucoz la nivelul microzomilor. GLUT 8 este modulat de insulin, ns cu funcii incomplet cunoscute.

3.4.6. Efectele metabolice ale aciunii insulinei

Insulina, ca i principalul hormon anabolizant, produce efecte asupra tuturor verigilor metabolismului intermediar, detalierea acestora depind inteniile acestui paragraf. 3.4.6.1. Efectele asupra metabolismului proteic Primele observaii sistematice privind aciunea insulinei aupra metabolismului proteic (ca i asupra corpilor cetonici) pot fi considerate ca fiind fcute de N. Paulescu. n articolul publicat n Arch. Int. Phisiol. n 31 mai 1921 (cit de
28

33) este redat evoluia concentraiei urinare de glucoz i uree la cinele pancreatectomizat dup administrarea extractului pancreatic. Mai trziu, n 1933, Aschley DW i col comunic n J. Clin. Invest. observaiile privind pozitivarea bilanului azotat la pacieni odat cu iniierea tratamentului cu insulin (cit de 34). Insulina, administrat n doze suprafiziologice, produce o reducere cu pn 30% a proteolizei, rezultnd astfel o reducere a concentraiei plasmatice i intracelulare a aminoacizilor. Prezena aminoacizilor eseniali este absolut necesar pentru realizarea acestui efect al insulinei. n condiii fiziologice, dup un prnz mixt, secreia prandial de insulin produce o cretere cu 10-20% a sintezei proteice. Insulina are deci att un efect de reducere a proteolizei, ct i de cretere a sintezei proteice. La nivelul ficatului, insulina crete viteza de sintez a albuminei o scade pe cea a fibrinogenului, a antitrombinei III i a apolipoproteinei B-100 (34). ntr-un studiu efectuat de Asu CJ i col (35) s-a constatat c dup expunerea la insulin, din 150 de tipuri de mARN hepatocitare evaluate, la 11 s-a produs o cretere a concentraiei, la 2 concentraia a sczut, iar restul au rmas nemodificate. n afara acestui mecanism de aciune, insulina poate modula i aciunea unor factori de iniiere a sintezei proteice cum sunt IF-2 (initiation factor 2) i GEF (guanine nucleotide exchange factor). 3.4.6.2. Efectele asupra metabolismului proteic Unul dintre cele mai importante efecte ale insulinei este cel asupra sintezei glicogenului, forma sub care este stocat glucoza la regnul animal. Sinteza glicogenului este doar una dintre etapele complexe ale metabolismului hidrailor de carbon, care mai include glicoliza, oxidarea piruvatului de ctre sistemul piruvatdehidrogenazei, ciclul acizilor tricarboxilici, ciclul pentozo-fosfat, gluconeogeneza i glicogenoliza. Pe lng rolul major al acestor cicluri metabolice n generarea energiei, glicoliza produce spre exemplu, la nivelul eritrocitelor, 2,3-difosfoglicerat, influennd astfel legarea oxigenului la acest nivel, iar n hepatocite metabolismul hidrailor de carbon are ca i produs "secundar" glicerolul, necesar sintezei trigliceridelor (36). Glicogenul este un polimer intens ramificat al a-D-glucopiranozei, care se gsete n primul rnd n hepatocite i celulele musculare scheletice, sub forma unor granule de mrimi diferite, extramitocondrial. Glicogenina este miezul proteic al glicogenului i are propreti enzimatice. Locul major de aciune al insulinei, n sinteza glicogenului, este asupra kinazei3 glicogen sintazei (GSK-3), care catalizeaz fosforilarea glicogen sintazei n mai multe locuri. Insulina activeaz AKT kinaza, pe o cale dependent de PI-3 kinaz (29). Este posibil s existe i alte sedii de aciune ale insulinei n glicogenez, cum este componenta proteic a glicogenului, glicogenina. Fosforilarea glicogen sintazei produce inactivarea acesteia; ea poate fi produs de mai multe kinaze. Pe de alt parte, hormoni glicogenolitici, cum este adrenalina, pot produce fosforilarea glicogen sintazei prin creterea concentraiei de kinaze cAMP-dependente.

29

3.4.6.3. Efectele asupra metabolismului proteic Insulina are i importante efecte asupra metabolismului lipidelor, n primul rnd prin efectul ei antilipolitic prin inhibarea lipoproteinlipazei hormonosensibile. Aceste efect se produce prin inactivarea protein-kinazei cAMP-dependente de ctre fosfodiesteraza inhibat de GMP (cGI-PDE)(29). i n acest caz hormonii de contrareglare i produc efectul prin creterea concentraiei de cAMP. Aa cum am amintit mai sus, insulina moduleaz i sinteza apolipoproteinei B, ns are efecte i asupra receptorilor pentru LDL, crescnd activitatea acestora i implicit catabolismul LDL (37). 3.4.6.4. Efectele asupra metabolismului proteic Un efect de asemenea major al insulinei este cel asupra cetogenezei. Cetogeneza, surs energetic n condiii de inaniie, este suprimat odat cu reducerea ofertei de substrat care sunt acizii grai liberi cu lan lung, produi n exces ca urmare a lipolizei. n condiii de insulino-deficien, cetogeneza este consecina diminurii efectului antilipolitic al insulinei i a exacerbrii efectului lipolitic al hormonilor de contrareglare (38). 3.4.6.5. Efectele asupra metabolismului proteic Transportul transmembranar al ionilor este de asemenea modulat de insulin, la nivelul tuturor celulelor. Efectele sunt complexe, ea stimulnd pe de o parte influxul ionilor de Na+ i efluxul celor de H+, i pe de alt parte favoriznd efluxul Na+ i influxul de K+ (39). Bibliografie 1. Edlund H. - "Factors controlling pancreatic cell differentiation and function", Diabetologia, 44: 1071-1079, 2001. 2. Klppel G., Gepts W., In't Veld P.A. - "Morphology of the pancreas in normal and diabetic states" in "International Textbook of Diabetes Mellitus" eds K.G.M.M. Alberti, R.A. DeFronzo, H. Keen and P. Zimmet, John Wiley & Sons Ltd.: 223-259, 1998. 3. Weir C.G., Bonner-Weir S., Sharma A. - "Regulation of insulin secretion and islet cell function" in " Atlas of Diabetes" ed Kahn R.C., Science Press Ltd, London: 2-9, 2000. 4. Edlund H. - "Developmental biology of the pancreas", Diabetes 50, suppl 1: S5-S9, 2001. 5. Macfarlane W.M., Frayling T.M., Ellard S., et al - "Missens mutations in the insulin promoter factor-1 gene predispose to type 2 diabetes", J. Clin. Invest. 104: R33-R39, 1999. 6. Bonner-Weir S. - " - cell turnover. Its assessement and implications", Diabetes 50, suppl 1: S20-S24. 2001 7. Chandra J., Zhivotovsky B., Zaitsev S. et al. - "Role of apoptosis in

30

pancreatic -cell death in diabetes", Diabetes 50, suppl 1: S44-S47. 8. Mandrup-Poulsen T., - " - Cell apoptosis. Stimuli and signaling", Diabetes 50, suppl 1: S58-S63, 2001 9. Nielsen J.H., Galsgaard E.D., Mldrup A., Friedrichsen N.B., et al "Regulation of -cell mass by hormones and growth factors", Diabetes 50, suppl 1, S25-S29: 2001. 10. Bishop E.A., Polak J.M. - "The anatomy, organization and ultrastructure of the islets of Langerhans", in "Textbook of Diabetes" eds Pickup J., Gareth W., Blackwell Scientific Publications:57-71, 1990. 11. Foulis A.K., Liddle C.N., Farquharson M.A. et al - "The Histopatology of the pancreas in Type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus: a 25-year review of deaths in patients under 20 years of age in the United Kingdom", Diabetologia, 29: 267-274, 1986. 12. Bottazzo G.F., Pujol-Borrell R., Hanafusa T., Feldman M. - "Role of aberrant HLA-DR expression and antigen presentation in induction of endocrine autoimmunity", Lancet, 11: 1115-1118, 1983. 13. Foulis A.K., Farquharson M.A., Hardman R. - "Aberrant expression of Class II major histocompatibility comp;lex molecules by cells and hyperexpresion of Class I major histocompatibility complex molecules by insulin containing islets in Type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus", Diabetologia, 30: 333-343, 1987. 14. Westermark P., Wilander E., Westermark G.T., Johnson K.H. - "Islet amiloid polipeptid (IAPP)-like immunoreactivity in the islet -cells of type-2 diabetic individuals", Diabetologia, 30: 887-892, 1987. 15. Johnson K.H., O'Brien T.D., Betsholtz C., Westermark P. - "Islet amyloid, islet-amyloid polypeptide, and diabetes mellitus", New Engl J Med, 321: 513-518, 1989. 16. Gebre-Medhin S., Olofsson C., Mulder H. - "Islet amyloid polypeptide in the islets of Langerhans: friend or foe?" Diabetologia, 43: 687-695, 2000. 17. Wang F., Hull L.R., Vidal J. et al - "Islet amyloid develops diffusely throughout the pancreas before becoming severe and replacing endocrine cells", Diabetes, 50: 2514-2520, 2001. 18. Malaisse W. J. - "Insulin biosynthesis and secretion in vitro" in "International Textbook of Diabetes Mellitus" eds K.G.M.M. Alberti, R.A. DeFronzo, H. Keen and P. Zimmet, John Wiley & Sons Ltd.: 261-283, 1998. 19. Pratley RE, Weyer C - The role of impaired insulin secretion in the pathogenesis of type II diabetes mellitus. Diabetologia, 44: 929- 945, 2001. 20. Dean PM - Ultrastructural morphometry of the pancreatic -cell. Diabetologia, 9, 115-119, 1973. 21. Steyer JA, Horstmann H, Almers W - Transport, docking and exocytosis of single secretory granules in live chromaffin cells. Nature, 388: 474 478, 1997. 22. Rorsman P, Renstrom E - Insulin granule dynamics in pancreatic beta cells. Diabetologia, 46: 1029-1045, 2003. 23. Gribble FM, Reinman F - Sulphonylurea action revisited: the post-

31

cloning era. Diabetologia, 46: 875-891, 2003. 24. Neher E, Marty A - Discrete changes in cell membrane capacitance observed under conditions of enhanced secretion in bovine adrenal cromaffine cells. Proc Natl Acad Sci USA, 79: 6712-6716, 1982. 25. Regazzi R, Ravazzola M, Iezzi M et al - Expression, localization and functional role of small GTPase Rab3 family in insulin-secreting cells. J Cell Sci, 109: 2265-2273, 1996. 26. Bertrand G, Ishyiama N, Nenquin M et al - The elevation in glutamate content and the amplification of insulin secretion in glucose-stimulated pancreatic islets are not causally related. J Biol Chem, 277: 32883-32891, 2002. 27. Tsunoda K, Snake T, Nakagawa T et al - Single nucleotide polymorfism (D68D, T to C) in the syntaxin 1A gene correlates with age at onset and insulin requierment in type II diabetic patients, Diabetologia, 44: 2092-2097, 2001. 28. Yaney CG, Corkey BE - Fatty acid metabolism and insulin secretion in pancreatic beta cells. Diabetologia, 46: 1297-1312, 2003. 29. Accili D, Kanno H - The mechanisms of insulin action. In " Atlas of Diabetes" ed Kahn R.C., Science Press Ltd, London: 17-28, 2000. 30. White MF - The insulin signalling system and IRS proteins. Diabetologia, 40: S2-S17, 1997. 31. Hotamisligil GS, Budavari A, Donovan A et al - Inhibition of insulin receptor signaling by TNF a-induced phosphorylation of IRS-1: a novel mechanistic model for insulin resistance. Science: 665-668, 1996. 32. Kahn BB, Cushman SW - Subcellular translocation of glucose transporters: role of insulin action and its perturbation in altered metabolic states. Diabetes/Metab Rev, 1: 203-206, 1985. 33. Ionescu-Tirgoviste C - Insulina. Descoperirea medicala a secolului apartine romnului N Paulescu. Ed Geneze, Bucuresti, 1996. 34. Volpi E, De Feo P - Effeti dell`insulina sul metabolismo proteico nell`uomo. Il Diabete, 6: 2-19, 1994. 35. Hsu CJ, Kimball SR, Antonetti DA, Jefferson LS - Effects of insulin on total RNA, poly (A)+RNA and mRNA in primary cultures of rat hepatocytes. Am J Physiol, 249: E1106-E1112, 1992. 36. Seifter S, Englard S - Carbohydrate metabolism. In "Ellenberg and Rifkin`s Diabetes Mellitus. Theory and Practice", Rifkin H, Porte D eds, 4-th ed, Elsevier, New-York, Amsterdam, London: 1-40, 1990. 37. Mazzone T, Foster D, Chait A - In vivo stimulation of low density lipoprotein degradation by insulin. Diabetes, 33: 333-338, 1984. 38. Walker M, Alberti KGMM - Insulin action in vivo: Its role in the regulation of ketone body metabolism. In "International Textbook of Diabetes Mellitus" eds K.G.M.M. Alberti, R.A. DeFronzo, H. Keen and P. Zimmet, John Wiley & Sons Ltd.: 459-466, 1998. 39. Kahn CR - New concepts in the patogenesis of dabetes mellitus. Adv Intern Med, 41: 285-321, 1996.

32

4. GLUCAGONUL, SOMATOSTATINA I AMILINA

Avnd n vedere importantele corelaii funcionale ale acestor hormoni cu insulina, am considerat ca oportun o prezentare concis a acestui subiect. n cazul polipeptidului pancreatic (PP) secretat de celulele PP ale pancreasului endocrin i de celulele intestinale i care are variaii circadiene legate de alimentaie nu s-au descris deocamdat relaii semnificative cu secreia de insulin.

4.1. Glucagonul
Glucagonul este un polipeptid relativ mic, cu dimensiuni apropiate de cele ale insulinei, avnd 29 de aminoacizi. A fost izolat, purificat, descris i dozat la intervale apropiate de insulin. O caracteristic important a acestui hormon este o neobinuit conservare filogenetic a structurii lui primare (1). Glucagonul provine dintr-un preprehormon a crui gen se gsete n celulele A din pancreas i din intestinul subire (fig 4.1), prin procesarea cruia se formeaz i GRPP (glucagon-related polypeptide), oxintomodulina (un inhibitor al secreiei gastrice) i GLP-1 i 2 (glucagon-like peptide). Fig 4.1. Procesarea diferit a proglucagonului n pancreas i intestinul subire (8).

33

GLP-1 s-a dovedit a avea un important efect asupra secreiei de insulin (stimuleaz att biosinteza ct i secreia insulinei), un efect inhibitor asupra evacurii gastrice i asupra secreiei de glucagon, efecte pe care se bazeaz utilizarea terapeutic n diabetul tip 1 i 2. GLP-1 este produs i la nivelul sistemului nervos central, iar administrarea lui intraventricular are un efect inhibitor asupra apetitului i aportului de ap (2). Efectul glucagonului se produce asupra unor receptori specifici care activeaz adenilat-ciclaza i cresc astfel concentraia intracelular de cAMP. La nivelul ficatului produce inhibarea sintezei de glicogen i stimuleaz glicogenoliza i neoglucogeneza, crescnd astfel producia hepatic de glucoz. La nivelul adipocitelor stimuleaz lipoliza i implicit crete cetogeneza hepatic (3). Eliberarea de glucagon este produs de diveri stimuli: hipoglicemia, scderea concentraiei de acizi grai liberi, creterea concentraiei unor aminoacizi, descrcri adrenergice i vagale, stress-ul, nfometarea i unele medicamente (furosemid, L-dopa, clonidina).

4.2. Somatostatina
Somatostatina (somatotropin release inhibiting factor- SRIF) este secretat de celulele D ale pancreasului endocrin, celulele intestinale i unii neuroni. Efectele somatostatinei sunt foarte diverse, majoritatea inhibitorii. Ea reduce drastic secreia de insulin i glucagon, inhib secreia mai multor hormoni intestinali (ex. gastrina, motilina), inhib secreia i aciunea hormonului somatotrop, poate induce senzaia de saietate, toate acestea (cu excepia efectului inhibitor asupra secreiei insulinei) putndu-i conferi un rol terapeutic n diabet (4). Administrarea de somatostatin s-a dovedit a atenua fenomenul "dawn" la pacienii cu diabet tip 1, ns exacerbeaz hipoglicemia la cei cu diabet tip 2.

4.3. Amilina
Amilina (sau polipeptidul amiloidic insular) este constituentul major al amiloidozei fibrilare care se constat n pancreasul pacienilor cu diabet tip 2 i este n acelai timp o component normal a celulelor , fiind co-secretat mpreun cu insulina (5). Are o evident omologie structural cu calcitonin gene-related peptide, un neuropeptid produs de celulele C ale tiroidei (6). Polimerizarea moleculelor de amilin duce la formarea fibrilelor de amiloid. n tabelul 4.1 sunt redate cteva dintre efectele amilinei.

34

Tabelul 4.1. Efectele amilinei.

Acumularea progresiv a fibrilelor de amiloid la pacienii cu diabet zaharat tip 2 ar putea contribui la deteriorarea funciei celulelor . Prevenirea depozitrii amiloidului insular ar putea fi una din abordrile terapeutice de viitor.

4.4. Factorii de cretere insulin-like

Factorii de cretere insulin-like 1 i 2 (IGF 1 i 2) au n primul rnd un efect major asupra proliferrii i diferenierii celulare, dar i importante efecte metabolice, asemntoare insulinei. ntre IGF 1 i 2 exist o coresponden de 65% n ceea ce privete secvena aminoacidic i dei ambele molecule sunt monocatenare, ele seamn cu molecula de insulin prin prezena a trei puni disulfidice i prin faptul c pot fi identificate domeniile A, B i C (corespunztor peptidului C). Factorii de cretere insulin-like se caracterizeaz printr-o deosebit stabilitate structural filogenetic, fiind prezeni i la nevertebrate, iar IGF-1 are o structur primar identic la porcine i bovine. Receptorii pentru IGF sunt ubiquitari, iar ntre receptorul pentru IGF-1 i cel pentru insulin exist o evident asemnare structural. Efectele biologice IGF-1 pot fi defalcate n efecte pe termen scurt, insulinlike i efecte pe termen lung, de inducere a proliferrii i diferenierii celulare. La concentraii mari, insulina acioneaz i asupra receptorului IGF-1. S-au constatat asocieri posibile ntre IGF-1 i complicaiile micro- i macrovasculare ale diabetului zaharat i exist studii care au evaluat eficiena acestuia n tratamentul insulinorezistenei de tip A (7). Bibliografie 1.Bromer WW - Chemical characteristics of glucagon. In Glucagon, Lefebvre PJ ed, Springer, Berlin: 1-22, 1983. 2.Drucker DJ - Glucagon-like peptides. Diabetes, 47: 159-169, 1998. 3.Lefebvre PJ - Biosyntesis, secretion and action of glucagon. In

35

"International Textbook of Diabetes Mellitus" eds K.G.M.M. Alberti, R.A. DeFronzo, H. Keen and P. Zimmet, John Wiley & Sons Ltd.: 383-389, 1998. 4.Gerich JE, - Role of growth hormone in diabetes mellitus. N Engl J Med, 310: 848-850, 1984. 5.Hartter E, Svoboda T, Ludvik B et al - Basal and stimulated plasma level of pancreatic amylin indicate its co-secretion with insulin in humans. Diabetologia, 34: 52-54, 1991. 6.Molina JM, Cooper GJS, Leighton B, Olefsky JM - Induction of insulin resistance in vivo by amylin and calcitonin gene-related peptide. Diabetes, 39: 260-265, 1990. 7.Frystyk J, rskov H - IGF-I, IGF-II and IGF-binding proteins and diabetes. In "International Textbook of Diabetes Mellitus" eds K.G.M.M. Alberti, R.A. DeFronzo, H. Keen and P. Zimmet, John Wiley & Sons Ltd.: 417-436, 1998. 8.Bottazzo G.F., Pujol-Borrell R., Hanafusa T., Feldman M. - "Role of aberrant HLA-DR expression and antigen presentation in induction of endocrine autoimmunity", Lancet, 11: 1115-1118, 1983. 9.46. Bronfeldt KE, Gidlof RA, Wasteson A et al - Binding and biological effects of insulin, insulin analogues and insulin-like growth factors in rat aortic smooth muscle cells. Comparison of maximal growth promoting activities. Diabetologia, 34: 307-313, 1991.

36

5. FIZIOPATOLOGIA CLINIC A INSULINO-DEFICIENEI

Prototipul strilor de insulino-deficien este diabetul zaharat tip 1 (DZ 1), cu manifestarea lui extrem ceto-acidoza diabetic. n DZ 1 insulino-deficiena se produce prin distrucia progresiv, printr-un complex mecanism imunologic, a celulelor pancreatice. Dei debutul clinic al acestui tip de diabet are, de multe ori, aspectul acut, el se produce abia atunci cnd peste 80-90% din masa de celule a fost distrus, pe parcursul a mai multor luni sau ani n care se desfoar faza preclinic, asimptomatic. Fa de acest punct de vedere "clasic", exist n ultimii ani date experimentale care se cer confirmate i susin o evoluie mult mai rapid a procesului de distrucie a celulelor ntr-o perioad care precede cu puin debutul clinic (1). Predispoziia genetic pentru DZ 1 este dovedit la ora actual (cu toate c la 85% dintre pacieni nu se pot evidenia antecedente familiale), iar implicaia major revine genelor antigenelor leucocitare umane (HLA)(Fig. 5.1). Fig. 5.1. Regiunea HLA localizat pe braul scurt al cromozomului 6. (1)

S-au identificat cel puin nc 20 de locusuri crora li se poate atribui 5070% din transmiterea predispoziiei (2). n ceea ce privete complexul major de histocompatibilitate (HLA, studiile epidemiologice au relevat existena aa ziselor gene de susceptibilitate (care cresc sau modific riscul) i a genelor "protectoare". 95% dintre pacienii cu DZ 1 sunt pozitivi pentru HLA-DR3 i/sau DR4 n timp ce n populaia general acest genotip este prezent doar la 40%.
37

ntr-un studiu efectuat n ara noastr pe 204 familii (756 membri) frecvena pacienilor cu DZ 1 pozitivi pentru HLA-DR3 i/sau DR4 a fost de 90%, iar la membrii lor de familie neafectai de DZ 1 a fost de 70% (3). n mod obinuit celulele nu exprim moleculele HLA din clasa II, ns ele sunt prezente la declanarea procesului patologic. Moleculele din clasa II sunt exprimate de celulele care prezint antigeni limfocitelor T, cum sunt macrofagele i celulele dendritice. Este foarte probabil c polimorfismul genei DQ A1 i DQ B1 poate induce modificri n secvena aminoacidic a lanului al HLA din clasa II, ceea ce modific capacitatea lor de a accepta i prezenta autoantigeni derivai din celulele (4). Agresiunea autoimun este substratul a ceea ce, din punct de vedere morfopatologic, a fost descris ca "insulit", adic prezena infiltratului inflamator limfocitar la nivelul insulelor pancreatice, imediat dup debutul diabetului. La 1 an dup debut, insulita este rar prezent, ns se constat necroza difuz a celulelor i atrofia consecutiv a insulelor, dispersarea celulelor i i, rar, insule regenerate din epiteliul ductal (1). n ultimele decenii, au fost identificai mai muli autoanticorpi, dintre care cel mai bine descrii sunt anticorpii antiinsulari citoplasmatici (ICA), autoanticorpii antiinsulari de suprafa, autoanticorpi anti decarboxilaza acidului glutamic (GAD) i autoanticorpii antiinsulin (IAA). n tabelul 5.1 este redat frecvena cu care se deceleaz anticorpii anti-GAD n diferite forme de diabet (1). Tabelul 5.1. Frecvena prezenei anticorpilor anti GAD

Mecanismul patogenetic prin care se realizeaz distrucia celulelor este complex i include participarea mai multor citokine i mai ales a factorului de necroz tumoral a (TNF ) i a interleukinei 1 (IL-1) secretate de macrofage i a unor ageni citotoxici, cum sunt radicalii liberi de oxigen (inclusiv deficitul de antioxidani) i oxidul nitric. Exist modele patogenice imune n care sunt incluse i virusuri, substane chimice, proteine bacteriene i animale. Implicaiile metabolice complexe ale insulinei fac ca i consecinele insulinodeficienei s fie la fel de complexe, interesnd practic toate etapele metabolismului intermediar i energetic. Modul n care se manifest

38

consecinele fiziopatologice ale insulinodeficienei depinde de rapiditatea instalrii i durata acesteia. Deficitul absolut (n DZ tip 1) sau relativ (n DZ tip 2) de insulin produce dezechilibre metabolice acute a cror caracteristic comun este "criza hiperglicemic" i care se manifest sub forma cetoacidozei diabetice i/sau sub forma strii hiperglicemice hiperosmolare. Aceste dezechilibre grave sunt precipitate cel mai frecvent de: subdozarea sau omisia tratamentului cu insulin, infecii, debutul diabetului i evenimente vasculare (coronariene, cerebrale), care pe lng accentuarea deficitului de insulin produc i stimularea intens a secreiei hormonilor de contrareglare. Att n cetoacidoza diabetic, ct i n starea hiperglicemic hiperosmolar, acest context hormonal produce "virajul" metabolismului spre o stare de catabolism intens tradus prin glicogenoliz, neoglucogenez, lipoliz, proteoliz i cetogenez. Dei nu ntru totul susinut de argumente concrete, cea mai plauzibil explicaie a lipsei cetogenezei n starea hiperglicemic hiperosmolar este faptul c insulinosecreia, chiar i minim, este suficient pentru a menine inhibat lipoliza. La pacienii cu cetoacidoz diabetic, valorile peptidului C s-au constatat a fi de 5-10 ori mai mici dect la cei cu stri hiperglicemice hiperosmolare (5, 6). n figura 5.2 este redat schematic patogeneza cetoacidozei diabetice i a strii hiperglicemice hiperosmolare.

39

Fig. 5.2. Patogeneza cetoacidozei diabetice i a strii hiperglicemice hiperosmolare (6).

Pe termen lung, consecinele insulinodeficienei i hiperglicemia consecutiv sunt foarte numeroase i sunt reunite sub denumirea de complicaii micro("specifice") i macro-vasculare, comune att DZ tip 1, ct i DZ tip 2. Unul dintre mecanismele majore n producerea acestor complicaii este glicarea macromoleculelor (7). Glicarea proteinelor este un proces continuu, care se

40

produce i n condiii fiziologice, ns care, n condiiile expunerii la hiperglicemie prelungit, este mult mai intens i are ca i consecin formarea n exces a aa-ziilor produi finali de glicare avansat, care altereaz funcional i morfologic aceste proteine. Reacia de glicare este reversibil n primele dou etape, pentru ca apoi s duc la formarea de produi stabili (fig. 5.3). Fig. 5.3. Formarea produilor avansai de glicare din glucoz

Produi avansai de glicare

Metabolii inactivi

Din punct de vedere practic, glicarea proteinelor poate fi evaluat prin dozarea hemoglobinei glicate (mai ales) i a fructozaminei. Dozarea hemoglobinei glicate a revoluionat practic diabetologia actual, oferind o modalitate de a avea o privire mult mai complet asupra unui parametru att de variabil cum este glicemia. Bibliografie 1. Atkinson MA - Type 1 diabetes. In "Atlas of Diabetes" ed Kahn R.C., Science Press Ltd, London: 45-58, 2000. 2. Rish N - Assessing the role of HLA-linked and unlinked determinants of disease. Am J Hum Genet, 40: 1-14, 1987.

41

3. Todd J, Ionescu-Tirgoviste C, Guja C et al - Studiu privind frecvena antigenelor HLA DR3 si DR4 la pacienii cu IDDM din Romania. Jurnalul Roman de Diabetologie, 6: 3-5, 1998. 4. Bain CS, Mijovic CH, Barnett AH - Genetic factors in the pathogenesis of insulin-dependent diabetes mellitus. In Textbook of diabetes, Pickup JC, Williams G eds, Blackwell Scientific Publication: 113-121, 1990. 5. Chupin M, Charbonnel B, Chupin F - C-peptide levels in ketoacidosis and hyperosmolar non-ketotic diabetic coma. Acta Diabetologica, 18: 123-128, 1981. 6. Kitabchi AE - Consequences of insulin deficiency. In "Atlas of Diabetes" ed Kahn R.C., Science Press Ltd, London: 29-44, 2000. 7. Brownlee M - Glycation of macromolecules. In "International Textbook of Diabetes Mellitus" eds K.G.M.M. Alberti, R.A. DeFronzo, H. Keen and P. Zimmet, John Wiley & Sons Ltd.: 745-755, 1998.

42

6. FIZIOPATOLOGIA CLINIC A INSULINO-REZISTENEI

Odat cu publicarea n 1988 a articolului lui G. Reaven privind insulinorezistena n patologia uman (1), sensurile acestui concept fiziopatologic au devenit mult mai complexe. Aceasta se datoreaz n primul rnd constatrii asocierii dintre insulinorezisten i riscul cardiovascular, precum i faptului c ea s-a dovedit un mecanism patogenetic major al DZ tip 2. Acest din urm fapt a nceput s fie bnuit odat cu punerea la punct, la nceputul lui 1960, a metodei de dozare a insulinemiei plasmatice i cnd s-a constatat faptul c frecvent, la pacienii cu DZ tip 2, concentraia acesteia este crescut.n sensul mai larg, insulinorezistena este caracterizat prin scderea ratei de preluare mediat de insulin a glucozei la nivel celular (2). Cu alte cuvinte, insulina, chiar secretat n exces ("compensator") nu i produce adecvat efectele, n primul rnd asupra metabolismului glucozei, dar i a lipidelor, la nivel celular. Insulinorezistena este un mecanism patogenetic fundamental (iniial?) al sindromului metabolic, entitate nosologic de sine stttoare (fig. 6.1). Fig. 6.1. Consecinele insulinorezistenei

Insulinorezistena

Secreia inadecvat de insulin

Descrierea fiziopatologiei insulinorezistenei din sindromul metabolic depete inteniile acestui paragraf. O a doua categorie de situaii caracterizate de insulinorezisten este reprezentat de: - secreia n exces a hormonilor de contrareglare (STH, cortizol, glucagon, catecolamine) - anticorpii antiinsulin - anticorpii antireceptor de insulin Secreia n exces a hormonilor de contrareglare (acut, n hipoglicemii i
43

cronic, n patologia endocrin) produce de fapt o stimulare a proceselor metabolice antagonice celor produse de insulin. Anticorpii antiinsulin s-au dovedit a fi prezeni la majoritatea pacienilor, la scurt timp dup iniierea insulinoterapiei, mai ales cnd aceasta se fcea cu insulin animal. Perfecionarea metodelor iniiale de extragere i purificare a insulinei animale (extractul acid etanolic cristalizat cu zinc) i apoi sinteza insulinelor cu structur primar uman a redus progresiv "agresiunea" imunologic produs de aceast molecul exogen. Coninutul n proinsulin este criteriul actual de evaluare a puritii, ns n anii insulinoterapiei cu insuline animale preparatele comerciale de insulin erau contaminate i cu ali hormoni pancreatici. O evaluare efectuat la 111 pacieni cu diabet tratai cu insulin (3) a constatat c 91% aveau anticorpi la insulin, 51% la polipeptidul pancreatic i 14% la glucagon. Spre deosebire de insulinele comerciale de origine animal, insulinele umane produse prin tehnologia ADN recombinant au n cantiti minime contaminai de origine bacterian sau fungic (4). Chiar i n condiiile identitii cu insulina uman, insulinele comerciale induc reacii imunologice datorit cii de administrare, adaosului de antiseptice, stabilizatori i, mai ales n cazul celor bazale, datorit prezenei protaminei. De cele mai multe ori anticorpii antiinsulin nu induc o insulinorezisten manifest clinic, ns pot altera farmacocinetica insulinei prin legarea acesteia, crearea unui rezervor suplimentar de insulin circulant i prelungirea astfel a duratei ei de aciune (5). Un al doilea mecanism de insulinorezisten imunologic este cel prin anticorpi anti-receptori de insulin. Clasic s-au descris dou tablouri clinice ale acestui tip de rezisten la insulin: tipul A care apare la paciente tinere i se asociaz cu hirsutism, ovar polichistic, virilism moderat, cretere precoce i accelerat i acantosis nigricans i tipul B, la femei mai n vrst (dar i la brbai) la care se asociaz i alte manifestri autoimune ca hipergamaglobulinemia, proteinuria, nefrit cu complement sczut, leucopenie, alopecie, hipertrofia glandelor salivare i anticorpi anti-ADN. Aceste cazuri sunt rare i pot avea toat gama disglicemiei, de la glicemie bazal modificat la hiperglicemii severe, care necesit doze neobinuit de mari de insulin. Clasificarea n tipul A i B de insulinorezisten a fost revizuit inclusiv fiziopatologic, prin faptul c s-a constatat c aa-zisul tip A de insulinorezisten se produce de fapt i prin anomalii genetice ale receptorilor pentru insulin (6). Bibliografie Reaven G - Role of insulin resistance in human disease. Diabetes, 37: 1595-1600, 1988. 2. Laakso M - Insulin resistance and cardiovascular disease. Br J Diabetes Vasc Dis, 2: S9-S11, 2002. 3. Fitz-Patrick D, Patel YC -Antibodies to insulin, pancreatic polypeptide, 1.

44

glucagon, and somatostatin in insulin-treated diabetics, Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 52: 948-952, 1981. 4. Heineman L, Richter B - Clinical pharmacology of human insulin. Diabetes Care, 16, suppl 3: 90-100. 5. Olefsky MJ, Molina JM - Insulin resistance in man. In "Ellenberg and Rifkin`s Diabetes Mellitus. Theory and Practice", Rifkin H, Porte D eds, 4-th ed, Elsevier, New-York, Amsterdam, London: 121-153, 1990. 6. WHO. Dept of Noncommunicable Disease Surveillance - Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Report of a WHO consultation. Geneva, 1999.

45

7. PREPARATELE FARMACEUTICE DE INSULIN

7.1. Consideraii introductive
Nimic din ceea ce s-a petrecut n ultimii mai mult de 80 de ani n domeniul insulinoterapiei nu a egalat importana fundamental a desfurrilor dintre august 1921, momentul publicrii lucrrilor lui Paulescu, i 11 ianuarie 1922, data primei injecii cu insulin fcut lui Leonard Thomson (2). Dei primul extract de insulin administrat era impur i incomod (prin cantitate), progresul terapeutic pe care l-a produs nu a mai fost atins n ciuda unei efervescente i continui cercetri pentru ameliorarea medicamentului i a modului lui de administrare. n anii urmtori primei injecii cu insulin eforturile s-au concentrat asupra: - creterii maximale a gradului de puritate, n anii '80 nregistrndu-se insulinele monocomponent (standardul actual de puritate, care nseamn mai puin de 10 ppm-pri pe milion contaminani) - sintezei insulinelor cu structur primar uman, iniial prin semi-sintez prin modificarea insulinei porcine, apoi prin biosintez prin tehnica ADNrecombinant i apoi sinteza analogilor de insulin uman cu scopul de a imbunti farmacocinetica insulinei umane - ameliorrii modului de administrare a insulinei, care n ciuda progreselor fcute rmne nefiziologic, prin administrarea ei n circulaia sistemic (subcutan) i nu n cea portal. Din pcate, unul din dezideratele majore ale insulinoterapiei, i anume obinerea confortului maxim pentru pacieni a fost doar parial realizat, iar "insulino-fobia" rmne nc o realitate. n tabelul 7.1 sunt redate etapele perfecionrii tratamentului cu insulin.

Tabelul 7.1. Etapele perfecionrii tratamentului cu insulin (2)

Etapa experimental 1921-1922: - 22.06.1921 - publicarea articolelor lui Paulescu n Archives Internationales de Physiologie (Liege) - 06.08.1921 - Efect hipoglicemiant la ceaua Marjorie al extractului lui Banting i Best - sfrit de 1921 - purificarea extractului de ctre Collip - 11.01.1922 - prima injecie cu insulin fcut lui Leonard Thompson - martie 1922 - primii ase pacieni tratai cu insulin la Toronto General Hospital Etapa produciei industriale de insulin animal 1922-1928 - mai 1922 - contractul dintre Universitatea din Toronto i Eli Lilly

46

- mai 1923 - primii 600 de pacieni tratai cu insulin (British Medical Journal) - oct. 1929 - nceperea comercializrii insulinei de ctre Eli Lilly - 1926 - cristalizarea insulinei animale de ctre Abel - 1928 - primul caz de rezisten la insulin (Root) Producerea insulinelor retard 1935-1950 - 1935 - producerea insulinei protamin-zinc (Hagedorn) - 1941 - Ulrich realizeaz asocierea dintre insulina ordinar i protamin-zinc insulin - 1945 - descrierea secvenei aminoacidice a insulinei (Sanger) - 1949 - tehnica "isofan" pentru producerea insulinei NPH (Hagedorn) - 1950 - cristalizarea zinc-insulinelor i posibilitatea amestecrii insulinelor (Moller H) Insulinele umane de semisintez i biosintez 1960-1970 - 1960 - dozarea imunologic a insulinei (Berson Yalow) - 1961 - sinteza insulinei umane (Katzoyanis) - 1962 - izolarea i cristalizarea insulinei umane - 1967 - descrierea proinsulinei (Steiner) - 1972 - constatarea imunogenicitii insulinei umane (Deckert) - 1974 - producerea de insulin de semisintez (Ciba-Geigy) - 1979 - primele 3 cazuri de alergie la insulin uman (Teuscher) Insulinele animale nalt purificate - anii 1970 - 1972 - Eli Lilly: insulina "single peak" - 1973 - Hoechst: insulinele CR i CS - 1974 - Nordisk: insulinele SP cromatografiate - 1974 - Novo. Insulinele monocomponent de origine porcin - 1977 - Endopancrina: Insulinele Monopic - 1977 - Insulinele monocomponent de origine porcin i bovin Analogii de insulin uman - 1996 - 1996 - nregistrarea insulinei Lis-Pro (Humalog ) - Eli Lilly - 1997 - nregistrarea insulinei Lis-Pro - NPL 25 (HumalogMix 25 ) Eli Lilly - 1999 - nregistrarea insulinei Aspart (NovoRapid ) - Novo-Nordisk - 2000 - nregistrarea insulinei Aspart-NP 30 (NovoMix 30 ) - NovoNordisk - 2001 - nregistrarea insulinei Glargin (Lantus ) - Aventis Pharma Insulinele comerciale existente la ora actual pot fi clasificate n funcie de: origine: - animale (la ora actual exclusiv porcine);

47

- umane (biosintetice, provenite de fapt din culturi de Esch coli sau Saccharomyces cerevisiae); - analogi de insuline umane (de fapt o "variant" a insulinelor umane); profilul farmacocinetic i farmacodinamic de aciune: - insuline cu aciune rapid; - insuline cu durat scurt de aciune; - insuline cu durat intermediar de aciune; - insuline cu durat lung de aciune; - insuline bifazice (amestecuri de insuline cu aciune rapid sau durat scurt i insuline cu durat intermediar de aciune); concentraie: - insuline cu concentraia de 40 U/ml (folosirea lor a fost sistat oficial n ara noastr ncepnd cu 01.01.2003); - insuline cu concentraia de 100 U/ml (flacoane, cartue, siringi preumplute - NovoLet, Optiset) - insuline hiperconcentrate, 500 U/ml (pentru insulinorezistene severe); profilul "fiziologic" de aciune (am folosit ghilimelele pentru ca nici una dintre insulinele comerciale, administrate subcutan, nu reproduce identic profilul fiziologic de aciune al insulinei endogene): - insuline prandiale; - insuline bazale; n tabelul 7.2. sunt redate carcteristicile farmacodinamice ale insulinelor comerciale.

Tabelul 7.2. Caracteristicile farmacodinamice i preurile insulinelorfolosite n ara noastr (dec 2003)

48

7.2. Farmacocinetica i farmacodinamica insulinelor comerciale

Farmacocinetica insulinelor evalueaz absorbia acestora de la locul de administrare i dinamica concentraiei lor plasmatice. Aceasta se face fie prin injectarea de insulin marcat radioactiv, de obicei cu I125, i urmrirea ratei de dispariie a depozitului subcutan -metoda indirect- sau prin dozrile dinamice ale insulinemiei plasmatice, metoda direct (n aceast situatie secreia endogen de insulin poate influena rezultatele). Farmacodinamica urmrete efectele metabolice (n primul rnd pe cele asupra glicemiei) ale insulinelor. Neajunsurile pe care le-ar putea produce hipoglicemiile i aciunea hormonilor de contrareglare au fost depite odat cu punerea la punct a tehnicii meninerii euglicemiei prin perfuzia adaptat de glucoz (clamp-ul euglicemic) (5, 6). Prin aceast tehnic efectul insulinei exogene este evaluat indirect prin parametri cum sunt cantitatea de glucoz i ritmul cu care ea este administrat pentru a menine euglicemia. Dei exist un decalaj temporal ntre dinamica concentraiilor plasmatice ale insulinei i dinamica glicemiilor, prin aceast tehnic se poate explora i farmacocinetica insulinelor.

49

Dei metodele de evaluare a farmacocineticii i a farmacodinamicii insulinelor s-au perfecionat continuu, complexitatea proceselor de absorbie i aciune a acestora precum i protocoalele neuniforme de studiu, explic de ce ntr-o metaanaliz a 22 de studii (7) cu insuline umane cu aciune scurt, s-au constatat intervale largi de timp pentru apariia aciunii (0,08 - 0,5 ore), pentru durata aciunii maxime (0,75 - 4 ore) i pentru durata total a actiunii (4 - 12 ore). Monomerii de insulin au tendina natural de a se asocia prin legturi noncovalente i de a forma dimeri, tetrameri si hexameri, fenomen observat i n granulele secretoare din celulele . i preparatele comerciale conin, ntr-o stare de echilibru, monomeri i polimeri (75 % hexameri) de insulin. Procesul de absorbie a insulinelor dup administrarea subcutan parcuge etapele de dizolvare n spaiul interstitial, disociere pn la stadiul de monomeri i apoi de difuzie prin peretele capilar (absorbia pe cale limfatic este nesemnificativ) (8). Absorbia analogilor cu aciune rapid este accelerat prin faptul c etapa de disociere nu mai este necesar. Rata de absobie subcutan a insulinelor este influenat de mai muli factori: Insulinele umane, att cele prandiale ct i cele bazale, se absorb mai repede i au o durat de aciune mai scurt dect cele animale. Acest fapt se datoreaz unei hidrofilii mai pronunate a primelor (7). Volumul i concentraia insulinelor administrate sunt invers proporionale cu viteza de absorbie (6,7,8). Insulinele cu concentraia de 100 U/ml se absorb ns cu aceeai cinetic ca i cele cu concentraia de 40 U/ml, datorit faptului c se administreaz n volume proporional mai mici. Factori hemodinamici locali i calitile membranei capilare. Creterea perfuziei sanguine n zona de administrare sau fenomenul de recrutare de noi capilare prin expunerea la cldur, masaj local sau prin efort fizic accelereaz absorbia. Suprafaa i permeabilitatea membranei capilare (efectul de "barier" pentru moleculele de insulin care au o dimensiune de aproximativ 6000 Da) sunt, de asemenea, direct proporionale cu viteza de absorbie. Locul de administrare. Absorbia cea mai rapid a insulinelor se produce din esutul subcutanat abdominal (mai ales, din jumtatea superioar a regiunii abdominale). Ea descrete progresiv la nivelul braelor i apoi al feselor i coapselor. ntr-un studiu cu insulin marcat cu I125 s-a constatat faptul c rata de diminuare a depozitului subcutan de insulin este cu 86% mai rapid la nivelul abdomenului dect al coapsei (9). De asemenea, glicemiile postprandiale sunt cu 29% mai mici dup injectare n regiunea abdominal, comparativ cu coapsa (10). Aceast variabilitate a vitezei de absorbie a insulinelor, n funcie de locul de administrare, argumenteaz indicaia ca insulinele prandiale s fie administrate n esutul celular subcutanat abdominal (cu excepia unei zone circulare cu un diametru de aproximativ 4-5 cm periombilical), iar cele bazale la nivelul coapsei (n cadranul lateral care este mai bogat n esut celular subcutanat). Rotaia locurilor de administrare, pentru a preveni lipodistrofia, trebuie s se fac n interiorul acelorai regiuni (5,6,8).

50

 Profunzimea injeciilor este i ea direct proporional cu viteza de absorbie. Injectarea intramuscular accelereaz absorbia i s-a constatat c ea se poate produce, uneori, chiar i folosind ace de 8 mm, mai ales la subieci cu indice de mas corporal mai mic i la copii (11). Printr-o tehnic de ultrasonografie s-a putut constata la un lot de copii c 30% dintre ei, folosind tehnica lor obinuit i ace de 12,7 mm, i injectau insulina intramuscular (11). Factorii mai sus menionai explic importanta variabilitate a famacocineticii i farmacodinamicii insulinelor administrate subcutanat care, exprimat prin coeficientul de variaie, este de 25% intraindividual i de 50% interindividual (8). Aceast variabilitate a ratei de absorbie fiind mai exprimat n cazul insulinelor cu aciune intermediar i lung, se recomand ca modificarea dozelor acestora s se fac la intervale de 2-5 zile (3). Dup absorbia n circulaia general, insulinele circul liber sau legate de anticorpi, care sunt imunglobuline din clasa Ig G, policlonale (6). Prevalena acestor anticorpi la pacienii tratai cu insulin (a se vedea i mai sus) a sczut progresiv odat cu creterea gradului de purificare a insulinelor, ea fiind 5060% la pacienii tratai cu insuline porcine monocomponent i de 44% la pacienii tratai numai cu insuline umane (12). Imunogenicitatea insulinelor umane este datorat, n primul rnd, preparatelor cu aciune intermediar, care conin protamin (6,12). Legarea insulinelor de anticorpi este reversibil, ns ea poate reduce cantitatea de insulin liber, capabil s acioneze la nivelul receptorilor, i se poate constitui astfel un "al doilea depozit" de insulin, pe lng cel subcutanat. Rata de njumtire a insulinei n plasm (T 1/2) este scurt, de 3-5 minute. Distribuia insulinei se face n trei compartimente, unul plasmatic i unul extravascular cu echilibrare rapid, i un al treilea compartiment tot extravascular, cu echilibrare lent, care corespunde legrii insulinei de receptorii specifici. Degradarea i excreia insulinelor exogene se produce mai ales la nivelul ficatului (60-80%) i ntr-o proporie mai mic la nivelul rinichilor (10-20%))(1). Degradarea hepatic este mediat de receptorii de insulin. Complexele insulin-receptor sunt internalizate i apoi degradate intracelular. La nivelul rinichilor insulina este filtrat la nivelul glomerulilor i, parial, reabsorbit n tubii contori proximali, unde este i degradat. n urina final se poate regsi cel mult 1% din insulin (5, 21).

51

7.3. Insulinele prandiale (cu aciune rapid i cu durat scurt)

Insulinele prandiale sunt cele cu durat scurt de aciune (sinonime: regular, solubile, cristaline. n ara noastr a fost folosit o perioad i denumirea de "ordinar" printr-o neinspirat traducere probabil a denumirii originale "regular") i cele cu aciune rapid (analogi de insulin uman). Aceste insuline se injecteaz practic ntotdeauna naintea meselor, cu excepia aa ziselor doze "corective" i de asemenea sunt singurele care se folosesc n tratamentul crizelor hiperglicemice i pentru pompele de insulin. Ele se injecteaz ntotdeauna n regiunea abdominal, locul n care absorbia este cea mai rapid ns se pot injecta i intamuscular i intravenos, n urgene. Insulinele cu durat scurt de aciune sunt soluii clare care conin insulin cristalin, stabilizatori i antiseptice. Dup injectarea lor subcutanat au loc procesele de disociere, dizolvare i difuzie, ceea ce face ca intervalul necesar pn la apariia aciunii (50% din aciunea maxim) s fie de 30 minute pn la o or, n cazul insulinelor umane, i de 30 minute pn la dou ore, n cazul insulinelor animale (3). Insulinele cu durat scurt de aciune umane se absorb mai rapid dect cele porcine datorit diferenelor din regiunea B30 (treonin n insulinele umane i alanin n cele porcine), care le fac mai hidrofile (58). Acest decalaj ntre momentul injectrii i cel al instalrii aciunii impune administrarea lor cu cel puin 30 minute naintea meselor, ceea ce creeaz un discomfort pentru pacieni. Chiar i respectnd acest interval, momentul de aciune maxim (la 2-3 ore pentru insulinele umane i la 3-4 ore pentru cele porcine) este mai tardiv dect cel al insulinei endogene, ceea ce explic hiperglicemiile postprandiale, iar durata aciunii efective (3-6 ore pentru cele umane i 4-6 ore pentru cele porcine) se extinde peste durata creterii postprandiale a glicemiei, ceea ce creeaz riscul hipoglicemiilor tardive. Apariia mai precoce a efectului i durata mai scurt de aciune a insulinelor prandiale umane le ofer acestora un avantaj cel puin teoretic fa de cele porcine (6). Un progres semnificativ n farmacocinetica i farmacodinamica insulinelor prandiale l-a reprezentat sinteza analogilor de insulin uman cu aciune rapid. Ipoteza de la care s-a plecat a fost c reducerea/anihilarea tendinei naturale a insulinelor la agregare ar putea crete viteza lor de absorbie i scurta durata lor de aciune. Primul dintre acetia a fost insulina Lis-Pro (Eli Lilly&Co). nregistrarea acestuia s-a fcut n anul 1996. Sinteza insulinei lispro s-a bazat pe observaia conform creia hormonul IGF-1 (insulin-like growth factor-1), dei are similariti de structur cu insulina, nu are tendina la agregare. Aceast caracteristic a fost atribuit secvenei lisin-prolin n IGF-1 fa de prolin (B28)-lisin (B29) n insulina uman. Prin inversarea acestei succesiuni (de unde i numele de lispro) s-a obinut un analog cu o constant de dimerizare de 300 de ori mai mic dect cea a insulinei umane
52

(12). Dei afinitatea insulinei lispro fa de receptorii IGF-1 este cu 50% mai mare dect a insulinei umane, in vitro nu s-au constatat diferene ntre capacitatea mitogen a acestora (12). Profilul farmacocinetic al insulinei lispro este mult mai apropiat de dinamica secreiei prandiale endogene de insulin. Debutul aciunii se produce mai repede dect n cazul insulinelor cu durat scurt de aciune (la aproximativ 5-15 minute dup injectare), momentul de aciune maxim este mai precoce, iar durata total a aciunii efective este mai scurt. Dei se absoarbe mai repede i atinge concentraii plasmatice mai precoce i mai mari dect insulinele prandiale umane, efectul farmacodinamic al insulinei lispro, evaluat prin clamp euglicemic, este similar (11). Avantajele substituiei prandiale cu lispro, constatate n studii sistematice (12,13) sunt: reducerea hiperglicemiilor postprandiale reducerea frecvenei hipoglicemiilor postprandiale tardive flexibilitate mai mare a tratamentului din punctul de vedere al pacienilor, datorit faptului c lispro se administreaz imediat preprandial sau chiar i postprandial (foarte important, mai ales n cazul copiilor). Durata mai scurt de aciune a insulinei lispro impune o mai atent substituie bazal, aceasta nsemnnd, de cele mai multe ori, administrarea a cel puin dou injecii de NPH sau nlocuirea acesteia cu glargin (5). La pacienii cu diabet zaharat tip 1, care mai au o secreie rezidual de insulin endogen (evaluat prin dozarea peptidului C), lispro poate acoperi eficient intervalul interprandial (11). n anul 2000 a fost nregistrat n ara noastr un al doilea analog de insulin uman cu aciune rapid, insulina aspart (Novo-Nordisk S/A). La acest analog, reducerea tendinei de agregare a monomerilor de insulin s-a produs prin nlocuirea prolinei din poziia B28 cu acidul aspartic, care prin electronegativitatea sa mpiedic agregarea (11). Studiile preclinice au demonstrat faptul c eficiena hipoglicemiant a insulinei aspart este aceeai cu a insulinelor umane prandiale, ns absorbia este de 2-3 ori mai rapid, atinge efectul maxim mai precoce i are o durat a aciunii efective mai scurt (14). Adaosul de Zn, cu efect stabilizator, n cazul analogilor cu aciune rapid, nu le modific propietile farmacocinetice (11).

7.4. Insulinele bazale (cu durata de aciune intermediar i lung)

Caracteristica fundamental a insulinelor bazale este absorbia lor mai lent i durata mai mare a aciunii comparativ cu insulinele prandiale. ntrzierea absorbiei este realizat prin reducerea solubilitii lor la pH-ul
53

fiziologic, prin adaosul protaminei, n cazul insulinelor NPH, i prin adaosul de Zn n cazul insulinelor lente. Insulinele cu aciune intermediar sunt suspensii neomogene, tulburi, cu tendin la precipitare. Acest precipitat trebuie resuspendat prin agitare uoar, nainte de administrare. Resuspendarea incomplet poate produce o variabilitate mare a aciunii acestor insuline, dup cum i agitarea prea energic poate deteriora mecanic insulina. Pentru profilul de aciune al insulinelor intermediare i cu durata lung, vezi Tabelul 7.2. n general, ele ating 50% din efectul maxim la 2,5 -3 ore dup injectare, iar la 13-16 ore mai este prezent doar 25% din acest efect (21). Insulinele NPH i lente umane, la fel ca i cele prandiale se absorb mai repede i au o durat de aciune mai scurt dect cele animale (15,21). Din punct de vedere clinic, ns, diferenele sunt minime (22). De asemenea, n studii comparative, nu s-au constatat diferene clinic semnificative ntre insulinele NPH i lente (16). Locul de administrare pentru insulinele intermediare este coapsa (cadranul medial), zona din care absorbia lor este cea mai nceat (17). Efortul fizic (mersul, alergarea, dansul) poate accelera absorbia lor. Profilul farmacocinetic al insulinelor intermediare (concentraia lor plasmatic parcurge o curb ascendent i apoi descendent) are un dezavantaj pentru substituia bazal. Acest profil de aciune explic, cel puin n parte, hipoglicemiile nocturne i hiperglicemiile matinale, mai ales atunci cnd ele sunt administrate nainte de cin (21). Acest dezavantaj poate fi atenuat prin administrarea lor nainte de culcare, mutndu-se astfel vrful de aciune n a doua jumtate a nopii, n perioada de cretere a rezistenei la aciune a insulinei i realizndu-se o insulinemie eficient matinal (21, 6, 7). n categoria insulinelor cu durat lung de aciune intr insulina ultralent i analogul de insulin cu durat lung Glargin (Aventis Pharma), nregistrat la noi n ar n anul 2000. n studiile clinice s-a demonstrat c farmacodinamica insulinei ultralente, chiar dac diferit de cea a insulinelor intermediare n unii parametri, se traduce n efecte foarte asemntoare (21,7). Regimurile de insulino-terapie care folosesec pentru substituia bazal insulina ultralent nu difer semnificativ fa de cele n care sunt folosite insulinele NPH i lente. Efectul de vrf al insulinei ultralente este mai atenuat dect cel al insulinelor intermediare (3), ns ea are o mare variabilitate intra i interindividual a absorbiei (18). Substituia bazal cu insulin ultralent uman necesit de cele mai multe ori administrarea n dou injecii (21,3,7). ncercrile de a sintetiza un analog de insulin care s asigure o substituie bazal apropiat de cea fiziologic au fost marcate iniial de cteva eecuri (11). Astfel, a fost sintetizat, prin tehnica ADN recombinant, proinsulina uman care a dovedit o aciune farmacodinamic asemntoare cu a insulinelor intermediare, avnd chiar o hepatospecificitate mai mare dect acestea (15). Studiile preclinice au artat, ns, faptul c proinsulina astfel sintetizat
54

avea o mitogenicitate inacceptabil. Singurul analog cu o durat lung de aciune care s-a dovedit a fi i eficient i sigur, ceea ce a dus la nregistrarea lui n Europa i SUA, este Glarginul. Acesta provine din modificarea diarginil-insulinei, care este un produs intermediar de scindare a proinsulinei (avnd fa de insulin dou resturi de arginin n plus n poziiile B32 i B33), la care asparagina din poziia A21 este substituit cu glicin, ceea ce i modific solubilitatea i i stabilizeaz structura hexameric n esutul subcutanat (18,19). Glarginul, spre deosebire de toate celelalte preparate de insulin bazale, este o soluie limpede, ns datorit pH-ului acid, nu poate fi amestecat cu insulinele cu durat scurt de aciune (19). Spre deosebire de celelalte insuline bazale, absorbia glarginului realizeaz o curb plasmatic a concentraiei " n platou". Un al doilea analog cu durat lung de aciune (insulina detemir, Novo Nordisk) este n curs de nregistrare.

7.5. Amestecurile de insulin

Amestecul insulinelor bazale i prandiale n aceeai sering a devenit o practic frecvent ncepnd din anii 1970, odat cu realizarea compatibilitii fizice dintre acestea (acelai pH). Avantajul major al acestor amestecuri a fost c se reducea numrul de injecii, pstrndu-se principiul insulinizrii bazale i prandiale. Farmacodinamica i farmacocinetica acestor amestecuri este, n general, foarte apropiat de cea a fiecrei insuline n parte, cu condiia ca ele s fie administrate imediat dup aspirare n sering. O observaie important a fost c amestecul dintre insulinele cu durat scurt de aciune i insulinele lente (zinc-insulin) poate produce, datorit excesului de zinc din insulinele lente, o reducere a vitezei de absorbie a insulinelor cu durat scurt de aciune, ntrziind apariia efectului lor. Amestecul dintre insulinele cu durat scurt de aciune i insulinele intermediare s-a dovedit a fi mai stabil, caracteristicile farmacocinetice i farmacodinamice ale fiecrei insuline fiind pstrate. Acest lucru a dus la producerea pe o scar tot mai larg a insulinelor aa-zis "premixate", care sunt amestecuri n proporii variabile (10/90, 20/80, 30/70, 50/50), ntre insuline cu durat scurt de aciune i insuline NPH. ncepnd cu anul 1999, a fost produs i primul amestec premixat dintre analogul de insulin cu aciune rapid lispro i insulina intermediar NPH modificat (denumit NPL). Au fost nregistrate proporii ale acestui amestec de 25/75 i 50/50 (prima cifr este proporia de insulin lispro).

55

n tabelul 7.3 sunt redate cteva dintre caracteristicile farmacologice i clinice ale amestecurilor de insulin.

Bibliografie 1. Chandra J., Zhivotovsky B., Zaitsev S. et al. - "Role of apoptosis in pancreatic -cell death in diabetes", Diabetes 50, suppl 1: S44-S47. 2. Grandmottet P, Bechtel P, Petiteau PY et al - Aspects actuels de l`insulinotherapie. Terapie, 38: 1-16, 1983. 3. American Diabetes Association - Medical Management of Type 1 Diabetes, 3rd ed., 1998 4. Bliss M - The history of insulin, Diabetes Care, 16, suppl.3: 4-7, 1993. 5. Brunetti P, Bolli GB - Pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulins: relevance to terapy of diabetes mellitus, Diabetes, Nutrition and Metabolism, 10, 1: 24-34, 1997. 6. Frohnauer MK, Anderson JH - Lack of consistent definition of the pharmacokinetics of human insulin (abstr), Diabets 40, suppl 1: 460A, 1991. 7. Linde B - The phramacokinetics of insulins, in Pickup JC, Williams G eds, Textbook of Diabetes, Blackwell Scientific Publiocations, Oxford: 371-383, 1991. 8. Zinman B - Insulin regimens and strategies for IDDM, Diabetes Care, 16, suppl.3: 24-28, 1993 9. Bantle J, Neal L, Frankamp L - Effects of te anatomical region used for insulin injections on glycemia in type 1 diabetic subjects, Diabetes Care 16:

56

1592-1597, 1993. 10. Strauss K - Insulin injection techniques, Report for the Ist International Insulin-Injection Technique Workshop, Strasbourg, France, 1997. Practical Diabetes International, 16, 6: 181-184, 1998. 11. Lee LW, Zinman B - From insulin to insulin analogs: progress in the treatment of type 1 diabetes, Diabetes Reviews, 6, 2: 73-88 12. Holleman F, Hoekstra JBC - Insulin lispro. N.Engl.J.Med., 337: 176183, 1997 13. Jacob MAJM, Keulen ETP, Kanc K et al - Metabolic efficacy of preprandial administration of Lys(B28) Pro(B29) human insulin analog in IDDM patients, Diabetes Care, 20: 1279-1286, 1997 14. Mudaliar SR, Lindberg FA, Joyce M et al - Insulin Aspart (B28 Aspinsulin): A fast acting analog of human insulin. Diabetes Care 22, 9: 15011506, 1999 15. Galloway JA - New directions in drug development: mixtures, analogs and modelling, Diabetes Care, 16, suppl.3: 16-23, 1993 16. Tunbridge FKE, Newens A, Home PD et al - Double-blind cross-over trial of isophane (NPH)- and lente-based insulin regimens. Diabetes Care 12: 115-119, 1989 17. Bantle J, Neal L, Frankamp L - Effects of the anatomical region used for insulin injections on glycemia in type 1 diabetic subjects, Diabetes Care 16: 1592-1597, 1993 18. Rosskamp R, Park G - Long-acting insulin analogs, Diabetes Care, 22, suppl.2: 109-113, 1999 19. Ratner ER, Hirsh BI, Neifing LJ et al - Less hypoglicemia with insulin glargine in intensive insulin therapy for type 1 diabetes. Diabetes Care, 23: 639-643, 2000 20. Campbell KR, White RJ - Medication for the Treatment of Diabetes. American Diabetes Association, Alexandria VA, 2000 21. Heineman L, Richter B - Clinical pharmacology of human insulin. Diabetes Care, 16, suppl 3: 90-100. 22. Malaisse W. J. - "Insulin biosynthesis and secretion in vitro" in "International Textbook of Diabetes Mellitus" eds K.G.M.M. Alberti, R.A. DeFronzo, H. Keen and P. Zimmet, John Wiley & Sons Ltd.: 261-283, 1998.

57

8. STRATEGIA TRATAMENTULUI CU INSULIN

8.1. Regimurile de insulinoterapie
Insulina este medicamentul care asigur supravieuirea pacienilor cu diabet zaharat tip 1 i controlul glicemiilor pentru un numr semnificativ (i n cretere) dintre pacienii cu diabet zaharat tip 2 i paciente cu diabet gestaional. Insulinele de care dispunem la ora actual, alturi de introducerea (ncepnd din anii 70) i creterea accesibilitii mijloacelor de automonitorizare glicemic i de evidenele oferite de cele dou studii majore, DCCT (pentru diabetul de tip 1) i UKPDS (pentru diabetul de tip 2), constituie fundamentul pentru ceea ce se poate numi "filosofia" (1) actual a tratamentului cu insulin, care urmrind un echilibru glicemic optim, este dedicat realizrii urmtoarelor obiective majore: - promovarea i meninerea strii de bine, clinic i psihosocial, a pacienilor; - evitarea hipoglicemiilor severe, a hiperglicemilor simptomatice i a cetoacidozei; - promovarea creterii i dezvoltrii normale a copiilor; - prevenirea complicaiilor micro- i macrovasculare. Insulinosecreia fiziologic are, la nivel circadian, dou componente majore: secreia bazal i secreia prandial, stimulat (8, 13). Secreia bazal se desfoar interprandial, nocturn i n perioadele de post, este de aprox. 1U/h (U = uniti internaionale, iar standardul gravimetric actual este de 28,7 U/mg insulina) sau 0,35 U/kg/24h. Prin nregistrarea activitii electrice a celulelor s-a dovedit c secreia bazal este pulsatorie, n "jeturi", la intervale de aprox. 10 min. Chiar dac efectul caracterului pulsator al secreiei este minim asupra insulinemiei din circulaia sistemic, el este evident la nivelul circulaiei portale (13). Rolul major al secreiei bazale este acela de a reduce producia hepatic de glucoz n perioadele postabsorbtive i nocturn, meninnd-o la nivelul necesar n primul rnd consumului cerebral (1,9 - 2,1 mg/kg/min) (8). Secreia prandial este declanat de ingestia caloric (mai ales de hidrai de carbon) i duce la creteri de 5 - 10 ori ale nivelului bazal al insulinemiei. n condiii fiziologice se secret aprox. 1,35 U pentru 12 g de hidrai de carbon i aprox. 0,45 U pentru 100 kcal provenite din celelalte principii alimentare, respectiv proteine i lipide (13). Secreia prandial este perfect sincronizat cu creterea glicemiei n perioada absorbtiv i se desfoar bifazic, avnd o faz precoce, rapid, cu o durat de aprox. 5 min, urmat de o faz tardiv, lent, la sfritul creia, la aprox. 2 - 4 ore postprandial rata de secreie revine la nivel bazal. Aprox. 50 % din insulina secretat prandial este extras la prima

58

trecere prin ficat. Insulinoterapia trebuie s se bazeze pe cunoaterea secreiei fiziologice de insulin, cu scopul reproducerii ei ct mai fidele (1). Din acest motiv, regimurile de insulinoterapie intensive, constnd n injecii multiple de insuline prandiale i bazale i ajustarea continu a dozelor, bazat pe autocontrol glicemic, au fost denumite "funcionale", "pseudofiziologice" sau "substituie insulinic apropiat-normoglicemic" (3). Regimurile de tratament denumite "convenionale" constau n administrarea a 1-2 injecii/zi, de cele mai multe ori amestecuri de insuline, cu o implicare modest a pacienilor n auto-control (5). Ele continu s fie, probabil, cel mai frecvent folosite i la ora actual (14). n general, aceste regimuri sunt rezultatul unui compromis ntre obiectivele terapeutice i confortul i dorinele pacienilor (15). Tratamentul continuu cu insulin este o indicaie absolut pentru diabetul DZ tip 1. Cel puin pn la ora actual, nici o alt abordare farmacologic (transplantul de pancreas sau de celule -pancreatice nefiind abordri farmacologice) nu s-a dovedit a fi eficient. Iniierea tratamentului cu insulin duce la remisia prompt a simptomelor specifice DZ tip 1, ns, ulterior, pacientul i echipa de ngrijire trebuie s se angajeze ntr-un efort de durat pentru realizarea i meninerea echilibrului glicemic optim, avnd drept scop prevenirea complicaiilor acute i a celor tardive, micro i macrovasculare, generatoare de invaliditate, precum i pstrarea unei caliti ct mai bune a vieii. Cele dou mari trialuri clinice, DCCT i UKPDS (16, 17), au dovedit superioritatea strategiilor intensive de tratament, fa de cele convenionale, n prevenirea i reducerea progresiei, complicaiilor micro- i macro-vasculare ale diabetului zaharat tip 1 i tip 2. Normalizarea complet i durabil a glicemiilor este foarte greu de obi- nut, cu excepia unor condiii speciale (1). Fluctuaiile glicemiei sunt inevitabile chiar i n cursul regimurilor intensive de tratament i sunt datorate imperfeciunilor (caracterului nefiziologic) insulinoterapiei subcutanate. Ele nu trebuie s fie demobilizatoare pentru pacient i echipa de ngrijire. Media zilnic a glicemiilor este mult mai important pe termen lung dect o valoare izolat (1). ntotdeauna trebuie s se in cont de faptul c, att n DCCT ct i n UKPDS, s-a constatat c orice reducere a nivelului hemoglobinei glicate produce o diminuare semnificativ a riscului pentru complicaii tardive. Alegerea unui regim de insulinoterapie trebuie s in cont de necesitile pacientului, de gradul lui de motivare i dorin de implicare, de prezena sau nu a unor afeciuni concomitente (mai ales a acelora care pot limita sperana de via), i de suportul lui familial i financiar. innd cont de acestea, obiectivele terapeutice trebuie s fie realiste (5). Ajustrile terapeutice trebuie s se bazeze mai mult pe valorile glicemiilor obinute de ctre pacieni, prin auto-control, dect pe "prediciile de manual" privind farmacodinamica insulinelor (1). Nu n ultimul rnd, reuita oricrui regim de insulinoterapie se bazeaz pe contactul eficient i permanent dintre pacieni i echipa de ngrijire (medici de familie, diabetologi, educatori, dieteticieni i psihologi).
59

Dat fiind varietatea regimurilor folosite n tratamentul cu insulin, o sistematizare a lor poate fi util nu numai din considerente teoretice i didactice, ci i practice. ntr-un manual de referin (15), sunt prezentate 10 astfel de opiuni terapeutice. Un criteriu de sistematizare poate s fie cel care se bazeaz pe tipul de insuline folosit, prandiale (P) i/sau bazale (B), i pe numrul de injecii (14). n tabelul 8.1 este prezentat o astfel de propunere de sistematizare (18). Tabelul 8.1. Regimuri de insulinoterapie

(B) (B) (B1

60

- Ca insuline prandiale pot fi folosite: insuline cu durat scurt de aciune sau analogi cu aciune rapid (lispro, insulina aspart), iar ca insuline bazale, insulinele intermediare i lente (NPH, lente) i cele cu durat lung de aciune (ultralente i glargin). Combinarea insulinelor se poate face extemporaneu (n siring) sau pot fi folosite insuline premixate (n regimurile convenionale). - Avnd n vedere faptul c utilizarea pen-urilor a crescut n ultimii ani, inclusiv n ara noastr, chiar i pacienii care fac regimul C2 i fac de fapt patru injecii (injectndu-i insulina prandial i bazal separat). - Este foarte important de menionat faptul c ceea ce deosebete caracterul convenional de cel intensiv (funcional) al regimurilor de insulinoterapie nu este neaprat numrul de injecii ct mai ales gradul de implicare al pacienilor n tratament, respectiv ajustarea continu a dozelor de insulin n funcie de toate particularitile vieii cotidiene. Regimul 1 (dimineaa), care const n administrarea unei singure injecii de insulin bazal (B1), dimineaa, sau a unui amestec de insulin bazal i prandial (C1) este foarte rar recomandat la ora actual. Insulina administrat n acest mod nu acoper cele 24 h, regimul fiind evident nefiziologic. ncercrile de a crete dozele pentru a ameliora glicemiile matinale cresc riscul pentru hipoglicemii n a doua jumtate a zilei. Acest regim, aa-zis minimal, poate fi o alternativ de rezerv pentru pacienii cu speran de via redus sau necooperani, pentru perioada de remisiune a diabetului zaharat tip 1 i pentru pacienii cu diabet zaharat tip 2 cu o rezerv insulinic endogen suficient (1,12,14). Trecerea la oricare dintre celelalte regimuri de insulinoterapie duce la o ameliorare metabolic evident. Fig. 8.1. Regimul B1, dimineaa

61

Analogul de insulin bazal glargin a schimbat deja aceste afirmaii, devenite "clasice". n primul rnd pentru faptul c el are o durat de aciune efectiv de 24 de ore i n al doilea rnd pentru c studii recente (19,20) au demonstrat faptul c efectul insulinei glargin este acelai indiferent de momentul administrrii, dimineaa sau seara.

Fig. 8.2. Regimul B1 cu insulin glargin (dimineaa)

Regimul bazal 1 (seara), adic administrarea unei injecii de insulin bazal seara la culcare, are ca i argumentaie fiziopatologic reducerea produciei hepatice nocturne de glucoz, care este crescut n diabetul zaharat tip 2. Frecvent, acest regim de insulinoterapie se iniieaz n cazul eecului secundar al terapiei orale, situaie n care insulina se asociaz terapiei anterioare. Acest regim constituie, de multe ori, o etap care precede regimurile cu mai multe injecii (14). Totui, un studiu frecvent citat (21) a demonstrat faptul c pentru pacienii cu DZ tip 2 regimul de administrare a unei injectii de insulin bazal seara, combinat cu administrarea de metformin peste zi este superior regimului cu injecii multiple n condiiile n care la acelai echilibru glicemic nu produce creterea n greutate i asigur o calitate mai bun a vieii pacienilor.
62

Fig. 8.3. Regimul B1 (seara).

Regimul bazal 2 (B2). Administrarea a dou injecii de insuline bazale, dimineaa i seara, dei rar practicat, poate fi eficient la pacienii cu diabet zaharat tip 2 cu rezerv insulinic endogen suficient, i eventual n perioada de remisiune a diabetului zaharat tip 1.

Fig. 8.4. Regimul B2.

63

Regimul C2, care const n administrarea a dou amestecuri de insuline prandiale i bazale (amestecuri extemporanee, n siring sau premixate), la micul dejun i la cin, este nc cel mai frecvent folosit (12,14). Cele dou componente ale injeciei matinale acoper necesarul de insulin dintre micul dejun i prnz i respectiv, ntre prnz i cin, iar amestecurile administrate la cin acoper necesarul de insulin pn la culcare i, apoi, pe cel nocturn.

Fig. 8.5. Regimul C2.

n acest regim de insulinoterapie, insulina bazal administrat dimineaa are i rolul impropriu de insulin prandial pentru masa de prnz, nereuind s acopere eficient, de obicei, aceast perioad post-absorbtiv dect eventual pentru prnzuri usoare. Acest mod de administrare a insulinei creeaz pentru pacieni dou momente de vulnerabilitate la hipoglicemii naintea mesei de prnz (dac pacientul nu i-a luat gustarea de la mijlocul dimineii, sau dac ntrzie masa de prnz), i nocturn, n prima jumtate a nopii (3). Distribuia dozelor n cele dou injecii de insulin, cel puin la iniierea tratamentului, este 2/3 dimineaa i 1/3 la cin; iar, raportul dintre insulinele P i B este de 1/2 dimineaa (1/4 la copii) i 1/1 seara (1, 14). Insulinele premixate, dintre care cel mai frecvent folosite sunt cele cu raportul P/B de 30/70 sau 25/75, au ctigat mult n popularitate datorit uurinei administrii. Ele pot constitui un avantaj pentru tratamentul pacienilor cu diabet zaharat tip 2, mai ales vrstnici. Lipsa de flexibilitate n ajustarea dozelor (orice modificare nsemnnd modificarea ambelor componente) le face, ns, nepotrivite pentru tratamentul diabetului zaharat tip 1.
64

Folosirea unui amestec 50/50 dimineaa i 30/70 seara (sau invers) ar putea nsemna o individualizare a schemei, ns poate crea probleme mai ales la vrstnici (datorit riscului confuziei ntre flacoane). Farmacocinetica i farmacodinamica amestecurilor de insulin poate fi mbuntit administrndu-le dimineaa n abdomen (pentru a asigura o absorbie mai rapid), iar seara, n coaps (pentru a acoperi mai durabil necesarul nocturn) (12). Regimurile 3. Administrarea a trei injecii de insulin constituie ceea ce se cheam "intensificarea insulinoterapiei". Scopul este de a corecta dezavantajele regimului C2, adic fie acoperirea necesarului de prnz cu o a treia injecie de insulin prandial (C3C), fie de a preveni hipoglicemiile nocturne i a mbunti glicemiile matinale, prin administrarea separat a insulinei prandiale (la cin) i bazale (la culcare) (C3A). Administrarea unei insuline prandiale la prnz, recomandat pentru pacienii care au prnzuri mai consistente, poate duce la reducerea dozelor administrate seara (14). n regimul 3A, insulina bazal de sear se administreaz la cel puin 2 ore dup cin. n acest fel, vrful de aciune a insulinei bazale se deplaseaz n a doua jumtate a nopii, perioad n care rezistena la aciunea insulinei este mai mare, datorit fenomenului dawn (din zori) (22). n acest fel, obiectivele glicemice matinale pot fi mai uor realizate cu diminuarea riscului pentru hipoglicemii nocturne, care pot produce hiperglicemii reactive (fenomenul Somogy). Fig. 8.6. Regimul C3A

65

Este de menionat faptul c dei fenomenul Somogy a fost frecvent invocat ca i cauz a hiperglicemiilor matinale, studiile sistematice au demonstrat faptul c el este mult mai rar i apar atunci cnd pacientul i supracorecteaz prin aport de hidrai de carbon hipoglicemiile nocturne. De cele mai multe ori, hipoglicemiile nocturne nerecunoscute i necorectate sunt urmate de glicemii mici matinal i de insulinorezisten n prima jumtate a zilei (3). Introducerea analogilor de insulin cu aciune lung (glargin), al cror profil al concentraiilor plasmatice este rectangular (n platou), i nu bifazic, ca al insulinelor bazale folosite, ofer perspectiva unei echilibrri glicemice nocturne mai fiziologice (11). n studiile comparative, insulinele ultralente nu au demonstrat un avantaj asupra celor cu aciune intermediar (23). Regimurile C4, (terapia cu injecii multiple, terapia intensiv, terapia bazal-bolus), const n administrarea de injecii prandiale la cele trei mese principale i o a patra injecie cu insulin bazal, seara la culcare. Avantajele majore ale acestui regim de insulinoterapie sunt (1,13): - este cel mai apropiat de profilul fiziologic de secreie a insulinei - permite ajustarea continu, prospectiv, a dozelor prandiale n funcie de aportul de hidrai de carbon, de glicemiile pre-prandiale i de efortul fizic anticipat - ofer pacienilor un program de via flexibil din punct de vedere al orarului i coninutului meselor. Aceast flexibilitate poate fi chiar i mai evident prin folosirea analogilor cu aciune rapid (care nu oblig la respectarea unui interval relativ lung ntre injecie i mas) i prin folosirea pen-urilor. Ajustarea continu i prospectiv a dozelor de insulin este caracteristica major a regimurilor intensive. n regimurile convenionale, ajustarea dozelor se face, de obicei, pe baza glicemiilor din ziua precedent. Faptul c substituia insulinic prandial se face separat de cea bazal permite pacienilor (i medicilor) s fac raionamente mai simple i mai corecte n vederea obinerii obiectivelor terapeutice urmrite. Dac n regimurile convenionale, programul de via al pacienilor este "subordonat" schemei de insulinoterapie, regimurile intensive se "subordoneaz" programului de via al pacienilor (13). Condiiile majore pentru reuita regimului intensiv de insulinoterapie sunt: - autocontrolul glicemic continuu i valorificarea imediat a rezultatelor prin luarea deciziilor adecvate - deprinderea i perfecionarea continu a cunotinelor teoretice i practice necesare - un grad nalt de motivare a pacienilor
66

Valorificarea imediat a rezultatelor glicemiilor obinute prin autocontrol nseamn i introducerea conceptului de "corecie", constnd n creterea sau reducerea dozelor de insulin, modificarea cantitii de hidrai de carbon la masa respectiv, sau administrarea de injecii suplimentare, interprandiale, care au ca scop corectarea unor valori situate n afara obiectivelor terapeutice. Fig. 8.7. Regimul C4. Fig. 8.8. Regimul C4 cu glargin

67

Regimul de insulinoterapie cu injectii multiple, intensiv, a devenit dup studiul DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) (16), "standardul de aur" n tratamentul DZ tip 1. Practic toi pacienii cu DZ tip 1 sunt candidai pentru acest regim, atta timp ct nu au contraindicaii. Contraindicaiile pot fi medicale (istoric de hipoglicemii severe, vrsta prea avansat sau prea mic, coexistena unor boli pentru care hipoglicemia poate fi amenintoare de via cum sunt formele severe de cardiopatie ischemic sau boala cerebrovascular, afeciuni hepatice severe) sau nemedicale (refuzul sau incapacitatea pacientului, alcoolismul). Regimul C5 este o variant a regimurilor intensive, n care fie datorit substituiei bazale cu un analog cu aciune rapid (i durat mai scurt de aciune), fie datorit unui interval mai mare ntre mese (ntre micul dejun i prnz), se administreaz o doz de insulin bazal i dimineaa, la trezire. Substituia bazal este, astfel, mai eficient asigurat, evitndu-se momentele n care substituia prandial i pierde aciunea (3, 13). Si n acest caz glargin-ul, prin faptul c se administreaz aproape ntotdeauna ntr-o singur injecie, poate face din acest regim ceva de domeniul trecutului.

Fig. 8.9. Regimul C5.

68

Tabelul 8.2. Avantaje i dezavantaje ale diverselor asocieri de insuline n insulinoterapia intensiv (22 modificat).

Perfuzia subcutanat continu a insulinei (PSCI) (vezi paragraful 8.5) .

O dat cu perfecionarea caracteristicilor pompelor externe de insulin, aceast modalitate de substituie cu insulin bazal i prandial este tot mai frecvent acceptat de pacieni cu diabet zaharat tip 1, dar i cu diabet zaharat tip 2 (1, 12, 24, 25).
69

Caracteristica PSCI este faptul c utilizeaz un singur tip de insulin, insuline cu durat scurt de aciune sau cu aciune rapid (la ora actual majoritatea pompelor folosesc lispro)(12), care se administreaz continuu subcutanat, n doze mici, pentru substituia bazal (debit bazal) i bolus-uri pentru substituia prandial (debit prandial). Ambele debite pot fi reglate de ctre pacient, n funcie de glicemii, aportul de hidrai de carbon i alte criterii (efortul fizic, profilul nocturn al glicemiilor). Autocontrolul continuu al glicemiilor este absolut necesar. Dat fiind faptul c depozitul subcutanat de insulin este n general mic, riscul deteriorrii metabolice rapide n cazul ntreruperii administrrii datorit unor probleme tehnice (nfundarea cateterului, malfuncia pompei) trebuie avut ntotdeauna n vedere, mai ales n cazul folosirii analogilor cu aciune rapid. PSCI este indicat mai ales pacienilor bine motivai, cu un stil de via dinamic, i care au o bun colaborare cu echipa de ngrijire (26). Eficiena PSCI n tratamentul intensiv cu insulin este similar cu cea a regimurilor cu injecii multiple, alegerea ntre acestea fiind o opiune a pacientului (26).

8.2. Tehnica administrrii insulinelor

Calea de administrare a insulinelor este factorul care, dup particularitile farmacologice ale acestora, influeneaz cel mai mult farmacocinetica i farmacodinamica lor. Administrarea subcutanat continu s fie cea mai folosit, dei caracterul ei nefiziologic (absorbie ntrziat i variabil, n circulaia sistemic i nu portal) este demult recunoscut (3,4,8). Unul dintre progresele importante n practica insulinoterapiei subcutanate n ultimii ani, l-a reprezentat descrierea vitezei diferite de absorbie a insulinelor n funcie de regiunea anatomic n care sunt administrate (6). Aceasta a dus la recomandarea ferm ca insulinele prandiale s fie injectate n regiunea abdominal, n care absorbia este cea mai rapid, iar insulinele bazale, n regiunea anterioar a coapselor. De la recomandarea clasic ca rotaia locurilor de administrare a insulinelor s se fac n mai multe regiuni anatomice (brae, abdomen, fese, coapse), s-a trecut la recomandarea actual ca aceast rotaie s se fac n interiorul acelorai regiuni, ceea ce atenueaz variabilitatea absorbiei. n tabelul 8.3 sunt redate cteva dintre problemele importante ale insulinoterapiei subcutanate i sugestii pentru rezolvarea lor.
70

Tabelul 8.3. Efectele asupra farmacocineticii i farmacodinamicii insulinelor, datorate administrrii lor subcutanate (4, modificat)

Administrarea intravenoas este calea de elecie n tratamentul cetoacidozelor, a strilor hiperglicemice hiperosmolare i a altor stri critice (ex. infarctul miocardic acut, alimentaia parenteral). Ea se face prin perfuzie continu sau prin injecii repetate la intervale de o or (avnd n vedere T 1/2 scurt al insulinei plasmatice). Intravenos se administreaz exclusiv insuline cu durat scurt de aciune. Administrarea intramuscular asigur o absorbie mai rapid a insulinelor atunci cnd acestea sunt administrate la nivelul braelor i

71

coapselor, dar nu i atunci cnd sunt administrate la nivelul abdomenului (4). Aceast cale de administrare poate fi o alternativ n tratamentul cetoacidozelor atunci cnd calea intravenoas nu este abordabil. Disconfortul administrrii intramusculare face ca ea s nu fie o recomandare pentru practica curent (2,4). Administrarea intraperitoneal este singura care asigur absorbia insulinelor exogene n circulaia portal. Ea se face cu ajutorul pompelor implantabile, printr-un catater flotant n spaiul peritoneal. Profilele farmacodinamice pot fi foarte apropiate de cele fiziologice. Problemele nc nu ntru-totul depite ale acestei ci de administrare sunt riscul infeciei, ntreinerea cateterului i costurile (8, 26). Administrarea pe cale nazal a fost ncercat nc din 1935 (Major R.H., cit. de 26). Dei aparent facil, calea de administrare nazal nu a devenit o realitate practic datorit biodisponibilitii reduse a insulinelor administrate pe aceast cale i a variabilitii importante a absorbiei (8,26). Administrarea pulmonar prin aerosoli a depit etapa studiilor preclinice (29). Absorbia insulinei prin mucoasa arborelui respirator s-a dovedit a fi bun i relativ constant, avnd o farmacodinamic apropiat de cea a insulinelor cu durat scurt de aciune i putnd asigura o substituie prandial eficient.

8.3. Mijloacele de administrare a insulinelor

Siringile de plastic de unic folosin au devenit mijlocul standard pentru administrarea insulinelor (12). Volumul lor diferit, de la 0,25 la 1 cm3, permite o individualizare a folosirii lor, pentru copii i aduli. Acele folosite, de 12 mm, 8 mm, 6 mm (ultrafine) asigur injectarea cu minimum de disconfort. Contrar recomandrii productorilor, n practica insulinoterapiei s-a demonstrat faptul c siringile de plastic pot fi refolosite pentru o perioad de cel puin 7 zile, cu condiia fundamental ca ele s fie refolosite de ctre acelai pacient (15,29). Acele pot fi, de asemenea, refolosite pn cnd neparea devine dificil sau produce disconfort. Manevrarea i pstrarea insulinelor i acelor trebuie s se fac n condiii igienice. Recomandarea actual este ca, indiferent de lungimea acului, injectarea s se fac numai dup efectuarea unui pliu cutanat, n direcie vertical sau uor oblic (7,15). Dezinfecia cu alcool a locului de administrare nu mai este necesar, cu condiia unei igiene personale corecte (1, 15).

72

Gradaiile n uniti de pe siringi sunt diferite, n funcie de concentraia insulinelor folosite. Acest lucru se marcheaz pe siringi cu U-40 sau U-100 i echipa de ngrijire trebuie s atrag atenia pacienilor asupra acestui fapt, a crui necunoatere poate duce la greeli n dozarea insulinelor ! Pen-urile sunt dispozitive pentru administrarea insulinei, avnd forma unui stilou, de unde i denumirea, n care se introduc flacoane speciale de insulin (cartue, penfill), nemaifiind necesar aspirarea insulinei la fiecare injecie. Manevrarea pen-urilor este relativ simpl, avnd caracteristici (producerea de zgomote pentru fiecare unitate de insulin), ce permite folosirea lor de ctre pacieni cu probleme de manualitate sau tulburri de acuitate vizual. De asemenea, uurina manevrrii lor le face foarte potrivite pentru regimurile de insulinoterapie cu injecii multiple, unele administrate n afara locuinei (15,29). (Anexe 2,3,4) Pompele de insulin sunt dispozitive cu ajutorul crora injectarea insulinei -numai insuline cu durat scurt de aciune sau analogi cu aciune rapid-se face continuu, subcutanat (pompe externe). Pompele implantabile, cu cateterul plasat intraperitoneal, continu s aib un uz foarte restrns. Pompele sunt reglabile pentru un anumit debit de insulin bazal, iar bolusurile prandiale sunt reglate de ctre pacient n funcie de glicemii i de aportul de hidrai de carbon. Dispozitivele de injectare a insulinei transdermic, prin jet de aer, nu ofer avantaje semnificative, n condiiile unor costuri mult mai mari (27).

8.4. Pstrarea insulinelor

Condiiile improprii de pstrare a insulinelor pot afecta calitile lor farmacodinamice, prin deamidare, polimerizare fibrilar. n general durata de pstrare a insulinelor depinde de modul de ambalare (flacoane sau cartue) i de factori ambientali (frigider sau temperatura camerei). La temperatura camerei insulina i pierde <1,0% din poten n 30 de zile, adica <0,03%/zi, n schimb n frigider (2-8 C0) aceast scdere este mai mic de 0,1% n 30 de zile. Flacoanele nedeschise pot fi pstrate n frigider, la temperatura de 2-8 C0, pn la data expirrii nscris pe flacon, ns nu mai mult de o lun dac au fost deschise. La temperatura camerei, flacoanele pot fi pstrate timp de o lun, cartuele de NPH timp de 7 zile, iar cartuele de lispro, timp de 14 zile (12). Flacoanele de insulin trebuie ferite de lumina direct a soarelui i de temperaturi extreme (sub 2 i peste 30 C0). n tabelul 8.4. sunt redate recomandrile marilor productori privind pstrarea unor insuline (28).

73

Tabelul 8.4. Recomandri specifice privind pstrarea unor insuline.

Bibliografie 1.American Diabetes Association - Medical Management of Type 1 Diabetes, 3rd ed., 1998 2.Bliss M - The history of insulin, Diabetes Care, 16, suppl.3: 4-7, 1993. 3.Brunetti P, Bolli GB - Pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulins: relevance to terapy of diabetes mellitus, Diabetes, Nutrition and Metabolism, 10, 1: 24-34, 1997. 4.Linde B - The phramacokinetics of insulins, in Pickup JC, Williams G eds, Textbook of Diabetes, Blackwell Scientific Publiocations, Oxford: 371-383, 1991. 5.Zinman B - Insulin regimens and strategies for IDDM, Diabetes Care, 16, suppl.3: 24-28, 1993 6.Bantle J, Neal L, Frankamp L - Effects of te anatomical region used for insulin injections on glycemia in typ 1 diabetic subjects, Diabetes Care 16: 1592-1597, 1993. 7.Strauss K - Insulin injection techniques, Report for the Ist International
74

Insulin-Injection Technique Workshop, Strasbourg, France, 1997. Practical Diabetes International, 16, 6: 181-184, 1998. 8.Lee LW, Zinman B - From insulin to insulin analogs: progress in the treatment of type 1 diabetes, Diabetes Reviews, 6, 2: 73-88 9.Jacob MAJM, Keulen ETP, Kanc K et al - Metabolic efficacy of preprandial administration of Lys(B28) Pro(B29) human insulin analog in IDDM patients, Diabetes Care, 20: 1279-1286, 1997 10.Galloway JA - New directions in drug development: mixtures, analogs and modelling, Diabetes Care, 16, suppl.3: 16-23, 1993 11.Rosskamp R, Park G - Long-acting insulin analogs, Diabetes care, 22, suppl.2: 109-113, 1999 12.Campbell KR, White RJ - Medication for the Treatment of Diabetes. American Diabetes Association, Alexandria VA, 2000 13.Howorka K - Functional Insulin Treatment, 2nd ed., Springer, BerlinHeidelberg, 1996 14.Mazze RS - Staged Diabetes Management. A Systematic Approach. International Diabetes Centre Inc, Minneapolis, 2000 15.Pickup JC, Williams G - Insulin injection treatment for insulin-dependent diabetic patients. In Pickup JC, Williams G eds. Textbook of Diabetes, Blackwell Scientific Publications, Oxford: 384-396, 1991 16.Diabetes Control and Complication Trial Research Group - The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of longterm complications in insulin dependent diabetes mellitus. N Eng J Med, 329: 977-986, 1993 17.UK Prospective Diabetic Study Group - Intensive blood-glucose control with sulphonylurea or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet, 352: 837853, 1998 18.Hancu N, Veresiu IA, Bala C - Insulinoterapia ambulatorie in diabetul zaharat tip 1 si tip 2. JAMA-RO, 1: 91-94, 2003 19.Hamann A, Mathaei S, Rosak C, The HOE901/4007 Study Group - Once daily insulin glargine is efective and safe regardless of whether injected before breakfast or dinner, or at bedtime (Abs). Diabetes 51: A53, 2002 20.Rossetti P, Pampanelli S, Fanelli C et al - Intensive replacement of basal insulin in patients with type 1 diabetes given rapid-acting insulin analog at mealtime. Diabetes Care, 26: 1490-1496, 2003 21.Yki-Jarvinen H, Ryysy L, Nikkila K et al - Comparison of bedtime insulin regimens in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med, 130: 389-396, 1999 22.Leahy JL - Intensive insulin therapy in type 1 diabetes melitus. In Insulin therapy, Leahy JL, Cefalu TW eds, Marcel Dekker Inc, New-York: 87-112,2002 23.Kahn BB, Cushman SW - Subcellular translocation of glucose transporters: role of insulin action and its perturbation in altered metabolic states. Diabetes/Metab Rev, 1 : 203-206, 1985. 24.Koivisto VA - Insulin therapy in type II diabetes. Diabetes Care, 16, suppl 3: 29-39, 1993 25.Edelman SV, White D, Henry RR - Intensive insulin therapy for type II diabetes. International Diabetes Monitor, 7, 2: 1-9, 1995 26.American Diabetes Association. Clinical Practice Recommendations,
75

2001 - Continuous subcutaneous insulin infusion, Diabetes Care, 24, suppl.1: S98, 2001 27.Saudek DC - Future developments in insulin delivery systems. Diabetes Care, 16, suppl. 3: 122-132, 1993 28.Gerber RA, Cappelleri JC, Bell-Farow AD et al - Improved patient satisfaction with inhaled insulin in type 1 diabetes mellitus after 1 year - results of a multicenter extension trial (abstr.), Diabetologia 49, suppl.1: A108, 2000 29.Grajower MM, Fraser GC, Holcombe JH - How long should insulin be used once a vial is started. Diabetes Care, 26 : 2665-2669, 2003 30.American Diabetes Association. Clinical Practice Recommendations, 2001 - Insulin administration, Diabetes Care, 24, suppl.1: S94-S97, 2001 31.American Diabetes Association - Clinical Practice Recommendations, 2001 - Hyperglicemic crisis in patients with diabetes mellitus, Diabetes Care, 24, suppl.1: S83-S89, 2001 32.American Diabetes Association. Clinical Practice Recommendations, 2001 - Standards of medical care for patients with diabetes mellitus, Diabetes Care, 24, suppl.1: S33-S43, 2001 33.Rorsman P, Renstrom E - Insulin granule dynamics in pancreatic beta cells. Diabetologia, 46: 1029-1045, 2003. 34.Diabetes Service Inc - http://www.diabetesnet.com/index.php, accesat in 19.12.2003 35.Sinclair JA, Finucane P - Diabetes in Old-Aged, 2nd ed, John Wiley and Sons Ltd, 2001 36.American Diabetes Association. Clinical Practice Recommendations 2001 - Implications of the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes Care, 24, suppl 1: S25-S32. 37.Ionescu-Trgoviste C. - Tratamentul insulinic, n Diabetologie moderna, Ed. Tehnica Bucuresti: 421-434, 1997 38.International Diabetes Federation - European Region - A Desktop Guide to Type 1 (Insulin-dependent) Diebetes Mellitus, Brussels, 1998 39.Shah CS, Malone JI, Simson NE - A randomized trial of intensive insulin therapy in newly diagnosed insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med, 320: 550-553, 1989 40.Heineman L, Richter B - Clinical pharmacology of human insulin. Diabetes Care, 16, suppl 3 : 90-100. 41.Nielsen J.H., Galsgaard E.D., Mldrup A., Friedrichsen N.B., et al Regulation of -cell mass by hormones and growth factors, Diabetes 50, suppl 1, S25-S29: 2001. 42.ISPAD - IDF / WHO (European Region) Policy Group - Consensus Guidelines for the Management of Insulin-dependent Diabetes (Type I) Mellitus (IDDM) in Childhood and Adolescence, 1995 43.Bolli GB, Perrielo G, Fanelli GC, DeFeo P - Nocturnal blood glucose control in type 1 diabetes mellitus. Diabetes Care, 16, suppl 3: 71-89, 1993

76

8.5. Perfuzia subcutanat continu cu insulin

8.5.1. Introducere Cele dou studii de referin n diabetologie, Diabetes Control and Complications Trial i U.K. Prospective Diabetes Study au demonstrat fr echivoc importana terapiei intensive n realizarea controlului glicemic i meninerea pe termen lung a obiectivelor terapeutice i a strii de sntate. Tehnologia avansat i consecutiv realizrile deosebite att n domeniul preparatelor de insulin ct i n domeniul sistemelor i dispozitivelor de administrare a insulinei, au permis intensificarea controlului glicemic fie prin injecii multiple, n regim bazal-bolus, fie prin administrarea subcutanat continu de insulin, cu ajutorul pompelor de insulin, alturi de auto-monitorizare sau monitorizare glicemic continu. Perfuzia subcutanat continu cu insulin este considerat n prezent cea mai sofisticat i precis metod de administrare a insulinei, disponibil practicii curente i utilizat pe scar larg, fiind i cea mai "fiziologic".(1) Termenul de "fiziologic" se refer la posibilitatea pe care o au pompele de a administra insulina n mod continuu i n doze reglabile, n funcie de necesitile organismului i variaiile diurne i nocturne ale sensibilitii la insulin, reproducnd cel mai fidel secreia fiziologic de insulin. . Acest mod de administrare a insulinei reprezint de fapt un nou concept de insulinoterapie, a crui nsuire i practicare necesit un program educaional complex, adresat ntregii echipe implicate. (2) 8.5.2. Scurt istoric Dorina i necesitatea de a administra insulina ntr-un mod ct mai apropiat de secreia ei fiziologic a condus la ideea administrrii sale continue, lansat n anii 1960 i aparinnd doctorului Arnold Kadish, din Los Angeles, California. Acesta a i realizat prima pomp de insulin, care din motive lesne de neles, a avut o aplicabilitate redus n practica medical. (Figura 8.10) (3) Figura 8.10. Prima pomp de insulin Cercetri riguroase n domeniul perfuziei subcutane continue de insulin dateaz de la sfritul anilor 1970. Primele raportri ale experienei cu pompele portabile de insulin provin din 1978 i aparin lui H. Keen i J. Pickup de la Guy's Hospital din Londra i lui W. Tamborlane i Ph. Felig de la Yale. Acetia au demonstrat c administrarea subcutan continu de insulin, combinat cu auto-monitorizarea, ntr-un regim ce va fi numit ulterior "insulinoterapie intensiv", poate realiza un control glicemic optim, cu glicemii apropiate ca valoare de normal. La nceputul anilor 1980 administrarea subcutan continu de insulin prin intermediul pompelor de insulin a devenit o alternativ de adminis77

trare a insulinei la persoanele cu diabet zaharat tip 1. (1) Modelul tip AutoSyringe, cunoscut sub numele de "Big Blue Brick," introdus n anul 1978, a fost prima pomp comercial pentru adminstrarea subcutan a insulinei. Entuziasmul care a cuprins lumea medical dup introducerea acestui dispozitiv de administrare a insulinei, a determinat o amplificare a cercetrilor n domeniu i a fabricrii de pompe de insulin. Inconvenientele de ordin tehnic (dimensiuni mari, insuficient siguran, manevrarea dificil), au redus mult aria lor de utilizare, fiind indicate doar n cazurile extreme. (3,4) n anii 1990 a avut loc o relansare a insulinoterapiei prin pompele de insulin, ca urmare a rezultatelor DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) pe de o parte i pe de alt parte, datorit tehnologiei avansate, care a permis realizarea unor pompe de dimensiuni i greutate confortabile, uor de manevrat i sigure. n prezent, majoritatea pompelor de insulin au dimensiunile unui pager, posibilitatea de programare a mai multor profile bazale i tipuri de bolus, sisteme de siguran, comand de la distan i nu n ultimul rnd, un design plcut. (anexe 7,8) n DCCT, grupul cu terapie intensiv a realizat o reducere a hemoglobinei glicate A1c de 1,7 %. n ultimul an de studiu, 42% din persoane au utilizat pompa de insulin, obinndu-se o reducere suplimentar de 0.2% - 0.4% a hemoglobinei A1c, concomitent cu o ameliorare a flexibilitii n stilul de via. (1,5) La un sfert de secol dup introducerea pompelor de insulin n tratamentul diabetului zaharat, utilizarea acestora a crescut n mod considerabil. n anul 2001, n Statele Unite ale Americii, 162.000 persoane cu diabet zaharat, n principal de tip 1, erau purttoare de pomp de insulin, aceasta fiind considerat o alternativ sigur i eficient de administrare a insulinei la aduli, adolesceni i copii cu diabet zaharat. n anul 2003, numrul purttorilor de pomp a depit 200.000. (6,7) n Romnia, insulinoterapia prin pompa de insulin a fost introdus n urm cu 2 ani, primele dou pompe de insulin fiind instalate n 30 August 2002, la Centrul Clinic de Diabet, Nutriie, Boli metabolice din Cluj-Napoca. n momentul actual, exist 38 persoane cu diabet zaharat tip 1 purttoare de pomp de insulin, modelul disponibil fiind Medtronic MiniMed 508.

8.5.3. Consideraii teoretice i date tehnice ale insulinoterapiei prin pompa de insulin
Necesarul de insulin, respectiv sensibilitatea la insulin, difer pe parcursul a 24 ore: sunt recunoscute fenomenele "dawn" (zori) i "dusk" (amurg), cnd insulinorezistena este mai exprimat i momentele cnd sensibilitatea la insulin este crescut (la prnz i n timpul nopii). n aceste condiii, secreia fiziologic de insulin este astfel reglat nct s asigure, n permanen normoglicemia. (detalii n subcapitolul 3.3) Pentru ca tratamentul cu insulin s realizeze nivele similare ale insulinemiei i consecutiv, valori glicemice ct mai apropiate de normal, administrarea insulinei n prize multiple, n regim bazal-bolus, n asociere cu auto-monito78

rizarea i auto-ajustarea dozelor, este modalitatea optim. Exist ns situaii n care insulinoterapia n prize multiple nu reuete s realizeze echilibrul glicemic optim. Limitele acestui tip de insulinoterapie pot fi sumarizate astfel: (8) - insuficienta acoperire a fenomenului "dawn"; - laten n aciunea insulinei bazale n cursul dimineii; - insuficienta acoperire a fenomenului "dusk"; - surplus de insulin bazal n cursul nopii, cnd sensibilitatea la insulin este crescut, cu risc crescut de hipoglicemii; - fluctuaii glicemice; - absorbie subcutanat variabil intraindividual; - flexibilitate posibil n anumite condiii; - posibil reducere n timp a aderenei, datorit numrului mare de injecii necesar. O alternativ este insulinoterapia "semi-fiziologic" efectuat prin pompa de insulin. Dei administrarea insulinei se face tot subcutanat, prin administrarea insulinelor cu aciune scurt sau rapid i datorit posibilitii administrrii orare a unor doze reglabile de insulin, se realizeaz, n condiii confortabile, o insulinemie bazal mult apropiat de normal. (Figura 8.11) Figura 8.11. Insulinoterapia bazal "semi-fiziologic" prin pompa de insulin

Insulinoterapia fiziologic cu pompa de insulin

Necesarul bazal fiziologic

Rata bazal stabilit prin pompa de insulin

79

Pompele portabile pentru administrare subcutan continu de insulin au n general dimensiunea unui pager i o greutate de aproximativ 100 grame, putnd fi purtate n diverse dispozitive n buzunar, la cureaua de la pantaloni, etc. Pompele mbin o component mecanic, ce asigur eliberarea continu (rata bazal) i n bolus a insulinei, cu componenta computerizat, de comand. Rata bazal poate fi programat n mai multe profiluri (n funcie de tipul pompei), existnd i posibilitatea stabilirii unor rate bazale temporare sau nteruperea temporar a administrrii insulinei. Bolusul poate fi administrat n ritm rapid, prelungit sau combinat, n funcie de coninutul mesei. Administrarea bolusului poate fi comandat prin activarea butoanelor pompei sau prin utilizarea unei telecomande speciale (Medtronic MiniMed) i poate fi nsoit i de semnal sonor. Pompa de insulin este ataat de utilizator printr-un cateter care se monteaz subcutan, la interval de trei zile, zona de elecie fiind abdomenul. Cateterele sunt de diferite dimensiuni i sisteme de inserie, oferind astfel posibilitatea adaptrii n funcie de caracteristicile i preferinele persoanei. De asemenea, majoritatea cateterelor sunt astfel proiectate nct s fie posibil deconectarea temporar a pompei de la sistemul de inserie, fcnd astfel posibile diverse activiti (mbrcat, baie, sporturi de contact) Pentru pompa de insulin se utilizeaz doar insuline cu aciune scurt, sau analogii de insulin cu aciune rapid (lispro sau aspart). "Pomparea" insulinei se realizeaz n mod continuu, n anumite cantiti, pornind de la 0,1 uniti, ce se programeaz pentru fiecare or, constituind rata bazal, adaptat necesarului fiecrei persoane. Suplimentar, insulina este eliberat n bolus la fiecare mas (inclusiv gustri), n doze calculate n funcie de glicemie, coninutul n hidrai de carbon i activitatea fizic, sau pentru corecia hiperglicemiei. Pentru eficiena maxim a pompei de insulin, analogii de insulin cu aciune rapid sunt de preferat, acetia facilitnd controlul glicemic postprandial i permind calculul corespunztor hidrailor de carbon consumai. (3,6) Unele studii multicentrice sugereaz o eficien superioar a insulinei aspart n controlul glicemic postprandial, comparativ cu insulina lispro i o asociere mai puin frecvent a acesteia cu hipoglicemii, comparativ cu insulinele lispro i cele regular. (9,10) Rezervoarele de insulin sunt n general de 300 U/ml i pot fi detaabile, de unic folosin, cu ncrcare manual a insulinei, sau incorporate n pomp i utilizarea de cartue de insulin. Modelele noi de pompe de insulin au multiple sisteme de siguran i de alarm, care avertizeaz asupra oricrei disfuncionaliti sau ntreruperi n administrarea insulinei.

8.5.4. Avantajele administrrii subcutane continue de insulin prin pompa de insulin

n mod cert acest sistem de administrare subcutan continu a insulinei, prin pompa de insulin, are anumite avantaje, ce se manifest pe plan metabolic, psihologic i al stilului de via. (11-15)

80

Avantajele metabolice se refer la eficientizarea controlului glicemic prin posibilitatea obinerii i meninerii unui echilibru glicemic optim, cu glicemii apropiate de normal, cu excursii glicemice minime i frecven mai redus a hipoglicemiilor. Aceste avantaje metabolice deriv din: - posibilitatea modelrii insulinemiei n funcie de necesarul bazal (de ex. noaptea de la ora 2 la ora 5, dimineaa i oridecte ori este nevoie); - simularea superioar a funciei -celulare; - farmacocinetica superioar a insulinei administrat n perfuzie continu; - absorbia constant i continu a insulinei, ceea ce asigur un grad mare de reproductibilitate zilnic n disponibilitatea insulinei, cu variaii glicemice reduse. Fluctuaiile n absorbia insulinei sunt minime, de sub 2,8 %, comparativ cu insulina cu aciune prelungit administrat prin injecii, unde pot ajunge la 10-50 % din doz total. Variaiile n absorbia insulinei injectate i farmacocinetica acesteia pot fi responsabile, n proporie de 50-60 %, de fluctuaiile zilnice n valorile glicemice; - faptul c depozitele subcutane de insulin sunt minime, ceea ce reduce riscul de hipoglicemii i variaii glicemice; - posibilitatea contracarrii fenomenului "dawn"; - posibilitatea reducerii necesarului de insulin/24 ore i a administrrii unor doze mici de insulin la cei cu necesar redus (copii, la cei cu insuficien renal); - aderen crescut la corectarea hiperglicemiilor prin administrarea suplimentar a insulinei. Studiile comparative ce au vizat evaluarea eficienei controlului glicemic prin insulinote- rapie cu injecii multiple sau prin pompa de insulin, au demonstrat fie rezultate similare, fie n avantajul pompelor. Cert este c frecvena hipoglicemiilor este mai redus n cazul pompelor. (15) Avantajele asupra stilului de via se concretizeaz n posibilitatea desfurrii unui program mai flexibil, att din punct de vedere al alimentaiei, ct i din punct de vedere al activitii fizice, programului de lucru. Pe plan psihologic, avantajele rezult din creterea aderenei, a satisfaciei cu tratamentul i a calitii vieii.

8.5.5. Indicaiile insulinoterapiei prin pompa de insulin

Avnd n vedere particularitile i avantajele pompei de insulin, utilizarea acesteia este indicat n caz de: (8,12,16,17) - ineficien n asigurarea controlului glicemic prin injecii multiple i automonitorizare (n principal, terapia cu pompa de insulin se adreseaz diabetului zaharat tip 1, dar avantajele pe care aceasta le ofer, o recomand i n diabetul zaharat tip 2); - hipoglicemii recurente; - hipoglicemii neanunate; - fenomen "dawn"; - labilitate glicemic; - necesar redus de insulin (< 20 uniti / zi sau < 0,4 uniti/kg/zi); - necesitate a asigurrii unui stil de via flexibil; - sarcin sau pregtirea unei sarcini.
81

8.5.6. Contraindicaiile utilizrii pompei de insulin

Situaiile n care utilizarea pompei de insulin nu este recomandat, sau este contraindicat sunt urmtoarele. - lipsa aderenei la programul terapeutic i de automonitorizare; - lipsa aderenei la autoajustarea dozelor; - instabilitate psihologic.

8.5.7. Candidaii ideali pentru insulinoterapia prin pomp

Pompa de insulin reprezint o metod eficient i sigur de insulinoterapie intensiv. Pentru ca avanatajele pe care le ofer s fie valorificate la maxim, selecia persoanelor care s beneficieze de acest tip de tratament trebuie s se fac pe baza anumitor criterii. Conform acestora, candidaii ideali sunt cei care: (3,6,8,12) - i accept boala i se angajeaz n controlul acesteia; - accept tratamentul cu pompa de insulin i i asum responsabilitatea utilizrii ei; - au ateptri i obiective realiste referitoare la utilizarea pompei de insulin; - sunt puternic motivai n obinerea i meninerea controlului metabolic; - sunt adereni la programul de monitorizare, auto-monitorizare, control i auto-control; - au deprinderi, aptitudini i ndemnare n utilizarea pompei, n auto-monitorizare, auto-ajustarea dozelor de insulin i auto-control; - au o experien anterioar cu insulinoterapia intensiv cu injecii multiple (excepie fac gravidele); - stabilitate psihologic i suport familial; - au acces la uniti i echipe medicale specializate n ngrijirea diabetului i utilizarea pompelor de insulin; Utilizarea pompei de insulin presupune un program riguros de educare a persoanei cu diabet i, unde este cazul, a familiei acesteia. Alturi de nsuirea aspectelor tehnice, stabilirea unor obiective realiste i interpretarea just a avantajelor pompei de insulin sunt foarte importante. Pompa de insulin nu "vindec" diabetul i nu asigur n permanen glicemii n limite normale, ci reprezint o metod eficient i confortabil de a controla i regla glicemiile, cu fluctuaii i hipoglicemii mai reduse. Auto-monitorizarea este obligatorie, iar stilul de via, chiar dac poate deveni mai flexibil, trebuie s rmn echilibrat. Vrsta nu reprezint o barier pentru utilizarea pompei de insulin. Studiile efectuate pn n prezent evideniaz rezultate bune la toate vrstele, atta timp ct sunt ndeplinite criteriile de selecie i indicaiile. (18-24) Rezultate foarte bune s-au obinut la vrste foarte mici, avantajul major n aceste cazuri fiind posibilitatea administrrii unor doze mici de insulin, dar i la copii i tineri. (23,24)

82

8.5.8. Aspecte psihologice

Reaciile psihologice la terapia cu pompa de insulin se pot manifesta n sens pozitiv, respectiv, trecerea de la injecii multiple i/sau control glicemic ineficient, la pompa de insulin, are un impact pozitiv prin reducerea anxietii, depresiei i creterea aderenei i calitii vieii. n sens negativ, afiarea i utilizarea n public a pompei, reprezentnd dovada existenei diabetului zaharat, poate constitui o problem, mai ales pentru adolesceni i tineri. Ideea de dependen fa de un aparat i lipsa de ncredere n abilitile de a-l utiliza, pot constitui bariere n acceptarea pompei de insulin.

8.5.9. Dezavantaje ale utilizrii pompei de insulin

Dei pompa de insulin este o metod eficient i sigur de insulinoterapie, unele dezavantaje pot fi luate n considerare. Din punctul de vedere al persoanelor cu diabet, dezavantajele se refer la percepia pompei ca pe un "corp strin", sau la eventualele inconveniente ce pot apare n practicarea unor sporturi sau n viaa lor intim. Din punct de vedere tehnic, dezavantajele se refer la eventualele disfuncionaliti sau defeciuni tehnice ale pompei, care, dei sunt semnalate de cele mai multe tipuri de pompe, se pot asocia rapid cu dezechilibre metabolice i chiar cetoacidoz. Necesitatea automonitorizrii frecvente poate fi considerat de unele persoane ca un dezavantaj. Educaia terapeutic i colaborarea cu echipa medical specializat reduc mult din aceste dezavantaje. Un alt dezavantaj i de fapt o barier serioas n utilizarea pe scar larg a pompelor de insulin, este costul crescut al acestui tip de tratament.

8.5.10. Iniierea insulinoterapiei cu pompa de insulin (3,8,12,14,25-28)

Educaia specific Odat stabilit indicaia de insulinoterapie prin pompa de insulin i ndeplinite criteriile de selecie, iniierea tratamentului i, ulterior, utilizarea pompei, presupune un program complex de educaie, efectuat de ctre o echip medical specializat. Participarea i suportul familiei sunt foarte importante. n principiu, programul de educaie este structurat pe mai multe etape. Experiena acumulat pn n prezent recomand ca ntr-o prim etap, premergtoare instalrii pompei, cunotinele anterioare despre diabet i deprinderile persoanei n ngrijirea acestuia, s fie evaluate, pentru ca ulterior acestea s fie adaptate i completate n mod specific pentru terapia cu pompa de insulin. Aprovizionarea cu glucagon i instruirea utilizrii acestuia sunt obligatorii. A doua etap, desfurat pe parcursul a dou-trei edine naintea instalrii pompei, este adresat discutrii aspectelor teoretice i practice speci83

fice tratamentului cu pompa de insulin. Aspectele teoretice vor viza urmtoarea tematic: - principiile insulinoterapiei prin pompa de insulin; - particularitile perfuziei subcutanate continue de insulin i ale utilizrii insulinei cu aciune scurt (sau rapid), atrgndu-se atenia asupra depozitelor de insulin subcutane reduse, cu risc de dezechilibre metabolice rapid instalate n cazurile de oprire a administrrii insulinei; - avantaje i precauii; - stabilirea obiectivelor realiste; - utilizarea pompei de insulin: afiajul i meniul pompei, setrile i comenzile de baz, alarmele, anexele (catetere, rezervoare, baterii). Aspectele practice ale acestei etape "pre-pomp" se refer la: - evaluarea tehnicii i dispozitivelor de auto-monitorizare; - revizuirea stilului de via anterior; - stabilirea unui program stabil de alimentaie i activitate fizic care s fie urmat n primele sptmni de tratament; - exersarea calculului hidrailor de carbon i a dozelor de insulin corespunztoare; - exersarea tuturor manoperelor efectuate pentru ncrcarea cu insulin a pompei, atarii acesteia, inseriei cateterului, setrii pompei i administrrii insulinei. Consultarea manualului sau vizionarea casetelor video cu instruciunile de utilizare ale pompei de insulin, la care s participe i membrii familiei, sunt metode recomandate. Parcurgerea cu succes a primelor dou etape permite trecerea la instalarea propriu-zis a pompei. Aceast etap necesit o strns colaborare ntre pacient, familia acestuia i echipa medical i o supraveghere atent. Pentru o mai mare siguran i confort se recomand ca primele zile de insulinoterapie cu pompa de insulin s se desfoare n condiii de spitalizare, cu participarea unui membru al familiei pacientului la toate procedurile pe care le implic tratamentul. Ulterior, colaborarea strns ntre persoana cu diabet, familia acesteia i echipa medical specializat este foarte important pentru reuita, de durat, a tratamentului. Condiiile necesare unei iniieri eficiente i sigure sunt: - program complet de educaie specific; - accesul rapid i permanent al persoanei la unitile i echipa medical specializate; - supravegherea atent iniial i colaborarea strns cu echipa medical; - implicarea familiei n toate etapele; - respectarea programului de alimentaie elaborat pentru primele sptmni i reducerea activitii fizice n aceast perioad, ceea ce faciliteaz stabilirea ratei bazale i a bolusurilor; - evitarea hipoglicemiilor; - auto-monitorizarea frecvent (minimum patru determinri / zi).

Instalarea pompei de insulin

Pentru instalarea pompei de insulin se parcurg urmtoarele etape: - internare ntr-un serviciu de specialitate (de recomandat);
84

- ntreruperea administrrii insulinei cu aciune prelungit cu 18-20 ore nainte i nlocuirea acesteia cu insulin cu aciune scurt, administrat preprandial sau pentru corectarea hiperglicemiei; - reducerea cu 10-20 % a dozei de insulin regular din dimineaa instalrii pompei; - setarea pompei de insulin (dat, or, doze maxime de insulin, diversele funcii pe care le include tipul pompei); - stabilirea i programarea ratei bazale i a bolusurilor de insulin; - ncrcarea pompei (rezervorului) cu insulin; - inseria subcutanat a cateterului i ataarea pompei (verificarea circuitului prin programarea i administrarea "prime"-lor); - respectarea planului stabilit pentru alimentaia din primele zile i limitarea eforturilor fizice n aceast perioad; - monitorizare glicemic frecvent, cu determinri efectuate preprandial, 2 ore postprandial i la orele 22:00, 24:00, 3:00; - ajustarea ratei bazale prin creterea sau scderea acesteia cu 0,1 u/or, n funcie de glicemiile de la orele 3:00, 7:00 i 12:00; - ajustarea bolusurilor n funcie de glicemiile postprandiale la dou ore, n cazul analogilor de insulin, sau n funcie de urmtoarea glicemie preprandial, n cazul insulinelor regular; - supravegherea i revizuirea cunotinelor i abilitilor de utilizare a pompei de insulin; - externarea, cu stabilirea planului de alimentaie, activitate fizic, monitorizare i asigurarea contactului cu echipa medical.

Inseria subcutanat a cateterului

Selectarea adecvat a zonei de inserie a cateterului i rotarea acesteia, asigur o absorbie predictibil a insulinei i protejeaz tegumentul de leziuni sau infecii. Zona de elecie a inseriei cateterului este abdomenul, dar pot fi utilizate i zona exterioar a coapsei, oldul, sau braele. Indiferent de zona folosit, locul inseriei cateterului trebuie s fie la cel puin 2 cm fa de precedentul, pe tegument indemn i uscat. Zonele ce trebuie evitate sunt cele din jurul ombilicului, la mic distan de acesta, la nivelul taliei sau n zonele n care hainele ar putea deranja cateterul (lenjerie, pantaloni, curea etc.) Inseria cateterului trebuie efectuat n condiii aseptice (splarea minilor, dezinfecia tegumentului din zona aleas, pe o arie de aproximativ 5-8 cm, cu soluii de alcool 900 sau soluie de betadin 1-2 %). Controlul zilnic al locului de inserie este obligatoriu. Apariia oricrei reacii locale la nivelul inseriei cateterului (sngerare, inflamaie, roea) impune schimbarea acestuia i a zonei. Cel mai potrivit moment de schimbare a cateterului este naintea unui bolus preprandial. Nu se recomand efectuarea acestei proceduri seara, nainte de culcare.

85

La 2-3 ore de la inseria unui nou cateter trebuie controlat glicemia. Cateterele sunt de diverse tipuri ce difer prin materialul din care este confecionat poriunea subcutan, prin modul de inserie sau de ataare la pomp. Alegerea tipului de cateter se bazeaz pe particularitile persoanei i pe preferinele acesteia.

Stabilirea ratei bazale

Pompa de insulin asigur cel mai precis mod de a mima secreia bazal fiziologic de insulin, prin livrarea continu a unor doze mici de insulin. Iniierea terapiei prin pomp se poate efectua fie pornind de la doza total anterioar de insulin, administrat n 24 ore, fie n funcie de greutatea corporal. a. Calcularea ratei bazale pornind de la doza total anterioar de insulin: Din doza total anterioar de insulin / 24 se scade 20-25 %, rezultnd astfel doza total / 24 ore cu care se iniiaz pompa de insulin. Doza astfel obinut este reprezentat de rata bazal i de bolusuri, n proporie de 50 %. n unele cazuri proporia se poate modifica la 40% / 60 % (de exemplu copii, unde exist tendina unui aport caloric mai mare ce necesit bolusuri cu doze mai mari). (Figura 8.12) Doza corespunztoare insulinemiei ratei bazale se mparte la 24, rezultnd astfel dozele de insulin ce vor fi administrate n fiecare or. Teoretic se pot iniia, fie o singur rat bazal / 24 ore, fie mai multe rate bazale, care s mimeze secreia bazal fiziologic de insulin. Practic, pentru evitarea hipoglicemiilor nocturne i a hiperglicemiilor matinale, se poate recurge la ultima variant, mai ales dac exist deja o experien n terapia cu pompe. Exemplu: - doza total de insulin administrat prin injecii multiple = 40 uniti, - doza total cu care se va iniia pompa de insulin = 32 uniti (20% din 40 = 32) - rata bazal = 16 uniti / 24 ore = 0,6 uniti / or (50 % din 32 = 16 uniti) - bolusurile = 16 uniti mprite la trei mese (5 uniti/mas) b. Calcularea ratei bazale pornind de la greutatea corporal: O doz iniial pentru rata bazal se poate calcula socotind 0,22 uniti insulin pentru 1 kg greutate corporal, pentru 24 ore. Exemplu: dac persoana are 80 kg, rata bazal va fi de 0,7 uniti/or/24 ore. (80 kg x 0,22 ui : 24 ore).

86

Figura 8.12. Stabilirea ratei bazale i a bolusurilor

20-25% din doza total anterioar de insulin

50% bazal

50% bolus

Bolus calculat

a. Verificarea ratei bazale Rata bazal se verific prin monitorizare glicemic n condiii bazale (efort fizic minim, lipsa alimentaiei). Rata bazal este corect stabilit dac, n aceste condiii, glicemiile se menin n obiective pentru minim cinci ore. Obiectivele glicemice trebuie stabilite individualizat, n funcie de istoricul hipoglicemiilor i de alte particulariti. Pentru a verifica rata bazal nocturn, persoana va consuma doar trei mese, omind gustrile. n condiiile menionate, se determin glicemia la 2 ore postprandial, la culcare, la ora 3 i dimineaa. Dac se identific diferene glicemice mai mari de 30 mg/dl ntre aceste perioade, rata bazal se va modifica prin cretere sau scdere cu 0,1 unitate/or, nainte de valoarea patologic. Frecvent, pentru contracararea fenomenului dawn, este necesar o majorare a ratei bazale cu aproximativ 0,1 - 0,4 uniti/or, ncepnd cu ora 3 i pn la ora 7 sau 8. n unele situaii, pentru a evita hipoglicemiile nocturne, rata bazal va fi redus n perioada 24.00 - 3.00. Verificarea ratei bazale din timpul zilei se va face, ntr-o prim faz, prin omiterea micului dejun pn la prnz. Ulterior, prin omiterea prnzului se va
87

verifica rata bazal pentru a doua parte a zile. n general, controlul glicemic poate fi asigurat cu trei sau chiar mai puine profile ale ratei bazale. Exis ns unele situaii n care sunt necesare mai multe profile. (Figura 8.13) Figura 8.13. Rata bazal cu 5 profile

Reevaluarea i reajustarea ratei bazale sunt necesare atunci cnd apar modificri importante, cum ar fi: - n activitatea fizic, - n greutate (cu 5-10 %), - n sarcin, - n caz de gastroparez (o rat bazal temporar mai mare, postprandial, poate fi mai eficient dect un bolus preprandial, reducnd riscul de hipoglicemie), - perioada menstrual, - boli intercurente, - medicaie ce interfer cu controlul glicemic. Stabilirea bolusurilor Pe baza experienei acumulate deja n utilizarea pompelor de insulin, calcularea bolusurilor prandiale, corespunztoare cantitii de hidrai de carbon i respectiv, a bolusurilor pentru corecia hiperglicemiilor se poate efectua conform unor algoritmuri. - "Factorul de sensibilitate la insulin (X)" reprezint valoarea cu care 1 unitate de insulin scade glicemia. Acesta se calculeaz dup regula de 1500 (sau 1700 n caz de obezitate), respectiv: 1500 / doza total de insulin = "X" mg. glicemie / 1 i.u. - "Indexul insulin / hidrai de carbon (Z)", respectiv cantitatea de hidrai de carbon care este sczut de 1 unitate de insulin administrat n bolus, se calculeaz considernd cantitatea total de hidrai de carbon consumai pe zi
88

mprit la doza total de insulin administrat ca bolus. Pe baza acestui index se vor calcula bolusurile prandiale. HC / doza total de insulin prandial = "Z" g HC pentru 1 i.u - "Factorul de corecie", respectiv doza de insulin suplimentar ce poate fi necesar pentru corecia hiperglicemiei, sau la calculul bolusului prandial, se calculeaz astfel: Glicemie actual - Glicemie obiectiv FC = Factorul de sensibilitate Acest factor de corecie poate fi considerat ca supliment la bolusul prandial, n condiii de hiperglicemie, sau poate fi dedus din bolusul prandial, atunci cnd glicemia preprandial are o valoare la limita inferioar. Exemplu: - doza total de insulin/zi = 50 ui - cantitatea total de hidrai de carbon este de 250 g/zi - doza total de insulin prandial este de 25 ui. - factorul de sensibilitate (X): 1500 / 50 = 30 mg., adic 1 unitate de insulin va scdea glicemia cu 30 mg - indexul insulin / hidrai de carbon (Z): 250 / 25 = 10, respectiv 1 unitate de insulin corespunde la 10 g HC - glicemia actual este de 235 mg/dl, iar obiectivul glicemic este de 120 mg/dl - factorul de corecie: (235 - 120) / 30 = 3,8 ui.

8.5.11. Complicaii (29-31)

Hipoglicemia Alturi de cauzele obinuite ale hipoglicemiei, cauzele specifice pompei de insulin sunt reprezentate fie de o rat bazal prea mare, fie de bolusuri prandiale prea mari. Intervenia const n: - consum de HC - administrare de glucagon - ntreruperea pompei - reajustarea ratei bazale - reducerea ratei bazale n caz de efort fizic Hiperglicemia i cetoacidoza Creterile glicemice pot avea: cauzele obinuite (consum excesiv alimentar, dulciuri, neadministrarea insulinei, sau doze prea mici, boli intercurente, etc) cauze legate de programarea pompei:
89

- rata bazal prea mic - bolus prea mic - bolus neadministrat cauze tehnice legate de pomp: - oprirea pompei (nerecunoterea alarmei) - baterii slabe - defeciuni ale pompei cauze legate de cateter: - astupare - dezinseria cateterului - conectare greit la pomp - bule de aer cauze legate de zona de inserie: - iritaii, inflamaii - hipertrofie, cicatrice - zon de contact cu hainele. Orice ntrerupere a administrrii insulinei poate duce rapid la cetoacidoz, date fiind rezervele subcutane sczute de insulin i insulina cu aciune scurt sau rapid folosit. Cu toate acestea, studiile efectuate nu au decelat o frecven crescut semnificativ a cetoacidozelor, comparativ cu tratamentul prin injecii multiple. Prevenia cetoacidozei este posibil prin: - educaie specific: informarea asupra cauzelor, simptomelor, tratamentul hiperglicemiilor, - auto-monitorizare (minim 4 determinri / zi) - asigurarea unei rezerve de insulin rapid administrat prin sering - utilizarea insulinei rapide pentru corecia hiperglicemiei. Tratamentul hiperglicemiei depinde de prezena sau absena corpilor cetonici urinari, determinai la valori glicemice de peste 250 mg/dl. (Tabelul 8.5.) Tabelul 8.5. Tratamentul hiperglicemiei

90

Tratamentul cetoacidozei poate fi efectuat iniial de persoana n cauz, prin:

- administrare subcutan, cu seringa, a insulinei regular sau analogilor cu aciune rapid, cu dublarea dozei la 1-2 ore dac se menine hiperglicemia, - hidratare, - evitarea efortului fizic, - monitorizare glicemic i a cetonuriei la 1-2 ore, - administrare subcutanat de insulin rapid la 1-2 ore, - schimbarea cateterului. Dac aceste manevre nu reuesc s remedieze situaia, prezentarea la un serviciu medical de specialitate este necesar. Inflamaii / Infecii tegumentare locale La locul de inserie al cateterului pot apare iritaii, inflamaii, sau chiar infecii. Frecvena acestora nu este semnificativ i pot fi prevenite prin: - asigurarea igienei locale, - condiii de asepsie la inseria cateterului, - inserie pe tegument indemn, - evitarea inseriei prelungite, - control zilnic al locului de inserie. Dac se manifest reacii alergice, fie la cateterul implantabil subcutan, fie la adezivi, exist posibilitatea alegerii altor tipuri de catetere.

8.5.12. Sigurana utilizrii pompelor de insulin

Insulinoterapia prin pompa de insulin este o la fel de sigur ca i administrarea prin injecii multiple, dac sunt ndeplinite criteriile de selecie, indicaiile i condiiile de iniiere i monitorizare. (1,12,18) Bibliografie 1. Jill Weissberg-Benchell, Jeanne Antisdel-Lomaglio, Roopa Seshadri: Insulin Pump Therapy. Diabetes Care 26(4):1079-1087, 2003. 2. Z.T. Bloomgarden: Insulin Treatment: New Technology, New Preparations - Insulin Pump Therapy. Medscpae 2003 3. L. Scott, Emma Hitt: Continuous Subcutaneous Insulin Infusion: Intensive Treatment, Flexible Lifestyle. Diabetes Care 25(3):593-598, 2002 4. Ph. Raskin, Suzanne M. Strowig: Benefits of insulin pump therapy. n Linda Fredrickson (ed) The Insulin Pump Therapy Book-Insights from the experts, 1995 5. L.R. Reynolds: Reemergence of Insulin Pump Therapy in the 1990s. South Med J 93(12):1157-1161, 2000 6. B.W. Bode, W.V. Tamborlane, P.C. Davidson: Insulin pump therapy in the 21st century: strategies for successful use in adults, adolescents, and children with diabetes. Postgrad Med;111(5):69-77, 2002
91

7. D.A. Nadeau: Pumping Insulin: Developments in CSII. Medscape, 2003 8. J.C. Pickup: Alternative forms of insulin delivery. n J.C. Pickup i G. Williams (eds.) Textbook of Diabetes, Ediia 3, Editura Blackwell Science, pag. 44.1-44.15, 2003 9. B.W. Bode, H.T. Sabbah, T.M. Gross, L.P. Fredrickson, P.C. Davidson: Diabetes management in the new millennium using insulin pump therapy. Diabetes Metab Res Rev.;18:S14-20, 2002 10. B.W. Bode, R. Weinstein, D. Bell, et al. Comparison of insulin aspart with buffered regular insulin and insulin lispro in continuous subcutaneous insulin infusion: a randomized study in type 1 diabetes. Diabetes Care;25: 439-444,2002 11. E. Boland, S. Weinzimer, J.A. Ahern, A. Steffen, W. Tamborlane: Randomized, prospective trial of CSII vs MDI with glargine in children: a preliminary report. Al 63-lea Congres al Asociaiei Americane de Diabet; 13-17 Iunie, 2003; New Orleans, Louisiana. Abstract 192-OR. 12. American Diabetes Association. Position Statements - Continuous Subcutaneous Insulin Infusion Diabetes Care 27:S110, 2004 13. M.J. Lenhard: The Role of Insulin Pumps. Medscape Diabetes & Endocrinology 5(1), 2003. 14. J. Pickup, H. Keen: Continuous Subcutaneous Insulin Infusion at 25 Years: Evidence Base for the Expanding Use of Insulin Pump Therapy in Type 1 Diabetes. Diabetes Care, 25:593-598. 2002 15. E.A. Boland, M. Grey, A. Oesterle, L. Fredrickson, W.V. Tamborlane: Continuous subcutaneous insulin infusion: a new way to lower risk of severe hypoglycemia, improve metabolic control, and enhance coping in adolescents with type 1 diabetes. Diabetes Care 22:1779-1784, 1999 16. R. J. Tanenberg: Candidate selection. n Linda Fredrickson (ed) The Insulin Pump Therapy Book-Insights from the experts, 1995 17. R. K. Campbell, J. R. White Jr.: Insulin Therapy in Type 2 Diabetes. J. Am. Pharm. Assoc. 42(4):602-611, 2002 18. Laurie Barclay, Insulin Pump Therapy Safe, Effective in All Ages. Diabetes Care; 26:1142-1146, 1079-1087, 2003 19. J. Ahern, E. Boland, R. Boane, V. Mirandar, W. Tamborlane: Pumps in kids: safe and successful (Abstract). Diabetes 50 (Suppl. 2):A66, 2001 20. L. Siegel, H. Schachner, I. Vargas, R. Goland: Continuous subcutaneous insulin infusion therapy in young children with type-1 diabetes (Abstract). Diabetes 50 (Suppl. 2):A67, 2001 21. A.K. Maniatis, G.J. Klingensmith, R.H. Slover, C.J. Mowry, H.P. Chase: Continuous subcutaneous insulin infusion therapy for children and adolescents: an option for routine diabetes care. Pediatrics 107:351-356, 2001 22.F.R. Kaufman, M. Halvorson, S. Carpenter, D. Devoe, P. Pitukcheewanont: Insulin pump therapy in young children with diabetes. Diabetes Spectrum 14:84-89, 2001 23. F.R. Kaufman, M. Halvorson, D. Miller, M. Mackenzie, L.K. Fisher, P. Pitukcheewanont: Insulin pump therapy in type-1 pediatric patients: now and into the year 2000. Diabetes Metab Res Rev 15:338-352, 1999 24. N.H. White, A.S. Hollander, M. Sadler, L. Daniels: Risks and benefits of continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) therapy in children (Abstract).
92

Diabetes 50 (Suppl. 2):A66, 2001 25. R. J. Tanenberg, Karen R. Dawn: Initiating Pump Therapy. n Linda Fredrickson (ed) The Insulin Pump Therapy Book-Insights from the experts, 1995 26. B.W. Bode: Establishing & Verifyng basal rates. n Linda Fredrickson (ed) The Insulin Pump Therapy Book-Insights from the experts, 1995 27. D.A. Nadeau, J.Conway, J. Milliken: A community based insulin pump program. Al 63-lea Congres al Asociaiei Americane de Diabet; 13-17 Iunie, 2003; New Orleans, Louisiana. Abstract 2246-PO. 28. P. Davidson, H. Hebblewhite, R. Steed, B. Bode: A deductive framework to aid in understanding CSII parameters: carbohydrate-to-insulin ratio (CIR) and correction factor (CF). Al 63-lea Congres al Asociaiei Americane de Diabet; 13-17 Iunie, 2003; New Orleans, Louisiana. Abstract 443-P. 29. W.E. Dudley, Mary Jo Dudleay: Everyday management. n Linda Fredrickson (ed) The Insulin Pump Therapy Book-Insights from the experts, 1995 30. Gabriele E. Sonnenberg, Linda Fredrickson: DKA Prevention. n Linda Fredrickson (ed) The Insulin Pump Therapy Book-Insights from the experts, 1995 31. I.B. Hirsh, W.H. Polonsky: Hypoglycemia and its prevention. n Linda Fredrickson (ed) The Insulin Pump Therapy Book-Insights from the experts, 1995 32. J. Litton, A. Rice, N. Friedman, J. Oden, MM Lee, M. Freemark: Insulin Pump Therapy in Toddlers and Preschool Children With Type 1 Diabetes Mellitus. J. Pediatr., 141:490-495, 2002

93

8.6. Tactica tratamentului cu insulin 8.6.1. Obiectivele glicemice ale tratamentului cu insulin
Avnd n vedere concluziile studiilor DCCT i UKPDS, obiectivele glicemice recomandate de ctre Asociaia American de Diabet (ADA) sunt comune pentru toi pacienii cu diabet zaharat, indiferent de modalitatea de tratament, respectiv insulin, preparate orale sau schimbarea stilului de via. Acestea sunt redate n tabelul 8.6. Tabelul 8. 6. Obiectivele glicemice pentru pacienii cu diabet zaharat (32)

Valorile sunt exprimate n mg/dl Aceste obiective nu sunt valabile i pentru pacientele cu diabet zaharat, preconcepional, pe parcursul sarcinii i n diabetul gestaional, la care atingerea valorilor normale este necesar. Individualizarea obiectivelor glicemice este ntotdeauna necesar. Pentru DZ tip 1, obiectivele terapeutice imediate vor fi: - eliminarea cetoacidozei - prevenirea edemului cerebral - restabilirea greutii corporale optime prin reechilibrare hidroelectrolitic i, apoi, prin aport proteic corespunztor - eliminarea simptomelor specifice, poliuria, polidipsia, tulburrile de vedere i tratamentul eventualelor afeciuni concomitente (infecii genitale, urinare, cutanate, respiratorii). Pentru DZ tip 2 bilanul riscului cardiovascular global poate fi prioritar. Ajustarea nseamn nu numai modificarea dozelor, ci i modificri n ritmul autocontrolului, n terapia nutriional, n regimul de efort fizic, ct i n frecvena contactelor cu echipa de ngrijire.
94

8.6.2. Etapele tratamentului cu insulin

Tratamentul cu insulin parcurge trei etape majore: - etapa de iniiere a tratamentului - etapa de ajustare - etapa de meninere n general, etapele de iniiere i de ajustare trebuie parcurse n ritm susinut, mai ales n diabetul zaharat tip 1, urmrindu-se atingerea obiectivelor terapeutice i, apoi, meninerea lor. Parcurgerea acestor etape ncepe fie de la debutul diabetului zaharat tip 1 sau de la iniierea insulinoterapiei n diabetul zaharat tip 2, fie odat cu trecerea de la un regim de insulinoterapie la altul. Fiecare etap are particulariti n ceea ce privete: -frecvena i ritmul autocontroalelor glicemice i a contactelor cu echipa de ngrijire (acestea sunt mai frecvente n faza de iniiere i ajustare) -educaia terapeutic (predominant individual n primele dou etape i, apoi, n edine de grup) -dozele de insulin folosite (principiul general constnd n creterea progresiv a dozelor pn la atingerea obiectivelor terapeutice). Etapa de meninere este, de fapt, o etap dinamic, pentru c ea implic n continuare ajustri terapeutice impuse de schimbri n stilul de via, afeciuni intercurente ("zile dificile") i de evoluia natural a diabetului zaharat. Intervalul de timp pn la atingerea obiectivelor terapeutice este variabil, n funcie de regimul de insulinoterapie i particulariti ale pacientului (tabelul 8.7) Tabelul 8.7. Intervale de timp orientative pn la atingerea obiectivelor terapeutice n funcie de regimul de insulinoterapie (15)

95

8.6.3. Iniierea tratamentului cu insulin

Dozele de insulin ar trebui s fie, prin definiie, variabile, aa cum este secreia fiziologic de insulin. Din acest punct de vedere, terapia de substituie cu insulin nu se aseamn cu alte tratamente hormonale de substituie (ex. terapia cu hormoni tiroidieni), n care dup iniierea tratamentului se atinge, de obicei, un platou al concentraiilor plasmatice, iar doza de ntreinere nlocuiete fraciunea eliminat (5). Dozele de insulin necesare sunt influenate de o multitudine de factori, dintre care cei mai importani sunt: - cantitatea de hidrai de carbon ingerat - greutatea corporal - regimul de activitate fizic - particulariti fiziologice (pubertate, sarcin) - rezerva endogen de insulin a pacienilor - prezena altor afeciuni cronice sau acute i medicaia acestora - etapa de tratament (iniiere, ajustare, meninere). Modalitatea de exprimare a dozelor de insulin este n numr de uniti pentru fiecare kilogram de greutate corporal actual/24 ore (U/kg/24h). Ea este util, cel puin, n urmtoarele situaii: - iniierea tratamentului cu insulin - definirea perioadei de remisiune n diabetul zaharat tip 1 - definirea rezistenei la insulina exogen (doze mai mari de 2 U/kg/24h) - definirea aa-zisei "suprainsulinizri" (doze mai mari de 1,5 U/kg/24h) n general, iniierea tratamentului cu insulin se face cu 0,5-0,7 U/kg/24h, pentru regimurile de insulinoterapie cu 2 injecii (5). Iniierea regimului B1 (la culcare) se face cu doze de 0,1-0,25 U/kg/24h. Pentru a facilita estimarea dozei de iniiere n acest tip de insulinoterapie, unii autori (21) recomand ca aceasta s fie egal cu glicemia bazal exprimat n mmol/l, (ex. glicemie bazal de 12 mmol/l = 12 uniti insulin bazal, 1mmol = aprox 20 mg/dl). n regimurile de insulinoterapie intensiv, dozele prandiale sunt de 0,03-0,15 U/kg, n funcie de cantitatea de hidrai de carbon la masa respectiv, iar doza de insulin bazal de 0,2-0,25 U/kg (3). n calculul dozelor pentru substituia prandial, se pot folosi la iniierea tratamentului urmtoarele echivalene: 1U insulin prandial pentru fiecare 10g hidrai de carbon, i 1U de insulin pentru corectarea a fiecare 20-30 mg glicemie peste obiectivul glicemic (33). Doza de administrat rezult din adunarea valorilor provenite din cele dou calcule (ex: o mas cu 60 g hidrai de carbon = 6 U; glicemia preprandial = 180 mg/dl, nsemnnd cu 40 mg/dl mai mare dect un obiectiv glicemic preprandial de 140 mg/dl, deci, sunt necesare 40:20 = 2U pentru corecia hiperglicemiei; doza administrat va fi de 6+2=8 U insulin prandial). Aceste echivalene (algoritmul iniial) pot fi modificate ulterior n funcie de eficiena lor la fiecare pacient n parte (algoritmuri individualizate). n general, n regimurile de insulinoterapie cu injecii multiple, proporia pe 24 ore a dozelor prandiale i a celor bazale este egal sau 60%/40%. Abaterea semnificativ de la aceast proporie trebuie s atrag atenia asupra necesitii revizuirii schemei de insulinoterapie, sau asupra unor erori sistematice ale pacienilor n ajustarea dozelor. Pe parcursul pubertii, dozele de insulin sunt mai mari, de 1,5-2 U/kg/24h,
96

ele scznd apoi la 0,7-1 U/kg/24h (1). Perioada de remisiune se definete printr-un necesar foarte mic de insulin, de 0,1-0,2 U/kg/24h. n tratamentul cetoacidozei diabetice i a strilor hiperglicemice hiperosmolare, dozele de insulin cu aciune scurt administrate intravenos sunt de 0,1U/kg/h sau, dac se administreaz intramuscular, de 0,15 U/kg/h (31). Dac glicemia nu scade cu 50-70 mg/dl dup prima or, doza se dubleaz (30). Iniierea tratamentului cu insulin este o decizie care trebuie aplicat imediat dup diagnosticarea DZ tip 1. ntrzierea iniierii insulinoterapiei poate fi de max. 24 ore, dac nu este prezent acidocetoza moderat sau sever (12). Dac debutul DZ tip 1 este prin acidocetoz moderat sau sever, se iniiaz imediat algoritmul de tratament al acesteia n condiii de spitalizare. Alegerea regimului de insulinoterapie se va face innd cont de principiile generale ale tratamentului cu insulin i const, n primul rnd n alegerea ntre regimurile convenionale i cele intensive de tratament. Aceast alegere se va face pe baza unei evaluri detaliate a nevoilor pacientului (a stilului su de via) i a disponibilitii acestuia (sau a familiei, n cazul copiilor) de implicare. n general, regimurile convenionale (cu injecii mai puine) l oblig pe pacient s i adapteze stilul de via la situaia nou creat, n timp ce regimurile intensive (cu injecii multiple) se adapteaz stilului de via al pacientului. Faptul c n studiul DCCT s-a constatat o frecven de trei ori mai mare a hipoglicemiilor severe la grupul tratat intensiv, fa de grupul tratat convenional (16 episoade /100 pacieni/ an, fa de 5 episoade/100 pacieni/an) (35), a generat, i genereaz nc, o oarecare reinere la transpunerea n practica curent a strategiei intensive de insulinoterapie. La aceasta, n ara noastr se adaug i faptul c mijloacele de autocontrol glicemic sunt nc relativ puin folosite i greu accesibile tuturor pacienilor (36). Iniierea tratamentului cu 2 injecii de amestecuri de insuline prandiale i bazale (C2) este nc o practic comun. Acest regim de insulinoterapie permite controlul simptomatologiei specifice, ofer pacientului ocazia de a se acomoda cu noua lui situaie, i ofer medicului timpul necesar pentru evaluare i efectuarea educaiei iniiale. Acest regim de insulinoterapie nu permite, practic, niciodat obinerea i meninerea pe termen lung a glicemiilor apropiat normale (1), cu excepia eventual a perioadei iniiale la pacienii care au o nc o secreie endogen de insulin rezidual. Probabil c, n timp, popularitatea acestui regim de insulinoterapie va scdea. n Ghidul Federaiei Internaionale de Diabet - regiunea Europa - pentru tratamentul DZ tip 1 (38), se recomand iniierea tratamentului cu injecii multiple ntotdeauna, cu urmtoarele excepii: - acest regim de insulinoterapie nu este dorit de pacient - flexibilitatea stilului de via nu este important pentru pacient - rezerva rezidual de insulin endogen este nc semnificativ n cazul n care iniierea tratamentului se face cu un analog cu aciune rapid (lispro sau aspart), se vor avea n vedere urmtoarele recomandri: - controlul glicemiilor preprandial i la 4 ore dup injecie - dozele pot fi mai mici dect n cazul insulinelor umane cu durat scurt de aciune - dozele necesare de insulin bazal, seara, pot fi mai mari (urmrindu-se,
97

ns, atent glicemiile nocturne, de la ora 3:00) - doza de insulin bazal, de seara, s se administreze la nu mai mult de 4 ore dup administrarea analogului cu aciune rapid -administrarea unei injecii cu insulin bazal i dimineaa este frecvent necesar (cu excepia situaiei n care substituia bazal se face cu glargin).

Fig. 8.14. Indicaii pentru terapia cu NovoRapid (recomandate de productor)

98

Fig. 8.15. Conversia la NovoRapid sau iniierea terapiei cu NovoRapid (recomandri fcute de productor)

Fig. 8.16. Algoritm pentru insulinizarea bazal la pacienii tratai cu NovoRapid (recomandat de productor)

99

Iniierea insulinoterapiei la pacienii cu DZ tip 1 este, de fapt, o prim etap a unui proces secvenial de reabilitare, proces care cuprinde urmtoarele faze (13): -Faza 0: iniierea insulinoterapiei, informarea preliminar a pacientului (a familiei n cazul copiilor) i motivarea iniial a acestuia; - Faza 1 cuprinde programul de educaie terapeutic de baz ("survival kit") i care are drept scop i transmiterea ctre pacient a raionamentelor folosite n ajustarea dozelor de insulin; - Faza 2: antrenamentul pacientului n practica insulinoterapiei intensive, dac el a optat pentru aceasta, deprinderea modului de a corecta devierile glicemiilor de la obiectivele glicemice i a algoritmului individualizat de ajustare a dozelor de insulin; - Faza 3: evaluarea continu, periodic a pacientului de ctre echipa de ngrijire i reactualizarea cunotinelor teoretice i practice. Aceast reabilitare secvenial corespunde, din punct de vedere al insulinoterapiei, fazelor de tratament cu insulin, adic, iniierea, ajustarea i meninerea. Aa cum am menionat mai sus, doza iniial de insulin recomandat este de 0,5 - 0, 7 U/kg/24h. Dac aceast doz se administreaz n regim combinat de 2 injecii (C2), ea se distribuie n 2/3 dimineaa, nainte de micul dejun, i 1/3 seara, nainte de cin. Proporia de insulin prandial la injecia de diminea va fi de 1/3 (2/3 insulin bazal), iar la injecia de sear, de 1/2. Folosirea insulinelor premixate la iniierea tratamentului n DZ tip 1 nu este recomandat pentru c ele nu permit ajustarea individual a insulinelor prandiale i bazale, ceea ce devine necesar, destul de repede, dup iniierea tratamentului. De obicei, doza de insulin crete pn la 1 U/kg/24h n primele zile de tratament. Dac tratamentul se iniieaz cu injecii multiple, respectiv injecii cu insuline prandiale la cele trei mese principale i o injecie cu insuline bazale la culcare (regimul C4), calculul dozelor se face ca mai sus n faza de iniiere a tratamentului cu insulin, pacienii (sau familia, n cazul copiilor precolari) trebuie s deprind ct mai repede tehnica de administrare a insulinei i, ori de cte ori se poate, tehnica autocontrolului glicemic. n general, dozele de insulin administrate trebuie s acopere integral necesarul de insulin al pacientului, pentru a proteja rezerva de insulin endogena existent nc. Regimul de insulinoterapie intensiv rspunde cel mai bine acestor necesiti (39). Conservarea ct mai mult timp a secreiei reziduale endogene de insulin asigur un echilibru metabolic mai bun.

8.6.4. Ajustarea dozelor de insulin

Modificarea dozelor de insulin este un proces continuu (care se desfoar chiar i n etapa de meninere) i are ca scop atingerea i meninerea obiectivelor terapeutice i a unei caliti optime a vieii. Ca i recomandare general, modificrile de doze, creteri sau descreteri, trebuie s fie nu mai mari de 10-20% (1-4 U) fa de doza anterioar. Avnd n vedere variabilitatea important intraindividual a farmacocineticii insu100

linelor, unii autori nu sunt adepii modificrilor minime de doze (5). Modificrile de doze (mai ales pentru insulinele bazale) se fac atunci cnd glicemiile sunt n afara obiectivului terapeutic, 2-3 zile consecutiv. n insulinoterapia intensiv, ajustrile se fac frecvent, chiar i la fiecare administrare. Ajustrile dozelor pentru insulinele prandiale, administrate la micul dejun i la cin, se fac pe baza glicemiilor determinate nainte de masa de prnz i la 2 ore dup cin, sau la culcare. Nu se recomand ajustarea glicemiilor de la culcare, prin modificarea insulinei bazale administrate la cin sau la culcare. Pentru insulinele bazale administrate dimineaa i seara, ajustrile se fac pe baza glicemiilor msurate nainte de cin i dimineaa, nainte de micul dejun. n ajustrile dozelor de insulin, pacienii se pot folosi de aa-zisele "tabele" ("sliding scales"), care le simplific luarea deciziilor. Mai jos, este redat un astfel de algoritm pentru regimul de insulinoterapie cu dou amestecuri (C2) (1): injecia de diminea - se crete doza de insulin prandial cu 2U dac glicemia determinat nainte de masa de prnz este n domeniul 140-240 mg/dl, sau cu 4U dac ea este mai mare de 240 mg/dl, timp de 3 zile consecutiv (modificarea cu 2 sau 4U a celorlalte doze se va face n funcie de aceleai domenii ale glicemiilor) - se scade cu 2U doza de insulin prandial dac glicemia msurat nainte de masa de prnz este mai mic de 80 mg/dl, timp de 3 zile consecutiv. -se crete cu 2-4U doza de insulin bazal dac glicemia msurat nainte de cin este mai mare de 140 mg/dl, timp de 3 zile consecutiv. injecia de sear - se crete doza de insulin prandial cu 2-4U dac glicemia msurat la 2 ore dup cin este mai mare de 180 mg/dl, timp de 3 zile consecutiv, urmrind ca glicemia msurat la culcare s nu fie mai mic de 110 mg/dl. - se crete doza de insulin bazal cu 2-4U dac glicemia msurat dimineaa, nainte de micul dejun (bazal) este mai mare de 140 mg/dl, timp de 3 zile consecutiv. Aceast ajustare se face cu condiia ca glicemia de la ora 3:00 noaptea s fie mai mare de 70 mg/dl. Dac aceast glicemie este mai mic, doza de insulin bazal se reduce cu 2-4U. Aceste ajustri se fac repetat, pn la atingerea obiectivelor glicemice. Aceast metod de ajustare dei aparent uor de aplicat, este rigid neinnd cont de eventuale exerciii fizice i nepermind pacientului abateri de la planul alimentar. Hiperglicemiile matinale sunt consecin fie a epuizarii efectului insulinei bazale administrate la cin, fie a hipoglicemiilor nocturne, corectate de pacieni prin ingestia de hidrai de carbon. Frecvent, aceste dou cauze coexist i se datoreaz profilului farmacodinamic bifazic al insulinelor NPH, cel mai frecvent folosite nc insuline bazale, care au un vrf de aciune ntre ora 24:00 i 3:00, cnd sensibilitatea la insulina este mai mare, pentru ca apoi efectul lor s scad progresiv n a doua jumtate a nopii, cnd i sensibilitatea la insulin scade datorit fenomenului dawn (fenomenul "din zori") (40,3). Fenomenului dawn (scderea sensibilitii la insulin nspre diminea datorit mai ales creterii secreiei de hormon somatotrop) i se pot atribui creteri de 20-40 mg/dl ale glicemiei matinale. Fenomenul Somogy (hiperglicemiile post-hipoglicemice) continu s fie

101

invocat de ctre unii n explicarea hiperglicemiilor matinale. Studiile sistematice au demonstrat faptul c aceasta se produce mai ales atunci cnd pacientul i recunoate hipoglicemia i i-o corecteaz (de cele mai multe ori cu un aport exagerat de hidrai de carbon). Atunci cnd hipoglicemiile nocturne nu sunt recunoscute, glicemiile matinale sunt cel mai frecvent mici, iar insulinorezistena post-hipoglicemic produce hiperglicemii n prima jumtate a zilei (dup micul dejun sau nainte de prnz) (40,3). Msura raional care se cere luat pentru corectarea hiperglicemiilor matinale este administrarea insulinei prandiale la cin i a celei bazale la culcare, cu cel puin 2 ore mai trziu (3,10,13), urmnd ca, apoi, dozele s fie ajustate separat (regimul C3A). Utilizarea analogului de insulin cu durat lung glargin, care are un profil de aciune "n platou", ofer perspectiva unei insulinizri bazale nocturne mai fiziologice (9). Mult mai flexibile i eficiente sunt "algoritmurile" de ajustare a dozelor. Acestea se pot individualiza pentru fiecare pacient (i de ctre fiecare pacient!) innd cont de toate particularitile stilului de via. Ele presupun modificarea o singur dat a unei doze n funcie de mai muli factori (cantitatea de hidrai de carbon care urmeaz s fie mncat, un eventual exerciiu fizic n perioada postaprandial sau, din contr repaus i glicemia preprandial. Aceste algoritmuri se bazeaz pe unele aa zise "reguli" cum este regula lui "1800" pe baza creia se estimeaz cu ct va scdea glicemia o unitate de insulin prandial. Concret, se mparte 1800 la doza pe insulin pe 24h cu care s-a obinut echilibrul glicemic (prin tatonare anterioar). Spre exemplu la un pacient cu o doz total de insulin pe 24h de 60 U, o unitate de insulin scade glicemia cu 1800/60 = 30mg/dl (pentru insulinele cu durat scurt de aciune se folosete "regula lui 1500") (22). Pentru a calcula necesarul de insulin Lispro sau Aspart care "acoper" 10 g hidrai de carbon se mparte 500 la doza total de insulin pe 24h (pentru insulinele cu durata scurt cifra care se mparte este 450). Atunci cnd se fac doze "corective" (pentru hiperglicemii interprandiale) trebuie s se in cont de cantitatea de insulin nc neabsorbit de la injecia prandial anterioar. Se folosete "regula insulinei neutilizate" adic se consider c n fiecare or se "utilizeaz" 30% din doza administrat iniial (ex: dac sau aministrat 9 U la o or mai sunt "neutilizate" 9 - 2,7 = 6,3 U iar la dou ore 6,3 - 2.7 = 3,4 U etc.) (34)

102

Fig. 8.17. Ajustarea dozelor de insulin la adulii cu terapie bazalbolus cu NovoRapid i NPH (recomandri fcute de productor)

103

Este foarte important de menionat faptul c, pe lng modificarea dozelor de insulin, n faza de ajustare se opereaz i cu urmtoarele intervenii: - modificri nutriionale (introducerea sau scoaterea unor gustri, modificarea coninutului n hidrai de carbon al meselor) - modificarea intervalului dintre injeciile cu insuline prandiale i mese. n cazul insulinelor cu aciune scurt, acest interval trebuie s fie de 30 min. pentru glicemii preprandiale de 80-140 mg/dl, i de 45 min. sau mai mult pentru glicemii mai mari de 140 mg/dl. Intervalul se scurteaz la 15 min. sau chiar mai puin pentru glicemii mai mici de 80 mg/dl. Dac se folosesc analogi cu aciune rapid, acetia se administreaz imediat preprandial pentru glicemii n domeniul obiectivului terapeutic, sau cu 15 min. naintea mesei, la glicemii mai mari. Pentru glicemii mai mici de 80 mg/dl, analogii se administreaz n timpul mesei sau chiar imediat dup mas. Modificarea acestor intervale se face i pentru bolusurile prandiale, n cazul folosirii pompelor de insulin. - modificarea regimului de activitate fizic. n cazul n care pacientul face eforturi fizice peste nivelul celor zilnice, dozele de insulin (la injeciile care preced efortul) se scad cu 25-50 , n funcie de intensitatea efortului. Indicaia fundamental este ca pacientul cu DZ tip 1 s nu ntrerup niciodat din proprie iniiativ administrarea insulinei, atunci cnd aportul alimentar scade sau este ntrerupt temporar, datorit unor afeciuni intercurente ("zilele dificile"). n cazul intoleranei digestive, datorit greurilor i/sau vrsturilor, se recomand ntreruperea administrarii de insuline bazale sau reducerea dozelor cu 50% i administrarea de injecii repetate, la 4-6 ore de insuline cu durata scurt de aciune. Necesarul caloric se va asigura prin lichide ndulcite cu zahr (ceaiuri, sucuri), 50-100 ml/h pentru copii i 100-250 ml/h pentru aduli (1). Pe parcursul afeciunilor intercurente, autocontrolul trebuie s fie mai frecvent, iar dac glicemiile depesc 250 ml/dl, se va controla i prezena sau nu a cetonuriei. Pentru pacienii care nu se autocontroleaz (situaie nc frecvent n ara noastr), i pentru cei cu glicemii repetate peste 250 ml/dl i cetonurie, se recomad consultarea medicului de familie sau a diabetologului. Pe parcursul bolilor febrile acute, necesarul de insulin se ajusteaz innd cont att de reducerea efortului fizic, pe de o parte (repaus la pat), ct i de faptul c se produce o cretere a hormonilor de contrareglare. Ajustarea eficient a dozelor n aceast situaie se poate face numai prin autocontrol i tatonare. Deprinderea unui algoritm individualizat de ajustare a dozelor de insulin pentru astfel de situaii face parte din "educaia pentru supravieuire" ("survival kit") (12). La cteva sptmni (luni) de la iniierea insulinoterapiei, capacitatea de funcionare a celulelor -pancreatice se poate restabili, iar necesarul de insulin exogen scade semnificativ la 0,1 -0,2 U/kg/24h, aceasta nsemnnd intrarea n perioada de remisiune. Perioada de remisiune este ntotdeauna tranzitorie. Apropierea perioadei de remisiune este anunat de creterea frecvenei hipoglicemiilor la doze anterior eficiente. Frecvena cu care se produce remisiunea l a pacienii cu DZ tip 1 este variabil, ntre 10 i 70% (41), variabilitatea datorndu-se faptului c criteriile folosite nu sunt unitare. Unii autori folosesc termenul de remisiune parial pentru acele situaii n care este necesar o reducere cu 50% a dozelor fa
104

de cele anterioare (37). Frecvena, rapiditatea cu care se instaleaz i durata perioadei de remisiune depind de cel puin 2 factori: - vrsta: remisiunea apare mai frecvent i dureaz mai mult la tineri i aduli dect la copii; - regimul de insulinoterapie iniial: insulinoterapia intensiv cu injecii multiple produce remisiuni mai frecvent, mai lungi i mai precoce dect insulinoterapia convenional (1,37). Recomandarea unanim (1,12,14,37,42) este ca insulinoterapia s nu fie ntrerupt pe durata perioadei de remisiune, chiar dac, uneori, dozele necesare sunt minime (2 - 4 U/24h). Se recomand chiar doza maxima pe care o poate tolera pacientul (1). Regimul de insulinoterapie n perioada de remisiune poate fi minimal, constnd n administrarea a 1-2 injecii cu insuline bazale (B1, B2). Se recomand, ns, ca autocontrolul s fie mai frecvent pentru a putea surprinde la timp ncheierea perioadei de remisiune. Durata acestei perioade este de la cteva sptamni la cteva luni. Remotivarea i remobilizarea pacientului dup ncheierea perioadei de remisiune este o provocare pentru echipa de ngrijire. Ajustarea dozelor de insulin n funcie de efortul fizic este foarte important att n faza de ajustare ct i n faza de meninere. Exerciiul fizic, prin efectul sau specific de cretere a utilizrii periferice a glucozei, ct i prin efectele benefice asupra creterii i dezvoltrii, asupra controlului greutii i asupra reducerii riscului cardiovascular, este o component important a managementului pe termen lung n DZ tip 1 i tip 2. Copiii i adolescenii cu DZ tip 1, bine echilibrai, nu trebuie scutii de orele de sport, iar tinerii i adulii trebuie sftuii s practice o form sau alta de exerciiu fizic. La pacienii cu DZ tip 1, la care dozele de insulin nu sunt ajustate n funcie de intensitatea efortului, se pot produce urmtoarele consecine:

105

Algoritmurile recomandate pentru modificarea dozelor de insulin, n funcie de intensitatea efortului fizic i de momentul zilei n care este efectuat, trebuie individualizate. Un exemplu pentru un astfel de algoritm este redat mai jos: regimul de insulinoterapie combinat cu 2 injecii (C2) - pentru un exerciiu fizic cu durata mai mare de 45 minute, de intensitate uoar sau moderat, desfurat n cursul dimineii, doza de insulin prandial de la injecia de diminea se reduce cu 25% (2-4 U pentru o doz de 8-16 U), iar pentru un exerciiu fizic intens, doza se reduce cu 50%; - pentru un exerciiu fizic desfurat dup-masa, cu durata mai mare de 45 minute i de intensitate uoar sau moderat, doza de insulin bazal de la injecia de diminea se reduce cu 15-20%, iar pentru un exerciiu fizic intens, cu 25%; - pentru un exerciiu fizic uor, moderat sau intens desfurat dup cin, se reduce doza de insulin prandial de la injecia de sear cu aceleai procente ca i mai sus. Pentru exerciiile foarte intense, se reduce i doza de insulin bazal cu 10-20%, pentru a preveni hipoglicemiile nocturne. - pentru regimurile de insulinoterapie cu injecii multiple, dozele de insulin prandial pentru mesele care preced efortul programat vor fi reduse cu aceleai proporii (10-25%, 50%). Pentru cei care folosesc pompe de insulin, perfuzia subcutanat bazal poate fi sistat pe parcursul desfurrii exerciiului. n cazul unui efort fizic neanticipat, situaie n care doza de insulin nu a putut fi modificat, se recomand ca pacientul s consume 10-15 g de hidrai de carbon, imediat dup efort, dac acesta dureaz mai puin de 30-45 de minute, iar dac efortul continu, gustrile se vor repeta la intervale de 30-45 de minute.

Bibliografie 1.American Diabetes Association - Medical Management of Type 1 Diabetes, 3rd ed., 1998 2.Bliss M - The history of insulin, Diabetes Care, 16, suppl.3: 4-7, 1993. 3.Brunetti P, Bolli GB - Pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulins: relevance to terapy of diabetes mellitus, Diabetes, Nutrition and Metabolism, 10, 1: 24-34, 1997. 4.Linde B - The phramacokinetics of insulins, in Pickup JC, Williams G eds, Textbook of Diabetes, Blackwell Scientific Publiocations, Oxford: 371-383, 1991. 5.Zinman B - Insulin regimens and strategies for IDDM, Diabetes Care, 16, suppl.3: 24-28, 1993 6.Bantle J, Neal L, Frankamp L - Effects of te anatomical region used for insulin injections on glycemia in typ 1 diabetic subjects, Diabetes Care 16: 1592-1597, 1993. 7.Strauss K - Insulin injection techniques, Report for the Ist International Insulin-Injection Technique Workshop, Strasbourg, France, 1997. Practical Diabetes International, 16, 6: 181-184, 1998. 8.Lee LW, Zinman B - From insulin to insulin analogs: progress in the treatment of type 1 diabetes, Diabetes Reviews, 6, 2: 73-88 9.Jacob MAJM, Keulen ETP, Kanc K et al - Metabolic efficacy of preprandi106

al administration of Lys(B28) Pro(B29) human insulin analog in IDDM patients, Diabetes Care, 20: 1279-1286, 1997 10.Galloway JA - New directions in drug development: mixtures, analogs and modelling, Diabetes Care, 16, suppl.3: 16-23, 1993 11.Rosskamp R, Park G - Long-acting insulin analogs, Diabetes care, 22, suppl.2: 109-113, 1999 12.Campbell KR, White RJ - Medication for the Treatment of Diabetes. American Diabetes Association, Alexandria VA, 2000 13.Howorka K - Functional Insulin Treatment, 2nd ed., Springer, BerlinHeidelberg, 1996 14.Mazze RS - Staged Diabetes Management. A Systematic Approach. International Diabetes Centre Inc, Minneapolis, 2000 15.Pickup JC, Williams G - Insulin injection treatment for insulin-dependent diabetic patients. In Pickup JC, Williams G eds. Textbook of Diabetes, Blackwell Scientific Publications, Oxford: 384-396, 1991 16.Diabetes Control and Complication Trial Research Group - The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of longterm complications in insulin dependent diabetes mellitus. N Eng J Med, 329: 977-986, 1993 17.UK Prospective Diabetic Study Group - Intensive blood-glucose control with sulphonylurea or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet, 352: 837853, 1998 18.Hancu N, Veresiu IA, Bala C - Insulinoterapia ambulatorie in diabetul zaharat tip 1 si tip 2. JAMA-RO, 1: 91-94, 2003 19.Hamann A, Mathaei S, Rosak C, The HOE901/4007 Study Group - Once daily insulin glargine is efective and safe regardless of whether injected before breakfast or dinner, or at bedtime (Abs). Diabetes 51: A53, 2002 20.Rossetti P, Pampanelli S, Fanelli C et al - Intensive replacement of basal insulin in patients with type 1 diabetes given rapid-acting insulin analog at mealtime. Diabetes Care, 26: 1490-1496, 2003 21.Yki-Jarvinen H, Ryysy L, Nikkila K et al - Comparison of bedtime insulin regimens in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med, 130: 389-396, 1999 22.Leahy JL - Intensive insulin therapy in type 1 diabetes melitus. In Insulin therapy, Leahy JL, Cefalu TW eds, Marcel Dekker Inc, New-York: 87-112,2002 23.Kahn BB, Cushman SW - Subcellular translocation of glucose transporters: role of insulin action and its perturbation in altered metabolic states. Diabetes/Metab Rev, 1 : 203-206, 1985. 24.Koivisto VA - Insulin therapy in type II diabetes. Diabetes Care, 16, suppl 3: 29-39, 1993 25.Edelman SV, White D, Henry RR - Intensive insulin therapy for type II diabetes. International Diabetes Monitor, 7, 2: 1-9, 1995 26.American Diabetes Association. Clinical Practice Recommendations, 2001 - Continuous subcutaneous insulin infusion, Diabetes Care, 24, suppl.1: S98, 2001 27.Saudek DC - Future developments in insulin delivery systems. Diabetes Care, 16, suppl. 3: 122-132, 1993 28.Gerber RA, Cappelleri JC, Bell-Farow AD et al - Improved patient satis107

faction with inhaled insulin in type 1 diabetes mellitus after 1 year - results of a multicenter extension trial (abstr.), Diabetologia 49, suppl.1: A108, 2000 29.Grajower MM, Fraser GC, Holcombe JH - How long should insulin be used once a vial is started. Diabetes Care, 26 : 2665-2669, 2003 30.American Diabetes Association. Clinical Practice Recommendations, 2001 - Insulin administration, Diabetes Care, 24, suppl.1: S94-S97, 2001 31.American Diabetes Association - Clinical Practice Recommendations, 2001 - Hyperglicemic crisis in patients with diabetes mellitus, Diabetes Care, 24, suppl.1: S83-S89, 2001 32.American Diabetes Association. Clinical Practice Recommendations, 2001 - Standards of medical care for patients with diabetes mellitus, Diabetes Care, 24, suppl.1: S33-S43, 2001 33.Rorsman P, Renstrom E - Insulin granule dynamics in pancreatic beta cells. Diabetologia, 46: 1029-1045, 2003. 34.Diabetes Service Inc - http://www.diabetesnet.com/index.php, accesat in 19.12.2003 35.Sinclair JA, Finucane P - Diabetes in Old-Aged, 2nd ed, John Wiley and Sons Ltd, 2001 36.American Diabetes Association. Clinical Practice Recommendations 2001 - Implications of the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes Care, 24, suppl 1: S25-S32. 37.Ionescu-Trgoviste C. - Tratamentul insulinic, n Diabetologie moderna, Ed. Tehnica Bucuresti: 421-434, 1997 38.International Diabetes Federation - European Region - A Desktop Guide to Type 1 (Insulin-dependent) Diebetes Mellitus, Brussels, 1998 39.Shah CS, Malone JI, Simson NE - A randomized trial of intensive insulin therapy in newly diagnosed insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med, 320: 550-553, 1989 40.Heineman L, Richter B - Clinical pharmacology of human insulin. Diabetes Care, 16, suppl 3 : 90-100. 41.Nielsen J.H., Galsgaard E.D., Mldrup A., Friedrichsen N.B., et al "Regulation of -cell mass by hormones and growth factors", Diabetes 50, suppl 1, S25-S29: 2001. 42.ISPAD - IDF / WHO (European Region) Policy Group - Consensus Guidelines for the Management of Insulin-dependent Diabetes (Type I) Mellitus (IDDM) in Childhood and Adolescence, 1995 43.Bolli GB, Perrielo G, Fanelli GC, DeFeo P - Nocturnal blood glucose control in type 1 diabetes mellitus. Diabetes Care, 16, suppl 3: 71-89, 1993

108

9. AUTOMONITORIZAREA
Autocontrolul glicemiilor cu aparate individuale de msurare a glicemiei capilare (glucometre) este recomandat tuturor pacienilor tratai cu insulin (1,2,3,4,5). Instruirea pacienilor n efectuarea autocontrolului face parte din educaia terapeutic iniial, iar verificarea corectitudinii procedurii va fi reluat la fiecare edin de educaie continu. n tabelul 9.1 sunt redate momentele n care se evalueaz prin autocontrol efectul diferitelor tipuri de insulin. Este de menionat faptul c nu exist o unanimitate n ceea ce privete intervalul postprandial la care s fie evaluat glicemia. Unii experi recomand msurarea glicemiei la 90 min dup nceperea mesei. Evident, cu ct momentul determinarii este mai aproape de mas obiectivul glicemic este situat mai sus. ntr-un recent Consensus Statement (6), ADA recomanda ca glicemia postprandial s fie monitorizat n urmtoarele situaii: - atunci cnd se suspecteaza hiperglicemia postprandial, la pacienii care ating obiectivele glicemice preprandiale, dar al cror control glicemic, exprimat prin valoarea HbA1c este neadecvat. - monitorizarea tratamentelor dedicate direct reducerii glicemiilor postprandiale, la pacienii cu DZ tip 1 i 2 care fac tratamente cu medicamente care produc n primul rnd reducerea glicemiei postprandiale, pentru titrarea acestora. - n cazul hipoglicemiilor, dei acestea sunt rare n perioada postprandial cu excepia exerciiilor fizice i a utilizrii analogilor cu aciune rapid. Tabelul 9.1. Momentele de efectuare a autocontrolului n funcie de tipul de insulin folosit

Frecvena cu care se recomand efectuarea autocontrolului glicemic este variabil n funcie de tipul diabetului zaharat, de regimul de insulinoterapie i de etapa de tratament (vezi tabelul 9.2).

109

Tabelul 9.2. Numrul zilnic recomandat de dozri ale glicemiilor n funcie de regimul de insulinoterapie, tipul de diabet i etapa de tratament (4 modificat)

Regimul de insulinoterapie

n anumite situaii, n funcie de gradul de cooperare al pacienilor i de suportul lor financiar, frecvena autocontroalelor poate fi individualizat: - efectuarea dozrilor la 2 zile - cte o dozare la ore diferite, n zile diferite - efectuarea dozrilor recomandate ntr-o zi de lucru a sptmnii i una la sfrit de sptmn. Autocontrolul permite pacienilor i interpretarea corect a simptomelor de hipo- sau hiperglicemie i diferenierea lor de cele produse de alte cauze. Controlul periodic al glicemiilor numai n cabinetele de consultaii, la intervale de sptmni sau chiar luni, (ceea ce se ntmpl, din pcate, nc frecvent n ara noastr), permite o evaluare foarte aproximativ a eficienei tratamentului cu insulin. Acest handicap poate fi atenuat prin dozarea hemoglobinei glicate. Dozarea hemoglobinei glicate permite o evaluare retrospectiv pe o perioad de 2-3 luni (durata medie de via a hematiilor) a echilibrului glicemic. S-a constatat c exist o corelaie bun ntre valoarea hemoglobinei glicate i media zilnic a glicemiilor. Aceast corelaie este redat n tabelul 9.3. Tabelul 9.3. Corelaia dintre valoarea A1c i media zilnic a glicemiilor (4)

110

Muli pacieni consider automonitorizarea ca mai neplcut dect injeciile cu insulin. Acest lucru se datoreaza faptului c neparea degetului este mai dureroas dect a abdomenului sau a coapsei. Deprinderea corect a tehnicii i anume efectuarea nepturii pe prile laterale ale pulpei degetului care sunt mai puin sensibile, folosirea unor ace bine ascuite i reglarea corect a dispozitivului de nepat, pot atenua acest disconfort. n SUA sunt oferite pe pia la ora actual peste 30 de tipuri diferite de glucometre, iar n ara noastr aproximativ 8 (7). FDA nregistreaz glucometrele exclusiv pe baza datelor oferite de productor, iar prospectele acestora nu sunt ntotdeauna complete. Spre exemplu umiditatea i temperaturile ridicate altereaz calitatea bandeletelor producnd rezultate fals crescute. Din pcate nu exist suficiente studii sistematice privind acurateea comparativ a diverselor glucometre. S-a constatat faptul c bandeletele ambalate n cutii cu exsicatoare sunt mai stabile. De asemenea este foarte important ca pacienii s fie instruii s foloseasc ct mai frecvent soluiile de control. Este necesar proiectarea unor dispozitive i mai uor de utilizat i care s avertizeze pacientul atunci cnd bandeleta este alterat. Un progres l-ar putea constitui noul glucometru GlucoWatch Cygnus care se bazeaz pe "citirea" transdermic a glicemiei prin metoda ionoforezei inverse. Senzorul (consumabil) se aplic pe piele cu ajutorul unui adeziv i poate oferi o determinare a glicemiei la fiecare 10 min. Transpiraia local poate altera msurarea astfel nct, n general cam 26 de determinri din 36 pot fi utilizabile. Deocamdat FDA recomand ca deciziile privind schimbarea tratamentului s nu se bazeze pe o singur msurare cu GlucoWatch, ci s fie verificate i cu alt glucometru standardizat (8).(Anexe 7,8) Bibliografie 1.American Diabetes Association - Medical Management of Type 1 Diabetes, 3rd ed., 1998 2.Brunetti P, Bolli GB - Pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulins: relevance to terapy of diabetes mellitus, Diabetes, Nutrition and Metabolism, 10, 1: 24-34, 1997. 3.Campbell KR, White RJ - Medication for the Treatment of Diabetes. American Diabetes Association, Alexandria VA, 2000 4.Mazze RS - Staged Diabetes Management. A Systematic Approach. International Diabetes Centre Inc, Minneapolis, 2000 5.American Diabetes Association. Clinical Practice Recommendations, 2001 Standards of medical care for patients with diabetes mellitus, Diabetes Care, 24, suppl.1: S33-S43, 2001 6.American Diabetes Association - Postprandial blood glucose. Cosensus statement. Diabetes Care, 24: 775-778, 2001 7.Melker JR - Test strips for blood glucose monitors are not alxays accurate. Diabetes Care, 26: 3190, 2003 8.GlucoWatch Biographer - http://www.diabetesnet.com/diabetes_technology/glucowatch.php, accesat in 19.12.2003

111

10. MONITORIZAREA GLICEMIC CONTINU

Formularea conceptului i introducerea n anii 1970 a sistemelor de automonito- rizare glicemic au revoluionat tratamentul n diabetul zaharat. Varietatea preparatelor de insulin i sistemele de automonitorizare glicemic disponibile n prezent fac posibile adaptarea, individualizarea i flexibilizarea tratamentului. Diabetes Control and Complications Trial a demonstrat importana automonitorizrii glicemice, ca parte integrant a managementului clinic. De dat relativ recent, s-a formulat conceptul i s-a realizat practic, sistemul de glucomonitorizare glicemic continu. i n Romnia, exist deja o experien cu sistemele Medtronic MiniMed. (1,2) Sistemul de monitorizare glicemic continu este compus dintr-un electrod platinat implantabil subcutanat i un modul de colectare a datelor, reprezentat de un mo- nitor i un soft propriu, prin care datele sunt descrcate pe calculator, sub form de grafic. Monitorul este foarte asemntor pompei de insulin, se ataeaz i se poart ca i aceasta. Senzorul, prin ncrctura enzimatic pe care o are (glucoz-oxidaz), msoar nivelul glucozei n lichidul interstiial, prin generarea de impulsuri electrice, transformate apoi i stocate ca valori glicemice, n modulul de colectare denumit Continuous Glucose Monitor. Acesta calculeaz media nivelelor de glucoz din lichidul interstiial la fiecare 10 secunde i nregistreaz o valoare glicemic la interval de 5 minute, nsumnd 288 determinri glicemice / 24 ore. (Anexa) Senzorul implantabil poate funciona timp de 3 zile, timp n care persoana cu diabet este rugat s completeze un jurnal n care s consemneze detalii referitoare la alimentaie, activitate fizic, insulinoterapie sau alte evenimente. Pe parcursul celor trei zile, pentru calibrarea sistemului de monitorizare, automonitorizarea glicemic uzual, cu glucometrul, se va continua, fiind necesare cel puin patru determinri a cror valoare este ntrodus n sistem. (1,3) Corespondena ntre valorile glicemice obinute prin sistemul de glucomonitorizare continu i prin determinrile capilare s-a dovedit a fi de 96,6 %. (4) Beneficii ale glucomonitorizrii subcutane continue: - Obinerea profilului glicemic real (n condiiile desfurrii activitilor cotidiene), - Surprinderea variaiilor glicemice, - Evidenierea hipoglicemiilor neresimite, - Posibilitatea evalurii influenei stilului de via i insulinoterapiei asupra controlului glicemic: alimentaie, exerciiu fizic, stres, doze de insulin, momentul admini-strrii etc., - Posibilitatea evalurii distanei optime ntre administrarea insulinei i alimentaie, extrem de util n gastropareze, - Posibilitatea utilizrii rezultatelor n scop educativ i de cretere a aderenei. -"Dezavantajul" care poate fi luat n discuie este faptul c determinrile glicemice nu sunt vizualizate n timp real i nu exist posibilitatea avertizrii n caz de hipo- sau hiperglicemie.
112

Prezentare de caz n Figura 10.1 i 10.2. sunt prezentate dou profile glicemice obinute prin aplicarea glucomonitorizrii continue. Figura 10.1 Profil glicemic DZ tip 1

Figura 10.2. Profil glicemic DZ tip 2

113

Primul profil aparine unui student n vrst de 22 ani, cu diabet zaharat tip 1, cu insulinoterapie intensiv (glargin + analog rapid), a crui A1c este de 6,5%. Acuzele principale au fost cele de hipoglicemii frecvente. Comparnd profilul cu jurnalul completat de tnr, s-a putut determina corelaia ntre activitatea fizic i glicemie, de asemenea indexul insulin/hidrai de carbon. (Figura 10.1)(2) Cel de al doilea profil aparine unei persoane cu diabet zaharat tip 2 n vrst de 58 ani, sub tratament combinat insulin bazal i metformin, cu o valoare a A1c de 8,7 %. Analiznd profilul glicemic i comparndu-l cu jurnalul zilnic, s-a putut demonstra corelaia ntre alimentaia hipercaloric i hiperglicemie, ntre activitatea fizic i controlul glicemiei i influena strilor emotive asupra glicemiei. (Figura 10.2)(2)

Bibliografie. 1.Irl B. Hirsch: The Current State of Glucose Monitoring. Medscape 2001 2.Gabriela Roman, N. Hncu: Glucomonitorizarea continu n practica medical. Al II-lea Congres Naional al Federaiei Romne de Diabet, Nutriie, Boli metabolice, Satu-Mare, 2003 3.A. Muir: New Technologies for Monitoring Metabolic Control of Diabetes in Children and Adolescents. Medscape 2003 4.N. Sachedina, J.C. Pickup: Performance assessment of the MedtronicMinimed Continuous Glucose Monitoring System and its use for measurement of glycemic control in Type 1 diabetic subjects. Diabetic Medicine, 20: 10121015, 2003

114

11. PARTICULARITI ALE TRATAMENTULUI CU INSULIN

11.1. Insulinoterapia la copii i adolesceni

Diabetul zaharat tranzitor al nou-nscutului se datoreaz unei maturizri funcionale ntrziate a celulelor -pancreatice i se ntlnete mai ales la nounscuii subponderali. El se remite la 6-12 sptmni i nu s-a dovedit a fi un risc pentru dezvoltarea ulterioar a diabetului zaharat (1). Insulinoterapia se face prin perfuzie intravenoas continu cu o doz medie de 0,5 U/kg/24h. Pentru ajustarea corect a dozelor este necesar folosirea unor insuline cu concentraii mai mici (10 U/ml), obinute prin diluarea insulinelor cu durat scurt de aciune. DZ tip 1 continu s fie cea mai frecvent form de diabet la copii i adolesceni, dei n ultimii ani s-a constatat i o cretere a frecvenei DZ tip 2 (5). Debutul DZ tip 1 la copii (mai ales la vrsta precolar) poate fi considerat unul dintre cele mai stresante evenimente posibile pentru o familie, i cruia echipa de ngrijire trebuie s fie pregtit s i fac fa. Evoluia spre deficitul absolut de insulin, dup instalarea simptomatologiei specifice (poliurie, polidipsie) se produce repede, pe parcursul ctorva zile, ceea ce face ca acidozele moderate sau severe s fie nc evenimente inaugurale frecvente (2). Aproximativ 10% dintre copii pot fi asimptomatici n momentul diagnosticrii diabetului zaharat. Iniierea insulinoterapiei cu dou amestecuri de insulin (C2) se face pentru copiii precolari. Dozele iniiale sunt mai mari dect la aduli, 1-1,5 U/kg/24h, iar distribuia lor se face dup aceleai reguli. Uneori, proporia insulinei prandiale n cele dou injecii poate fi mai mic dect la aduli (adic de 1/4 insulin prandial i 3/4 insulin bazal) (8). Respectarea unui program strict de mese poate fi mai uor de pus n practic la aceast vrst. Administrarea insulinei poate reveni prinilor iniial, urmnd ca acetia s o transmit copilului ct mai repede posibil, odat cu nsuirea deprinderilor necesare i sub supraveghere continu (5). Urmrirea atent a creterii i dezvoltrii psihosomatice este necesar, ea fiind un parametru de apreciere globala a eficacitii controlului glicemic. La copii mai mari i adolesceni, iniierea ct mai precoce a insulinoterapiei intensive, cu injecii multiple, devine o practic tot mai frecvent (4). Aceast atitudine are ca suport rezultatele obinute n studiul DCCT pentru aceast categorie de vrst (3). Pe parcursul pubertii, dozele necesare pentru controlul glicemiilor cresc semnificativ, putnd fi de pn la 2-3 U/kg/24h (8). Autocontrolul glicemic trebuie fcut mai frecvent n aceast perioad. n ceea ce privete alegerea dintre regimul cu injecii multiple i perfuzia subcutanat continu cu insulin (nc foarte rar folosit, deocamdat, n ara noastr), ea rmne la latitudinea pacienilor, eficiena controlului glicemic nefiind diferit (6,9). La un adolescent tratat cu injecii multiple pot interveni momente de diminuare a aderenei la tratament (de cele mai multe ori de cauz psihologic), care produc hiperglicemii persistente i episoade de cetoacidoz. Reducerea
115

numrului de injecii prandiale i creterea dozei de insuline bazale (eventual, administrarea lor sub supraveghere), care s asigure o insulinemie care s previn cetoacidoza, poate fi o soluie pentru depirea acestor momente (1). n perioada pre-pubertar, dozele de insulin folosite sunt n medie de 0,60,9 U/24h, pentru ca apoi, pe durata pubertii, s ajung la 1,5 U/kg/24h i s revin la aprox. 1 U/kg/24h, dup aceea. Remisiunea diabetului zaharat ("luna de miere") este mai rar la copii dect la tineri i aduli (63), i se caracterizeaz prin reducerea necesarului de insulin la 0-0,2 U/kg/24h. Ea este ntotdeauna tranzitorie i nu se recomand ntreruperea insulinoterapiei.

11.2. Insulinoterapia la vrstnici

Numarul de pacieni cu vrsta de peste 65 ani cu DZ tip 1 a crescut net n ultimii ani datorit ameliorrii ratei de supravieuire. Regimurile de insulinoterapie folosite sunt aceleai ca i la aduli. La unii pacieni, atent selecionai, se pot continua strategiile intensive de tratament (7). n general, la un pacient cu evoluie de 20-25 ani a DZ tip 1 i care nu are complicaii microvasculare semnificative, urmrirea unor obiective glicemice intensive nu mai este necesar (1). ntotdeauna este necesar s se in cont de caracteristicile acestei grupe de vrst. Necesitatea iniierii insulinoterapiei la un pacient vrstnic este, de obicei, un moment dificil pentru acesta, i o provocare pentru echipa de ngrijire. Stabilirea unor obiective terapeutice realiste, dintre care primul este eliminarea simptomelor specifice diabetului, trebuie s in cont de afeciunile concomitente i de sperana de via a pacientului (10). Regimurile simple de insulinoterapie, constnd n administrarea unei singure injecii dimineaa sau seara, folosirea pen-urilor i a insulinelor premixate atunci cnd sunt necesare regimuri de insulin combinate, pot fi soluii pentru realizarea obiectivelor de mai sus. Problemele cele mai frecvent ntlnite n practica insulinoterapiei la vrstnici sunt: - diminuarea manualitii - tulburri de acuitate vizual - tulburri de memorie i capacitatea diminuat de a deprinde cunotine noi - probleme psiho-sociale (depresie, izolare, negativism).

Bibliografie 1.American Diabetes Association - Medical Management of Type 1 Diabetes, 3rd ed., 1998 2.Mazze RS - Staged Diabetes Management. A Systematic Approach. International Diabetes Centre Inc, Minneapolis, 2000 3.Diabetes Control and Complication Trial Research Group - The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of longterm complications in insulin dependent diabetes mellitus. N Eng J Med, 329:
116

977-986, 1993 4.ISPAD - IDF / WHO (European Region) Policy Group - Consensus Guidelines for the Management of Insulin-dependent Diabetes (Type I) Mellitus (IDDM) in Childhood and Adolescence, 1995 5.Hansen RJ, Fulop JM, Hunter KM - Type 2 diabetes mellitus in youth: a growing challenge. Clinical Diabetes, 18: 52-60, 2000 6.Boland EA, Grey M, Oesterle A et al - Continuous subcutaneous insulin infusion: a new way to lower risk of severe hypoglycemia, improve metabolic control, and enhence coping in adolescents with type 1 diabetes, Diabetes Care, 22: 1779-1784, 1999 7.Peters LA, Davidson BY - Aging and diabetes in International Textbook of Diabetes. Alberti KGMM, Zimmet P, DeFronzo RA, Keen H eds, John Wiley & Sons Ltd, Chichester: 1151-1176, 1998 8.Campbell KR, White RJ - Medication for the Treatment of Diabetes. American Diabetes Association, Alexandria VA, 2000 9.Wolfsdorf JI - Improving diabetes control in adolescents. Diabetes Care, 22, 11: 1767-1768, 1999 10. Sinclair JA, Finucane P - Diabetes in Old-Aged, 2nd ed, John Wiley and Sons Ltd, 2001

117

11.3. Tratamentul cu insulin la gravide

Asocierea ntre sarcin i diabet trebuie considerat i tratat cu seriozitate, dat fiind, n principal, riscul mare de complicaii fetale. Aceste complicaii sunt asociate hiperglicemiei, de aceea, obiectivul terapeutic major este controlul glicemic strict. Farmacoterapia diabetului zaharat n timpul sarcinii este reprezentat numai de insulin. Asocierea ntre sarcin i diabet poate surveni n dou situaii: - Apariia sarcinii la o persoan cu diabet zaharat (tip 1 sau tip 2); - Diagnosticarea diabetului gestaional. a. Sarcina i diabetul zaharat pregestaional n cazul diabetului zaharat (tip 1 sau tip 2), planingul familial reprezint o condiie esenial pentru asigurarea unei sarcini normale. Controlul glicemic strict, este obligatoriu, att n faza de preconcepie, ct i n cea postconcepie i pe toat durata gestaional. Astfel se asigur o dezvoltare normal a ftului i reducerea semnificativ a riscului de complicaii. Extrem de importante pentru organogenez i evitarea malformaiilor congenitale, sunt primele 9 sptmni de sarcin, perioad n care controlul glicemic este crucial. Diabetul zaharat tip 1 i sarcina. Controlul glicemic (HbA1c 6,5 %) realizat att n perioada pregestaional ct i n timpul sarcinii, permite continuarea insulinoterapiei n regimul existent, cu automonitorizare, monitorizare i evaluare frecvente (lunar sau bilunar). Obinerea controlului glicemic presupune intensificarea terapiei att din punct de vedere al optimizrii stilului de via ct i din punct de vedere al regimului de insulinoterapie i automonitorizare. (Figura 11.1.) Intensificarea insulinoterapiei presupune introducerea de prize multiple de insulin i autoajustarea acestora pe baza automonitorizrii frecvente, sau iniierea insulinoterapiei prin pompa de insulin. Insulinoterapia prin pompa de insulin are ca i avantaje asigurarea controlului glicemic cu reducerea variaiilor glicemice, a hipoglicemiilor i a hiperglicemiilor postprandiale. Dac se recurge la aceast modalitate de tratament, este recomandabil ca iniierea sa s se realizeze n perioada preconcepional. Ulterior, n timpul sarcinii, ajustarea frecvent a ratei bazale i a bolusurilor este esenial, avnd n vedere creterea necesarului de insulin de la un trimestru la altul al sarcinii. Insulinele folosite n sarcin sunt cele de tip regular, cu aciune prelungit. Administrarea analogilor de insulin cu aciune rapid (lispro i aspart) s-au dovedit siguri i n sarcin. (4-7) Analogul cu aciune lung, glargina, nu are deocamdat la baz evidene care s susin utilizarea sa n sarcin.
118

Figura 11.1. - Algoritmul intensificrii insulinoterapiei (dup 1-3)

Diabetul zaharat tip 2 i sarcina. n cazul diabetului zaharat tip 2 controlat prin terapie oral, decizia unei sarcini va fi urmat de ntreruperea medicaiei orale i iniierea insulinoterapiei n faza de preconcepie. n timpul sarcinii insulinoterapia este sigur i eficient; insulina exogen nu trece bariera feto-placentar, deci nu are efecte negative asupra dezvoltrii ftului. Insulinoterapia se va administra conform algoritmului din diabetul gestaional. Insulinoterapia prin pompa de insulin poate fi luat n considerare. b. Diabetul gestaional n cazul diabetului gestaional, controlul glicemic presupune optimizarea stilului de via, prin nutriie terapeutic i activitate fizic (Treapta 1 terapeutic), iar atunci cnd dieta este ineficient n atingerea obiectivelor glicemice, sau cnd, la diagnosticare, glicemia bazal = 95 mg/dl, asocierea insulinoterapiei. Algoritmul insulinoterapiei este prezentat n Figura 11.2.

119

Figura 11.2. - Insulinoterapia n diabetul gestaional (dup 1-3)

GB - glicemie bazal, P - insulin prandial, OGR - obiective glicemice realizate, B - insulin bazal, OGNR - obiective glicemice nerealizate Meniune: nutriia terapeutic se va menine, indiferent de treapta de insulinoterapie Doza iniial de insulin se calculeaz considernd 0,4 uniti / kg corp greutate actual. Treapta a doua terapeutic, de insulinoterapie, const n administrarea insulinei n regim C2, dimineaa i seara, dup modelul P /B - 0 - P / B -0. Doza de diminea reprezint 2 / 3 din doza total, raportul ntre insulina prandial i cea bazal fiind de 1: 3. Doza de sear reprezint 1 / 3 din doza total, iar raportul insulin prandial / insulin bazal este de 1: 1. Automonitorizarea, cu efectuarea a 7 testri / zi (pre- i postprandial, la culcare i la nevoie i n cursul nopii, la ora 3), este extrem de important, va permite ajustarea dozelor de insulin, pn la limita de 1 unitate / kg corp. Ajustarea dozelor se face conform Tabelului 11.1.
120

Tabelul 11.1. - Algoritmul ajustrii insulinoterapiei n Treapta 2 terapeutic (dup 1-3)

IP - insulina prandial, IB - insulina bazal Modificarea dozelor de insulin se va face cu 2 U sau cu 10 %. Evaluarea controlului glicemic sub acest regim de insulinoterapie se face la dou sptmni. n cazul n care obiectivele glicemice sunt atinse, se va menine n continuare; n caz contrar, sau dac necesarul de insulin depete 1 uniti / kg corp, se va trece la urmtoarea etap. Treapta a treia terapeutic, const n administrarea a trei prize de insulin, n regim C3, dup modelul P/B - 0 - P - B, care urmrete reglarea glicemiei bazale i flexibilizarea mesei de sear. Reajustarea ambelor doze de insulin rapid se face dup 3 zile. Nu este necesar suplimentarea cu gustri, la nevoie se vor redistribui hidraii de carbon de la cin la culcare. Ajustarea dozelor se face prin creterea fiecrei doze n parte, cu 2 uniti sau cu 10 %, n funcie de valoarea glicemiei. Dac hiperglicemia este prezent pe tot parcursul zilei, se vor crete toate dozele de insulin cu cte 10 %, la interval de trei zile. Algoritmul de ajustare a dozelor de insulin pentru aceast treapt terapeutic, este prezentat n Tabelul 11.2.
121

Tabelul 11.2. - Algoritmul de ajustare a insulinoterapiei n Treapta 3 terapeutic (dup 1-3)

IP - insulina prandial, IB - insulina bazal Modificarea dozelor de insulin se va face cu 2 U sau cu 10 %. Dac dup dou sptmni nu se ating obiectivele glicemice, sau necesarul de insulin este mai mare de 1 unitate / kg corp, se trece la urmtoarea treapt. Treapta a patra de insulinoterapie presupune un regim C4 sau mai milte injecii, dup schema P - P - P - B. Acest regim permite o mai mare flexibilitate n program i ajustarea dozelor pentru controlul glicemiei postprandiale. Renunarea la insulina bazal de diminea presupune o cretere cu aproximativ 10 % a insulinei prandiale de diminea i introducerea unei prize de insulin regular la prnz, reprezentnd 30 - 50 % din doza de insulin intermediar care a fost administrat dimineaa. Ajustarea dozelor se va face cu 2 uniti sau 10 %, conform algoritmului redat n Tabelul 11.3.

122

Tabelul 11.3. - Algoritmul de ajustare a insulinoterapiei n Treapta 4 terapeutic (dup 1-3)

IP - insulina prandial, IB - insulina bazal Modificarea dozelor de insulin se va face cu 2 uniti sau cu 10 %. Bibliografie 1.Nancy Cooper, Marion Franz, M. Idrogo: Type 1 Diabetes and pregnancy. Staged Diabetes Management a systematic approach, pag. 156-157, 2000 2.Gabriela Roman: Diabetul i sarcina. Diabetul zaharat, Nutriia, Bolile metabolice, Ed. N. Hncu, I.A. Vereiu, Ed. Naional, Bucureti, pag. 402-408, 1999 3.Gabriela Roman: Farmacoterapia n diabetul zaharat i sarcin. n N. Hncu (ed) Farmacoterapia diabetului zaharat. Editura Diabman, Cluj-Napoca,
123

pag. 234-240, 2002 4.Rada Boskovic, Denice S. Feig, Lidia Derewlany, Brenda Knie, Galina Portnoi, G. Koren: Transfer of Insulin Lispro Across the Human Placenta. Diabetes Care 26:1390-1394, 2003 5.D. Simmons: The utility and efficacy of the new insulins in the management of diabetes and pregnancy. Curr Diab Rep, 2(4):331-6, 2002 6.B. Persson; ML. Swahn; R. Hjertberg; U. Hanson; E. Nord; E. Nordlander; LO. Hansson: Insulin lispro therapy in pregnancies complicated by type 1 diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract;58(2):115-21, 2002 7.R. Preece; Lois Jovanovic: New and future diabetes therapies: are they safe during pregnancy? J Matern Fetal Neonatal Med, 12(6):365-75, 2002

124

11.4. Tratamentul cu insulin pre- i intra-operator

Managementul perioperator al persoanelor cu diabet zaharat trebuie s in seama, alturi de problemele specifice actului operator i de posibilele anomalii metabolice, de prezena bolii aterosclerotice, a nefropatiei diabetice i a neuropatiei autonome. Prevenirea complicaiilor perioperatorii presupune: -evaluarea global preoperator, -control preoperator metabolic, cardiovascular i renal, -control metabolic i monitorizare pre-, intra- i post-operator -control metabolic i monitorizare postoperator. Controlul metabolic perioperator este extreme de important (1-3): -atunci cnd intervenia chirurgical poate fi programat, preoperator se va mbunti controlul glicemic, la nevoie prin internare cu o zi preoperator, -n cazul urgenelor chirurgicale, prezena hiperglicemiei severe, a cetoacidozei sau a strii hiperosmolare severe impune temporizarea interveniei 6-8 ore i terapie intensiv pentru ameliorarea controlului glicemic; Insulinoterapia i monitorizarea glicemic intraoperator. Asigurarea pre- i intraoperator a controlului glicemic, depinde de terapia anterioar, gradul controlului metabolic i tipul interveniei chirurgicale. Se definesc urmtoarele situaii: DZ tip 2 bine controlat prin diet sau terapie oral i intervenii chirurgicale minore: -se ntrerupe administrarea terapiei n dimineaa interveniei i -se reia odat cu reluarea alimentaiei normale -nu este necesr administrarea insulinei DZ tip 1 sau DZ tip 2 insulinotratat, necontrolat, sau intervenii chirurgicale majore i anestezie general: -terapia oral se suprim cu 24-48 ore anterior interveniei, -controlul glicemic i aportul energetic se asigur prin administrarea de soluie perfuzabil de glucoz i insulin, iniiat anterior interveniei chirurgicale i ntrerupt la reluarea alimentaiei normale, -administrarea insulinei se face de preferin intravenos, administrarea subcutan putnd fi asociat cu variaii mari de absorbie i, consecutiv, cu dezechilibre glicemice (se accept doar n cazul unor intervenii chirurgicale minore). -monitorizare glicemic pre- intra- i postoperator. Soluiile perfuzabile conin insulin regular i glucoz 5-10 %, administrate n amestec sau separat. n soluia de perfuzie se poate asocia i potasiu. (Tabelul 11.4.) Soluia clasic utilizat este cea de glucoz-insulin-potasiu (GIK), iar regimul de utilizare a acesteia este urmtorul (3): -glucoz10 %, 500 ml, la care se adaug -insulin regular - 16 uniti -clorur de potasiu - 10 mmol -ritmul de perfuzie este n general de 80 ml/or, se ntrerupe la 30-60 minute

125

dup prima mas. n funcie de valorile glicemice soluia GIK se poate ajusta: -crescnd doza de insulin la 20 uniti, n caz de obezitate sau hiperglicemie iniial, -scznd doza de insulin la 12 uniti, n caz de subpondere, hipoglicemii sau necesar redus de insulin, -ajustnd prin creterea sau scderea dozei de insulincu 4 uniti, n caz de hiperglicemie, respectiv normoglicemie sau tendinde scdere. Monitorizarea glicemic se face prin determinarea glicemiei capilare, la fiecare or, cu ajustarea consecutiv a dozei de insulin sau a soluiei de glucoz, obiectivele glicemice fiind 110 - 180 mg/dl (6-10 mmol/l) Tabelul 11.4. - Protocolul de administrare perioperator a soluiei insulin-glucoz (dup 3)

* se va administra intravenos glucoz 33 % i se va determina glicemia dup15 minute. n cazul unor intervenii chirurgicale minore, sau a unor proceduri investigaionale (ex. endoscopice), dac glicemiile sunt controlate, este suficient s se menin insulina n doza matinal uzual, cu monitorizarea glicemiei la 2-4 ore. Pot fi administrate subcutan doze suplimentare de insulin cu aciune rapid sau scurt, pentru optimizarea glicemiilor. (Tabelul 11.5.)
126

Tabelul 11.5. - Insulinoterapia n caz de intervenii chirurgicale minore (dup 3)

Managementul postoperator. Soluiile de glucoz- insulin se administreaz i postoperator, pn la reluarea alimentaiei i stabilizarea glicemic i se ntrerup dup administrarea subcutan de insulin cu aciune scurt. Iniial, insulina se va administra n soluie, separat de soluia de glucoz, ulterior putnd fi combinat cu aceasta. Monitorizarea glicemic se va face la interval de 2-4 ore. n primele 24-48 ore dup reluarea alimentaiei, administrarea de insulin se va face subcutan, n regim intensiv, cu prize prandiale i o bazal seara. Ulterior, n funcie de controlul glicemic i evoluia postoperatorie, se poate reveni la tratamentul anterior. (Tabelul 11.6.) Tabelul 11.6. - Managementul postoperator n condiii de toleran digestiv (dup 3)

127

Bibliografie 1.Carlos Arauz Pacheco, P. Raskin: Surgery and anesthesia. n H.E. Lebovitz (ed) Therapy for Diabetes Mellitus and related disorders, ADA Clinical Education Series, Ediia a 2-a, pag. 156-164, 1994 2.European Diabetes Policy Group 1999: A desktop Guide to Type 2 Diabetes Mellitus 3.Gabriela Roman: Farmacoterapia n grupuri i circumstane speciale. n N. Hncu (ed) Farmacoterapia diabetului zaharat. Editura Diabman, Cluj-Napoca, pag. 248-253, 2002

11. 5. Tratamentul cu insulin n crizele hiperglicemice (acido-cetoza diabetic i starea hiperglicemic hiperosmolar)
Cetoacidoza diabetic i sindromul hiperosmolar hiperglicemic noncetozic reprezint urgene metabolice ce presupun tratament intensiv n secii medicale specializate. Chiar i n aceste condiii, mortalitatea n cetoacidoza diabetic este de pn la 5 %, iar n strile hiperglicemice hiperosmolare de aproximativ 15 %. Aceste complicaii pot apare att n diabetul zaharat tip 1 ct i n cel de tip 2. Prognosticul acestor complicaii este agravat de vrsta naintat i de prezena comei sau hipotensiunii arteriale severe. Managementul clinic implic insulinoterapie intensiv, hidratare i control acido-bazic i electrolitic, identificarea co-morbiditii i factorilor de precipitare i, extrem de important, monitorizare frecvent. (1,2) a. Insulinoterapia n cetoacidoza diabetic (Anexa 9) n cetoacidoza diabetic insulinoterapia va fi reprezentat doar de insuline cu aciune scurt. Este contraindicat administrarea insulinelor cu aciune intermediar sau lent. Metoda ideal de administrare a insulinei este n perfuzie intravenoas continu, care ulterior, poate fi continuat cu administrarea insulinei subcutan sau intramuscular la 1-2 ore interval. La aduli, dup excluderea hipopotasemiei (K<3.3 mEq/l), se administreaz un bolus intravenos de insulin regular, 0.15 ui / kg, urmat de o perfuzie continu de insulin regular n doz de 5-7-10 ui / h, sau 0,1 ui / kg / or. n cazul copiilor, bolusul iniial de insulin nu este recomandat, doar perfuzia continu de insulin regular insulin, n doz de 0,1 ui / kg / h. Dac dup 1 or nu apare o scdere glicemic de 50 mg/dl n condiii de hidratare corespunztoare, doza de insulin se va dubla la fiecare or, pn la realizarea obiectivelor glicemice. Obiectivele terapeutice glicemice vizeaz reducerea glicemiei, cu aproximativ 75 mg/dl/or.
128

n absena posibilitilor tehnice de a realiza perfuzia continu, se recurge la administrarea orar intravenos, dublnd doza de insulin n lipsa unui rspuns glicemic corespunztor. n cazul cetoacidozelor moderate, doza iniial de insulin va fi de 0,4 - 0,6 ui / kg., din care jumtate administrat intravenos, jumtate subcutan sau intramuscular. Ulterior, o doz de 0,1 ui / kg / or insulin cu aciune scurt poate fi administrat intramuscular sau subcutan. Cnd glicemia plasmatic atinge valoarea de 250 mg/dl n cazul cetoacidozei, sau 300 mg/dl n strile hiperosmolare hiperglicemice, doza de insulin poate fi sczut la o rat de 0,05-0,1 ui / kg / h (3-6 ui / h) i soluia de glucoz 5-10% poate fi asociat. Criteriile pe baza crora se consider remis cetoacidoza sunt: - Glicemie <200 mg/dl, - Bicarbonat seric 18 mEq/l, - pH venos of >7.3. Odat ndeplinite aceste condiii, dac pacientul nu se alimenteaz, se continu perfuzia cu insulin/glucoz, hidratarea i administrarea de insulin subcutan la interval de 4 ore. La aduli, se pot administra 5 ui pentru fiecare cretere cu 50 mg/dl a glicemiei, peste valoarea de 150 mg/dl. La valori glicemice 300 mg/dl se poate ajunge la doze de pn la 20 ui La reluarea alimentaiei se iniiaz insulinoterapie n prize multiple, insulin regular sau analogi rapizi de insulin, n combinaie cu insulin cu aciune prelungit. La trecerea la acest regim de insulinoterapie, perfuzia continu de insulin se menine nc 1-2 ore, pentru ca insulina administrat subcutan s intre n aciune. La persoanele cu diabet zaharat nou depistat, trecerea la acest regim de insulinoterapie se face cu doze de 0,5 - 1 ui / kg / zi, cu monitorizare i ajustare ulterioar. La persoanele cu diabet zaharat cunoscut, se pot administra dozele anterioare de insulin, cu monitorizarea glicemic. n decurs de 4-8 ore, insulinoterapia va avea i efect de cretere a rezervei alcaline, de reducere a gurii anionice i a cetonemiei. Alturi de insulinoterapie, hidratarea corespunztoare este de extrem importan. Se urmrete n primul rnd, refacerea volumului circulator i prevenirea hipoperfuziei coronariene, cerebrale i renale. n acest sens se indic administrarea de soluii izotone, respectiv ser fiziologic (soluie salin 0,9 %). n primele 30-60 minute se va administra 1 litru, urmat de nc 1 litru n urmtoarea or. La cei cu hipotensiune, sau cu o deshidratare estimat la 10 %, se vor administra 3 litrii. n caz de oc se vor utiliza i soluii coloidale. Ulterior, pentru nlocuirea pierderilor hidrice totale i intracelulare, hidratarea se realizeaz ntr-un ritm mai lent, de aproximativ 150-500 ml/or. n total, echilibrarea hidric presupune administrarea a aproximativ 6 litrii. Lichidele administrate sunt reprezentate de soluii saline i soluii de glucoz 5 % (la valori glicemice sub 250 mg/dl). Soluiile saline se adminstreaz n concentraii de 0,9 %, 0,45 %, sau chiar mai hipotone, n funcie de natremie i statusul cardiac. Monitorizarea echilibrrii hidrice vizeaz compararea cantitii de lichide administrate i a diurezei, la interval de 1-2 ore, lundu-se n considerare i eventualele pierderi de lichide pe cale digestiv sau respiratorie (n caz de febr). Reechilibrarea electrolitic, se refer n principal la potasiu i este de max129

im importan, dat fiind riscul crescut de mortalitate prin hipopotasemie, sau, mai rar, hiperpotasemie. Obiectivul este meninerea potasemiei la minim 3,5 mEq/l. Administrarea de potasiu se va face dup reluarea diurezei, prin administrarea continu, i.v., iniial n doz de 10-30 mEq/or. Dac hipopotasemia este prezent de la nceput, sau dac se administreaz bicarbonat, doza iniial de potasiu va fi de 40-80 mEq/or. Refacerea potasemiei se poate completa i ulterior, pe cale oral, dup reluarea ingestiei. Bicarbonatul de sodiu se administreaz doar n caz de acidoz sever, respectiv pH arterial sub 7 sau bicaronat plasmatic sub 5 mEq/l, hiperpotasemie iniial crescut, hipotensiune sever, necorectat prin hidratare. Administrarea bicarbonatului de sodiu se face n doze de 50-100 mEq n 250-1000 ml soluie salin 0,45 %, n 30-60 minute, pn la atingerea pH-ului arterial de 7,10. Monitorizarea pH-ului se face dup fiecare administrare de 50-100 mEq bicarbonat de sodiu. Dei dup administrarea de insulin se produce o scdere a fosfatemiei i magneziemiei, suplimentarea lor nu se face de rutin, ci doar n caz de rabdomioliz, disfuncii cardiace, deteriorare a SNC, hemoliz. Doza administrat este de 1-2 mmol fosfat/kg greutate corporal, n 6-12 ore, n condiiile monitorizrii calcemiei. Administrarea magneziului este indicat n caz de aritmii ventriculare, independente de hipopotasemie. Dozele sunt de 10-20 mEq, administrate i.v. n 30-60 minute (2,5-5 ml sulfat de Mg 50 % n 100 ml ser fiziologic). Conform recomandrilor din 2004 ale Asociaiei Americane de Diabet, tratamentul cetoacidozei diabetice se bazeaz pe urmtoarele evidene: - Insulinoterapie conform algoritmului prezentat n Figura 1 (eviden de nivel A); - Cu excepia cetoacidozelor uoare i moderate, insulina regular se administreaz intravenos, de preferat n perfuzie continu ((eviden de nivel B); - Administrarea de bicarbonat de sodiu poate fi luat n considerare n caz de pH <6.9 (eviden de nivel C); - Administrarea de fosfat poate fi recomandat n caz de disfuncie cardiac, anemie, detres respiratorie i hipofosfatemie <1.0 mg/dl (eviden de nivel A); - Evitarea edemului cerebral presupune corecia treptat a hiperglicemiei i hiperosmolaritii, hidratarea corespunztoare cu soluii saline izotone sau hipotone (eviden de nivel C); - Hidratare conform algoritmului (eviden de nivel A). Sindromul hiperosmolar hiperglicemic noncetozic (SHHN) De extrem importan n tratamentul aceste stri este administrarea de lichide. Refacerea volumului circulator se realizeaz prin administrarea rapid, n primele 30 minute, a unui litru de ser fiziologic, urmat de al doilea litru n urmtoarea or, dac hipotensiunea se menine. Soluiile perfuzabile administrate ulterior vor fi hipotone, respectiv 1-2 litrii de soluie salin 0,45 %, ntr-un ritm de 500 ml/or. n total pot fi necesari 12 litrii n 24-36 ore. Insulinoterapia se realizeaz conform algoritmului din anexa 10.
130

Bibliografie: 1.American Diabetes Association. Position Statements: Hyperglycemic Crises in Diabetes. Diabetes Care 27:S94-S102, 2004 2.Gabriela Roman. Farmacoterapia complicaiilor acute. n N. Hncu (ed) Farmacoterapia Diabetului zaharat. Editura Echinox, Cluj-Napoca, pag. 253261, 2002

12. STRATEGIA TRATAMENTULUI CU INSULIN N DIABETUL ZAHARAT TIP 1

Tratamentul continuu cu insulin este o indicaie absolut pentru diabetul zaharat tip 1. Cel puin pn la ora actual, nici o alt abordare farmacologic (transplantul de pancreas sau de celule -pancreatice nefiind abordri farmacologice) nu s-a dovedit a fi eficient. Alturi de administrarea de insulin exogen, terapia nutriional medical, educaia terapeutic i exerciiul fizic sunt intervenii terapeutice fundamentale n tratamentul DZ tip 1. Caracteristica fiziopatologic major a DZ tip 1 este absena secreiei endogene de insulin, care devine complet dup 2-5 ani de la debutul afeciunii. Obiectivele terapeutice imediate vor fi: - eliminarea cetoacidozei - prevenirea edemului cerebral - restabilirea greutii corporale optime prin re-echilibrare hidroelectrolitic i, apoi, prin aport proteic corespunztor - eliminarea simptomelor specifice, poliuria, polidipsia, tulburrile de vedere i tratamentul eventualelor afeciuni concomitente (infecii genitale, urinare, cutanate). Iniierea tratamentului cu insulin duce la remisia prompt a simptomelor specifice DZ tip 1, ns ulterior pacientul i echipa de ngrijire trebuie s se angajeze ntr-un efort de durat pentru realizarea i meninerea echilibrului glicemic optim, avnd drept scop prevenirea complicaiilor acute i a celor tardive, micro i macrovasculare, generatoare de invaliditate, precum i pstrarea unei caliti ct mai bune a vieii. Studiul Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) (1) a demonstrat indubitabil faptul c, prin insulinoterapie intensiv, cu injecii multiple, se pot obine i menine obiective glicemice apropiate de normal i c obinerea lor duce la reducerea cu 60% a incidenei (intervenie primar) i a ratei de progresie (intervenie secundar) a complicaiilor tardive microvasculare (retinopatia, nefropatia i neuropatia diabetic). Este de menionat faptul c acest studiu a confirmat concluziile unor studii anterioare (2), iar ipoteza

131

conform creia calitatea echilibrului glicemic la un pacient cu DZ tip 1 este invers proporional cu riscul de a dezvolta complicaii tardive ("ipoteza glucozei") a devenit o certitudine. A devenit, de asemenea, evident i faptul c pe lng echilibrul glicemic, n etiopatogeneza complicaiilor microvasculare i macrovasculare ale DZ tip 1 intervin i ali factori (genetici, de mediu .a.) (3). Fluctuaiile glicemiei sunt inevitabile chiar i n cursul regimurilor intensive de tratament i sunt datorate imperfeciunilor (caracterului nefiziologic) insulinoterapiei subcutanate. Ele nu trebuie s fie demobilizatoare pentru pacient i echipa de ngrijire. Media zilnic a glicemiilor i HbA1c sunt mult mai importante pe termen lung dect o valoare izolat. Complexitatea tratamentului DZ tip 1 face absolut necesar ca acesta s fie iniiat i urmrit de ctre medici specialiti (diabetologi sau pediatri cu supraspecializarea n diabetologie), n colaborare cu medicii de familie i ali specialiti (dieteticieni, educatori, psihologi). Tabelul 12.1. Evoluia n timp a regimurilor de insulinoterapie n DZ tip 1

* Durata meninerii unui anumit regim i decizia de a trece la un altul sunt n funcie de atingerea sau nu a obiectivelor glicemice i de gradul de implicare a pacientului. Eficacitatea tratamentului n DZ tip 1, evaluat prin parametrii glicemici obinui i prin valoarea A1c depinde de numeroi factori, dintre care cei mai importani sunt: - aderena pacienilor la programul terapeutic - regimul de insulinoterapie folosit - autocontrolul glicemiilor - profesionalismul echipei de ngrijire Nivelele de control glicemic pentru pacienii cu DZ tip 1, obinute n tratamentul de durat pot fi ierarhizate n minime, medii i optime (3): nivelul minim (inacceptabil n condiii obinuite) - A1c de 11-13% - multe glicemii peste 300 mg/dl - cetonurie intermitent - valoarea medie a glicemiilor peste 300 mg/dl
132

nivelul mediu (se va ncerca mbuntirea lui ori de cte ori este posibil) - A1c de 8-9% - glicemii preprandiale 160-200 mg/dl (snge capilar) - episoade rare de cetonurie - valoarea medie a glicemiilor de 160-240 mg/dl nivelul optim (obiectiv de urmrit ntotdeauna dac nu produce efecte secundare semnificative) - A1c de 6-7% - glicemii preprandiale 80-120 mg/dl (snge capilar) - glicemii la culcare de 100-140 mg/dl - lipsa complet a cetonuriei - media glicemiilor obinute prin autocontrol de 120-160 mg/dl. Pacienii la care nivelul de control al glicemiilor este minim sunt, de obicei, simptomatici. La copii i adolesceni se constat i ntrzierea procesului de cretere i dezvoltare (acestea, alturi de hepatomegalia produs de steatoza hepatic, sunt componentele sindromului Mauriac, sindrom care este de dorit s mai aib doar o importan istoric). Ei trebuie s fie n permanen n atenia echipei de ngrijire. Pacienii cu nivel de control glicemic mediu sunt intermitent sau deloc simptomatici. Nivelul de control optim asigur la majoritatea pacienilor o calitate foarte bun a vieii. Sentimentul c pot stpni evoluia diabetului zaharat este foarte ncurajator pentru muli dintre ei. Episoadele hipoglicemice uoare (i uneori severe) pot fi mai frecvente. Studii transversale efectuate n SUA i Europa n ultimii ani au constatat, la pacienii cu DZ tip 1, o medie a valorilor A1c de 8-9%. n SUA, 83% din pacienii cu DZ tip 1 au valori ale A1c sub 10% (3). ntr-un studiu recent efectuat n clinica noastr, am constatat la pacienii cu DZ tip 1 o medie de 8,8% (date personale). Bibliografie 1.Diabetes Control and Complication Trial Research Group - The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin dependent diabetes mellitus. N Eng J Med, 329: 977986, 1993 2.Pirart J.- Diabetes and degenerative complications. A prospective study of 4400 patients observed between 1947-1973. Diabetes Care, I: 168-188, 1976. 3.American Diabetes Association - Medical Management of Type 1 Diabetes, 3rd ed., 1998

133

13. INSULINOTERAPIA N DIABETUL ZAHARAT TIP 2

13.1 Farmacoterapia n DZ tip 2
13.1.1. Introducere Diabetul zaharat tip 2 este o condiie heterogen caracterizat din punct de vedere patogenetic i fiziopatologic prin (1,2,3): Scderea progresiv a insulinosecreiei din celulele beta pancreatice Apariia insulinorezistenei care se amplific treptat Exist multe discuii referitoare la momentul patogenetic de iniiere a diabetogenezei. Cert este c, n final, cnd apare hiperglicemia (glicemia bazal > 125 mg/dl; >6.9 mmol/l), toi pacienii au defecte n insulinosecreie, manifestate prin (2): Diminuarea i absena primei faze a insulinosecreiei Pulsatilitatea anormal a insulinosecreiei Creterea secreiei de molecule proinsulin-like Scderea progresiv a rspunsului insulinic compensator. Insulinorezistena se manifest la 3 nivele (2): n ficat, unde induce o rat neadecvat a produciei de glucoz n muchi, unde scade distribuia glucozei mediat de insulin n esutul adipos, unde induce hiperlipoliza trigliceridelor i eliberarea masiv de acizi grai liberi Din combinarea n diferite grade a deficitului insulinosecretor i a insulinorezistenei rezult principalele modificri fiziopatologice din diabetul zaharat tip2 (1): -Creterea produciei hepatice de glucoz n condiii bazale, dei insulinemia plasmatic este crescut de 3-4 ori peste valorile normale. Aceasta evideniaz insulinorezistena la nivelul ficatului, avnd drept consecine absena supresiei produciei de glucoz. Sursa glucozei produse n ficat este gluconeogeneza, fiind direct corelat cu glicemia bazal. Aceasta este componenta major (78%) a mediei glicemice n cursul unei zile, reflectat n nivelul A1c. Rezult c medicamentele care scad rata produciei hepatice de glu coz (metforminul, tiazolidindionele) sunt eficiente n ameliorarea controlului glicemic. -Scderea distribuiei i utilizrii glucozei n muchi este determinat de rezistena la aciunea insulinei. n condiii postprandiale deficitul insulinosecretor accentueaz anomalia produs de insulinorezisten. Ambele anomalii particip n mod aproximativ egal la creterea excesiv a glicemiei postprandiale. Aportul acesteia la media glicemic pe 24 h este de 22%.

134

Rezult c medicamentele care cresc sensibilitatea la aciunea insulinei, adic metforminul i thiazolidindionele, sunt eficiente i n controlul glicemic postprandial (1). -Deficitul insulinosecretor joac un rol major n diabetogenez. El are un determinism complex. ntre factorii care l produc se numr chiar hiperglicemia. Cnd valorile acesteia cresc peste 140 mg/dl (8 mmol/l) insulinosecreia scade progresiv, accentund creterea glicemic. La o hiperglicemie peste 180-200 mg/dl (10.0-11.1 mmol/l) deficitul insulinosecretor este absolut. Fenomenul este cunoscut prin termenul de glucotoxicitate. Rezult c medicamentele care stimuleaz insulinosecreia, precum sulfonilureicele i repaglinida, sunt eficiente n combaterea glucotoxic itii, i deci n obinerea unui bun control glicemic, att n condiii bazale, ct i postprandial (1). Anomaliile descrise au un determinism complex, att genetic ct i prin factori ctigai. Ultimii ar fi: ingestia caloric crescut, nsoit de obezitate abdominal, sedentarismul, excesul hormonilor de contrareglare, medicamente diabetogene, sarcina, naintarea n vrst, malnutriia intrauterin a ftului, stresul (care induce creterea hormonilor de contrareglare). Intervenia lor asupra insulinosecreiei i insulinorezistenei este diferit ca intensitate i cronologie, genernd o asimetrie i un asincronism patogenetic mult influenat i de factorul (factorii) genetic. n lumina acestor fapte, s-au propus diferite scenarii patogenetice care au modificat i rafinat conceptul terapeutic n diabetul tip 2 (3). Dac insulinorezistena este anomalia iniial, ea va fi urmat de hiperinsulinemia compensatorie care va reui meninerea glicemiei normale. Capacitatea compensatorie este limitat de factorii diabetogeni descrii. Apare treptat hiperglicemia > 125 mg/dl (> 6.9 mmol/l), glucotoxicitatea i, n final, deficitul insulinosecretor. Este posibil ca la unele persoane acesta s precead insulinorezistena. Cert este ns faptul c el este amplificat prin glucotoxicitate. Aceasta are ns i un efect nociv, i anume agravarea insulinorezistenei. n felul acesta se poate spune c hiperglicemia genereaz hiperglicemie. Indiferent cum s-a ajuns la creterile glicemiei iniiale, adic la diabet zaharat, ele vor accentua deficitul insulinosecretor i insulinosecreia, amplificnd valorile glicemice. Consecina terapeutic este clar: precocitatea interveniei. Ea va anihila efectul glucotoxicitii, prevenind epuizarea funciei secretorii de insulin precum i agravarea insulinorezistenei cu toate consecinele sale negative asupra tuturor componentelor sindromului X metabolic. Intervenia terapeutic precoce ar trebui s fie selectiv i s vizeze mecanismul patogenetic, care ar putea fi iniial doar unul, fie insulinorezistena, fie deficitul insulinosecretor; ulterior, n mod cert, ele se sumeaz. n practic ar fi deci important s determinm care mecanism este prezent sau care este predominant. Acest lucru presupune dozarea curent a peptidului C (pentru investigarea insulinosecreiei) i o valoare a insulinemiei,
135

care, apoi, prin utilizarea modelului HOMA (homeostasis model assesment), s permit cuantificarea insulinorezistenei (2). Evident c nu este posibil. De aplicarea clamprii nici nu poate fi vorba. Este posibil totui o estimare a existenei celor dou anomalii, prin evaluarea aspectului profilului glicemic (3): n cazul diabetului zaharat tip 2 cu insulinorezisten i hiperinsulinemie, glicemia cea mai mare este cea bazal, ea scznd treptat n cursul zilei. n cazul n care deficitul secretor este predominant, profilul glicemic se deterioreaz n cursul zilei, valorile cele mai mari fiind n partea a doua a zilei. Consecinele terapeutice derivate din aceste constatri fiziopatologice sunt: n cazul insulinorezistenei se vor prescrie medicamente de tip tiazolidindione i metformin Dac predomin deficitul insulinosecretor se vor indica insulinosecretante de tip sulfonilureice i glinide Este posibil existena unui profil glicemic global alterat, cu hiperglicemie pe toat perioada zilei, indicnd simultaneitatea anomaliilor, ceea ce impune asocierea insulinosecretantelor cu metformin sau tiazolidindione. Uneori aceast asociere se prescrie ca terapie primar. Strategia farmacoterapeutic din diabetul de tip 2 trebuie s fie integrat n contextul patogenetic al sindromului X metabolic. Acesta include dislipidemia, hipertensiunea, obezitatea abdominal, sindromul protrombotic, microalbuminuria i ateroscleroza accelerat (2). Aceste anomalii se ntlnesc frecvent n momentul depistrii unei persoane cu diabet zaharat tip 2, ceea ce nseamn c ele preced anomaliile toleranei la glucoz. Consecina terapeutic derivat de aici este foarte clar (1-4): Concomitent cu hiperglicemia trebuie tratate toate componentele sin dromului X metabolic, adic : dislipidemia, hipertensiunea arterial, obezitatea, sindromul protrombotic. Pentru microalbuminurie nu exist un tratament specific, ameliorarea ei rezultnd din tratamentul conditiilor anterioare. Dac exist deja manifestrile clinice ale com plicaiilor micro- i mai ales macrovasculare, evident vor fi tratate core spunztor (1-4). n felul acesta managementul clinic din diabetul zaharat devine multifactorial. n concluzie, Diabetul zaharat tip 2 este heterogen din punct de vedere patogenetic datorit asimetriei i asincronismului celor dou anomalii fundamentale, insulinorezistena i deficitul insulinosecreiei. Farmacoterapia trebuie s le vizeze pe amndou sau, eventual, s fie selectiv atunci cnd este posibil estimarea lor. Principiile terapeutice moderne sugereaz ca managementul s fie: precoce, multifactorial i intensiv. n felul acesta se previne apariia complicaiilor cronice micro- sau macroangiopatice.

136

13.1.2. Stadiile terapeutice n diabetul zaharat tip 2

Una din cele mai importante concluzii rezultate din UKPDS (5,6) a fost aceea c diabetul zaharat tip 2 este o boal progresiv . Iniial s-a obinut o scdere similar a A1c prin terapia cu sulfonilureice, metformin i insulin. Ulterior s-a produs o cretere progresiv , identic n toate grupele studiate, datorat deteriorrii insulinosecreiei. O alt concluzie a fost aceea c dietoterapia singur nu poate asigura un bun control glicemic pentru mult timp. Consecina terapeutic a fost c, datorit caracterului progresiv al bolii, evaluarea pacienilor trebuie s se fac periodic i, n funcie de rezultate, s fie ajustat terapia. Se cosider c, la un interval de 3-4 ani, un nou medicament trebuie adugat, iar dup aproximativ 10 ani insulinoterapia devine necesar pentru a obine un bun echilibru. Pe baza acestor considerente , bazate pe evidene, managementul hiperglicemiei n diabetul zaharat tip 2 ar trebui efectuat n urmtoarele patru stadii (7,8): Stadiul I : optimizarea stilului de via Stadiul II: monoterapia oral Stadiul III: terapia oral combinat Stadiul IV: insulinoterapia asociat sau nu cu medicaia oral Se impun cteva precizri (7): Optimizarea stilului de via trebuie practicat la toi pacienii, toat viaa, adaptat diferitelor circumstane. Obinerea unui bun control glicemic este posibil printr-o farmacoterapie aplicat stadial Eficacitatea fiecrui stadiu trebuie evaluat cu atenie , nu numai prin prisma controlului glicemic( glicemii bazale, postprandiale i A1c), dar i a celui ponderal, lipidic i tensional Evaluarea fiecrei etape se face la interval de aproximativ trei luni Pentru fiecare stadiu farmacoterapeutic se recomand parcurgerea a trei faze: - faza de iniiere sau startul, de regul cu doze mici de medicament, n funcie de particularitile clinico-biologice ale persoanei - faza de ajustare , n care, n funcie de valorile glicemice bazale i postprandiale se face titrarea progresiv a dozelor pn la obinerea obiectivelor; n acest moment se ncearc o titrare progresiv pn la dozele minime care susin un bun control glicemic - faza de meninere, n care continu terapia cu doza stabilit prin ajustare.Aceast faz va fi evaluat la un interval stabilit, pentru c , datorit caracterului progresiv al bolii, noi ajustri se vor impune. Obiectivele glicemice ale managementului clinic au fost prezentate n capitolul II (tabelul II.5). Reamintim c motivaiile controlului glicemic precoce i intensiv sunt: - ameliorarea calitii vieii pacienilor prin prevenirea i corectarea simptomelor specifice hiperglicemiei

137

- prevenirea complicaiilor cronice micro- i macrovasculare. n acest sens redm n tabelul 13.1 stratificarea riscului vascular n funcie de parametri controlului glicemic. Tabel 13.1. Riscul cardiovascular i parametrii controlului glicemic (9)

* Valoarea glicemiei bazale la nivel capilar este cu aproximativ 1 mmol/l (18 mg/dl) mai mic dect valoarea glicemie msurat din plasma venoas; valorile glicemiei postprandiale sunt egale la cele dou nivele. n practic, pentru aplicarea conceptului "stadializrii terapeutice", s-a elaborat un algoritm sinoptic (fig.13.1) n care criteriul de includere n stadii este dat de valorile glicemiei bazale. Aceasta i confer o larg aplicabilitate. Deoarece fiecrui stadiu i corespund mai multe posibiliti farmacoterapeutice, selecia medicamentelor este foarte important. Ea se va face n funcie de: prezena obezitii / supraponderii, circumferinei abdominale ample, dislipidemiei [tabel 13.3] existena nefropatiilor sau hepatopatiilor [fig 13.2] valorile A1c corelate cu cele ale glicemiei bazale [tabelul 13.2] profilul glicemic i particularitile medicaiei [detalii n text] n tabelul 13.2. se prezint criteriile seleciei n funcie de valorile glicemiei bazale i HbA1c, dac se poate determina. El va fi completat cu detaliile algoritmului din figura 13.2. n care pentru selecie se ia n considerare i existena sau absena hepatopatiilor sau a nefropatiei. Algoritmul sinoptic al stadializrii terapeutice din diabetul zaharat tip 2 este prezentat n figura 13.1. Elementele lui eseniale sunt: stadiile terapeutice valorile glicemice care, n cadrul interpretrii clinice, decid "intrarea"
138

ntr-un anumit stadiu la pacientul nou diagnosticat timpul necesar evalurii succesului terapeutic n fiecare stadiu obiectivele controlului glicemic Acest algoritm a fost construit (11) pe baza ghidurilor i recomandrilor existente (7-10). Se impun urmtoarele precizri: -din considerente practice stadiul IV a fost divizat n: insulinoterapia bazal cu sau fr asocierea terapiei orale insulinoterapia combinat, adic bazal i prandial, cu sau fr terapie oral asociat. -succesiunea stadiilor terapeutice va fi dictat de valorile glicemice i tabloul clinic, adic prezena simptomatologiei specifice hiperglicemiei, toate filtrate prin judecata clinic -timpul necesar evalurii succesului terapeutic este flexibil. Se sugereaz a se lua n considerare (12): 4-8 sptmni pentru stadiul I 12 sptmni n cazul evalurii monoterapiei orale 4-8 sptmni pentru evaluarea terapiei orale combinate 6-12 luni pentru evaluarea insulinoterapiei Respectarea acestor intervale de timp este foarte important. Ele sugereaz c nu trebuie nici s ne grbim, nici s ntrziem cu trecerea ntr-un alt stadiu. Figura 13.1. Algoritmul sinoptic al stadializrii terapeutice n diabetul zaharat tip 2 (11)

139

Variantele terapeutice rezultate din algoritm sunt : La o persoan asimptomatic cu glicemie bazal <200mg/dl(< 11.1mmol /l) se recomand doar optimizarea stilului de via (fig.13.2.). Dup o perioad de 4-8 sptmni se evalueaz efectul glicemic, n funcie de care se continu sau nu terapia nonfarmacologic. Acest interval de timp ar trebui considerat i n funcie de : -aderena / compliana pacientului -curba modificrilor glicemice Dac este vorba de un pacient aderent, la care exist o tendin descresctoare a glicemiilor , se poate prelungi stadiul I pn la 12 sptmni, chiar dac nu s-au obinut nc obiectivele glicemice. n lipsa unei aderene / compliane corespunztoare i fr tendina de scdere a glicemiilor, mai ales la un pacient cu risc multiplu (dislipidemic, obez / supraponderal, hipertensiv, fumtor), prelungirea stadiului I peste patru sptmni este nu doar inutil, dar chiar periculoas. Trebuie avut n vedere c , prin optimizarea stilului de via, se ateapt o scdere glicemic de aproximativ 30mg/dl (1.7mmol/l) (1%A1c)(12). n eventualitatea n care este posibil corelarea glicemie bazale cu valorile A1c, indicaiile terapeutice se vor face conform tabelului 13.2. Tabel 13.2. Criterii de selectare a terapiei n funcie de valorile glicemiei bazale i ale A1c (modificat dup ref. 12)

GLICEMIE BAZAL

Avnd n vedere c la aceeai glicemie bazal pot corespunde diferite valori ale A1c, corelaiile din tabelul 13.2 au o importan deosebit n practic. Aplicarea lor presupune ns posibilitatea dozrii curente a A1c.

140

 Monoterapia oral se indic : - la persoanele la care optimizarea stilului de via este ineficient - la pacienii cu valori glicemice> 200-300 mg/dl (>11.1 - 16.7 mmol/ l), cu sau fr simptomatologie specific Evaluarea succesului terapeutic al MTO se face dup aproximativ 12 sptmni. Terapia oral combinat se instituie : - cnd se apreciaz c monoterapia oral este ineficient. - sub forma terapiei primare. Aceast ultim eventualitate se discut n literatur , plecndu-se de la asocierea la acelai pacient a mecanismelor patogenetice diabetogene. Corectarea lor simultan i de la nceput pare o atitudine logic. Insulinoterapia bazal are indicaie: - la persoanele la care echilibrul glicemic nu a fost obinut prin terapie oral asociat - la pacienii cu glicemii bazale ntre 250-300 mg/dl, cu sau fr simptome specifice. Este posibil asocierea unui singur medicament oral, de regul metformin. Insulinoterapia n regim combinat, (bazal asociat cu cel prandial), cu sau fr medicaie oral, se indic : - la cei la care insulinoterapia bazal a fost ineficient - dac simptomatologia specific este intens cu valori glicemice exagerat de mari ( 300-400 mg/dl) , eventualitate n care va fi luat n considerare ca terapie primar. Din algoritm lipsete eventualitatea reversibilitilor, dei n pracic se ntlnesc: - renunarea la monoterapia oral - de la terapia oral combinat la monoterapia oral - de la insulinoterapie n regim bazal la terapie oral Oportunitatea lor va fi apreciat n funcie de parametrii clinico-biologici. Monitorizarea sau automonizarea glicemic Sunt necesare pentru obinerea unui bun control glicemic. Ideal ar fi automonitorizarea care ar fi util n:1) ajustarea corect a dozelor; 2) stabilirea eficacitii tratamentului. Ea se practic cu o frecven care variaz n funcie de tipul i faza tratamentului, precum i n funcie de posibiliti: n faza de iniiere a oricrui tip de tratament oral sau cu insulin sunt necesare cel puin 4 testri pe zi care s cuprind glicemii pre- i postprandiale n faza de ajustare: - monoterapia oral :2-4 testri /zi - la terapia oral combinat : 2-4 testri /zi - la insulinoterapie: cel puin 4 testri /zi n faza de meninere: - la terapia oral :1-2 testri/zi - la insulinoterapie : 2-4 testri /zi

141

n cazul insulinoterapiei se sugereaz urmtorul orar al testrilor: analogi rapizi : 2 ore postprandial insulin prandial : naintea mesei urmtoare insulin bazal : seara sau dimineaa urmtoare Dei automonitorizarea are o valoare sigur n controlul glicemic, rolul su la pacienii cu diabet zaharat tip 2 nu este nc unanim acceptat datorit lipsei evidenelor. Din acest motiv, sugerm ca aplicarea acesteia s se fac cu discernmnt, n funcie de posibiliti i preferenial la persoanele insulinotratate. Hemoglobina glicat (A1c) Este un test indispensabil evalurii eficacitii terapiei . El se va corela cu valorile medii ale glicemiilor obinute prin automonitorizare, conform datelor din tabelul din capitolul III. Un tratament se consider eficace dac HbA1c scade cu 0,5-1% n fiecare lun, ceea ce corespunde la o medie glicemic de 15-30 mg/dl (0,8 - 1,7 mmol/l).

13.1.3. Monoterapia oral

Selectarea clasei terapeutice (tabel 13.2) se va face n funcie de (7-11,13-18): Particularitile patogenetice, vechimea i vrsta pacientului: - Predominana insulinorezistenei (la persoane cu suprapondere, obezitate) se combate cu Metformin sau Tiazolidindione. - Predominana scderii insulinosecreiei (la normoponderali) se combate cu Sulfonilureice sau Repaglinid. - Evoluia cronic progresiv a diabetului tip 2 impune asocierea de ageni orali Particularitile clasei terapeutice: - Sulfonilureicele cresc greutatea corporal cu 3 - 4 kg (excepie Gliclazidul i Glimepiridul) - Gliclazidul amelioreaz stresul oxidativ i are efect antiagregant plachetar i profibrinolitic - Tiazolidindionele (Pioglitazona, Rosiglitazona) cresc greutatea cu 1 - 2 kg, reduc trigliceridele, cresc HDL-col, scad AGL (detalii n cap.VII) - Repaglinida, Acarboza nu influeneaz greutatea i amelioreaz starea aterogen postprandial. - Metforminul nu crete greutatea corporal, scade hiperlipemia postprandial, reduce AGL i scade moderat trigliceridele i LDL-ul. Riscul de inducere al hipoglicemiilor: - Cel mai frecvent cu Glibenclamid, Glipizid (dar preparatele micronizate cum sunt Maninil micronizat de 1,75 i 3,5 mg/comprimat, au redus considerabil acest risc) - Nesemnificativ cu Gliclazid, Glimepirid, Repaglinida
142

- Inexistent cu Metforminul, Acarboza, Tiazolidindionele n monoterapie. Existena unor complicaii (nefropatia i hepatopatiile acute sau cronice) contraindic TO Posibilitatea prevenirii complicaiilor: - Metforminul utilizat n diabetul zaharat tip 2 cu obezitate reduce semnificativ frecvena micro i macroangiopatiei (UKPDS). - Sulfonilureicele (i insulina), utilizate n regim intensiv i realiznd controlul glicemic, reduc frecvena complicaiilor (UKPDS), infirmndu-se discutatele "efecte negative" de inducere a macroangiopatiei Utilizarea, pe ct posibil, a medicamentelor originale. Genericele se utilizeaz doar dac exist evidene asupra calitii lor. n figura 13.2 se prezint algoritmul seleciei terapiei orale la persoanele cu diabet zaharat tip 2. Fig. 13.2. Algoritmul seleciei terapiei orale la persoanele cu diabet zaharat tip 2 (modificat dup 12)

143

Tabel 13.2. Criterii de selectare a terapiei n funcie de valorile glicemiei bazale i A1c (dup ref.12)
1 1 1 1

13.1.4. Terapia oral combinat (7-11,13-18)

Regulile combinrii a dou medicamente orale sunt: -Medicamentul iniial va fi pstrat cu dozele sale maxime -Se asociaz al doilea medicament n doze mici, titrate progresiv pn la atingerea obiectivelor glicemice. -Se retitreaz dozele scznd progresiv iniial primul medicament, apoi cel asociat, stabilind "asocierea de ntreinere" Tripla asociere a medicaiei orale sau a dou medicamente orale cu insulin nu este nc acceptat n consens. O condiie obligatorie a terapiei asociate este o atent monitorizare glicemic.
144

Descrierea modalitilor de asociere precum i efectele glicemice sunt prezentate n tabelele 13.3 i 4. n cadrul fiecrei asocieri sunt notate att efectele pozitive ct i cele negative. n funcie de acestea se face i selecia asocierii. Tabel 13.3 Posibiliti de combinare a medicaiei orale (modificat dup 12) Combinaiile terapiei orale

145

Efectele glicemice ale monoterapiei orale i ale terapiei orale combinate sunt prezentate n tabelul 13.4. Tabel 13.4. Efectele glicemice ale monoterapiei orale i ale terapiei orale combinate (modificat dup ref. 12)

A1c

146

13.2 Insulinoterapia n diabetul zaharat tip 2

13.2.1. Introducere; Indicaii; Comentarii Un procent de 20-40% din persoanele cu diabet zaharat tip 2 sunt tratate cu insulin. Aceasta se explic prin caracterul progresiv al bolii, care se nsoete de un deficit marcat de insulin endogen, ceea ce agraveaz i insulinorezistena. Hiperglicemia nu mai poate fi controlat prin terapia oral iar simptomele specifice sunt adeseori prezente (1,2,3,4,5,6). Indicaiile insulinoterapiei sunt redate n tabelul 13.5. Tabelul 13.5. Indicaiile insulinoterapiei n diabetul zaharat tip 2 (ref. 7-8)

n diabetul zaharat tip 2, insulinoterapia este practicat ca : Monoterapie insulinic, sub forma regimurilor de administrare care se bazeaz pe principiul insulinizrii bazale i prandiale, cu meniunea c, avnd n vedere caracterul progresiv al bolii, n cele mai multe cazuri se ncepe cu administrarea insulinei bazale iar apoi, n trepte, se trece i la insulina prandial. Insulinoterapie asociat cu terapia oral Insulinoterapia poate fi permanent, ca o consecin a deteriorrii progresive a insulinosecreiei sau tranzitorie, cnd deficitul de insulin se agraveaz n diferite circumstane corectabile prin insulina exogen.

147

n diabetul tip 2 se ntrebuineaz toate tipurile de insulin descrise n capitolul 8. Evident este vorba de insuline umane i analogi (19-20). Cteva remarci se impun (15): Analogii de insulin cu aciune rapid i scurt (lispro i insulina aspart) au o bun utilizare n diabetul tip 2 datorit avantajelor menionate n capitolul III, dintre care:1) posibilitatea administrrii lor la nceputul meselor sau chiar imediat dup mas, 2) reducerea frecvenei hipoglicemiilor inclusiv a celor nocturne, 3) creterea ponderal mai redus comparativ cu insulinele convenionale, datorit faptului c gustrile pot fi eliminate, 4) corectarea prompt a hiperglicemiei postprandiale. Acest ultim aspect este remarcabil deoarece i se acord o importan tot mai mare n echilibrul glicemic global i producerea complicaiilor cronice (28). Derivatul protaminic al insulinei lispro (neutral protamine lispro -NPL) este cunoscut n Romnia ca Humamix . Conine lispro i NPL n raportul 25/75 %. NovoMix este o suspensie bifazic de aspart [analog de insulin cu aciune rapid] i protamin insulin aspart [analog de insulin uman cu aciune intermediar]. Ambele preparate au deci aciune bifazic, cu certe avantaje fa de preparatele premixate compuse din insulin uman i NPH. Analogul cu aciune lung - glargina are un profil insulinemic constant pe 24 ore, ceea ce produce un echilibru glicemic foarte bun, evitnduse hipoglicemiile (inclusiv cele nocturne) i reducndu-se semnificativ rata creterii n greutate (31). Un alt avantaj al glarginei ar fi reducerea dozei totale cu 20% fa de insulina intermediar administrat anterior (31). Prin introducerea glarginei n practica diabetologic curent s-a facilitat iniierea IT la mai multe persoane dezechilibrate glicemic. Totodat regimurile de administrate a insulinei, n special cele bazale au fost sensibil modificate. Detalii vor fi prezentate n subcapitolele respective. Cile alternative de administrare a insulinei [49] n DZ tip 2 au oferit pn n prezent rezultate promitoare. Pe baza acestei argumentaii se propune ca analogii de insulin s fie preferenial folosii n diabetul zaharat tip 2, n funcie de posibiliti i raportat la cost/beneficiu. Dozele de insulin variaz foarte mult la pacienii cu diabet tip 2. n scop orientativ se sugereaz (12) : O doz de 0,3 U/kg corp greutate actual pentru insulinizarea bazal Dac necesarul crete la aproximativ 0,7 U/ kg corp , probabil c se va aduga i insulina prandial Dozele > 1,5 U/ kg corp greutatea actual indic existena hiperinsulinizrii

148

datorat insulinorezistenei, ceea ce impune asocierea cu metforminul sau pioglitazona. O lung perioad de timp s-a considerat c insulina exogen este aterogen i c ar favoriza complicaiile macroangiopatice. Rezultatele UKPDS (5,6) au infirmat acest lucru. Mai mult, au demonstrat c prin tratament intensiv cu insulin ca urmare a unui bun control glicemic i a influenei benefice asupra factorilor de risc cardiovascular scade frecvena complicaiilor micro i macrovasculare. Dei beneficiile insulinoterapiei n diabetul de tip 2 sunt bazate pe evidene, aplicarea ei n practic, n Romnia, este mult sub necesar datorit urmtoarelor cauze prinipale: frica de injecii a pacienilor care nu este combtut printr-o aciune de educaie specific susinut frica de insulinoterapie a medicilor, datorat deficienelor n pregtire comoditii medicilor i a asistentelor:" este mai uor s prescriem tablete dect insulin care necesit un program adecvat de instruire" mentalitii profesionale greite, conform creia iniierea insulinoterapiei se face numai n spital, ori se tie c ea se practic i n ambulator imposibilitatea instituirii insulinoterapiei n unele ambulatorii, datorit absenei condiiilor pentru efectuarea automonitorizrii.

13.2.2. Monotrapia insulinic

Dup ce a fost hotrt indicaia insulinoterapiei este necesar s: Stabilim defectul fiziologic primar, prin aspectul profilului glicemic (tabel 13.6) Decidem tipul de insulin i regimul administrrii n funcie de: -numrul de injecii pe care le va accepta pacientul -rezultatele investigrii eventualei cauze tranzitorii a decompensrii glicemice care a dus la necesarul de insulin -datele obinute n urma analizrii stilului de via al pacientului. Selectarea regimurilor de insulinoterapie trebuie s se raporteze i la valorile glicemice bazale.n funcie de acestea,diabetul zaharat tip 2 se clasific n patru grade de severitate: uor, moderat, sever i foarte sever(19). Pentru fiecare grad este sugerat un anumit regim care va fi prezentat ulterior. n continuare vor fi prezentate regimurile de insulinoterapie. n tabelul 13.6 sunt redate regimurile insulinoterapiei, n funcie de tipul primar al hiperglicemiei: bazal, postprandial, mixt. Trebuie precizat faptul c sunt menionate doar modificrile primare, adic cele datorit bolii. Aa se
149

explic absena din tabel a hipoglicemiilor diurne sau nocturne. Ele nu sunt primare, ci sunt consecinele insulinoterapiei care deja se aplic. Tabel 13.6. Regimuri de administrare a insulinei sugerate n funcie de profilul glicemic (modificat dup 12) (HG: hiperglicemie).

* A se consulta i tabelul 8.1.1 ** Numrul de administrri (injecii) se stabilete n funcie de profilul glicemic, dorina de flexibilitate a persoanei i posibilitile de autocontrol. REGIMUL COMBINAT CU DOU ADMINISTRRI (C2) Descriere: Regimul C2 se caracterizeaz prin administrarea la micul dejun i la cin a unui amestec de insulin prandial cu insulin bazal dup modelul din tabelul 13.7. Este cel mai frecvent regim utilizat (12). Tabel 13.7. Schema administrrii insulinelor n regimul combinat C2 (12). Indicaii: Indicaia acestui regim de administrare se face n funcie de tipul profilului glicemic. Iniierea i ajustarea insulinoterapiei n regimul C2 este redat n figurile 13.3. i 13.4. Ghidul detaliilor de ajustare a dozei este prezentat n tabelul 13.8.

150

Faza de iniiere (12): Iniierea insulinoterapiei n regimul C2 se face fie dimineaa fie seara (12). Doza zilnic de nceput va fi de aproximativ 0.3 U/kg corp greutatea actual. Ea trebuie s ndeplineasc necesarul metabolic imediat al pacientului, evitnd att hipo ct i hiperglicemia. Se poate folosi insulina premixat 30/70sau 50/50 sau mixajul se face n momentul administrrii. nlocuirea insulinei regular cu analogul rapid presupune dozele echivalente: 1U regular=1U analog rapid. Preparatul Humamix conine amestecul analog rapid (lispro) i o intermediar. Dac prima injecie este dimineaa, doza va reprezenta 2/3 din cea total, cu o repartiie de 1/2 ntre insulina prandial i bazal. Insulina prandial va acoperi aportul glucidic al micului dejun, iar insulina bazal acoper prnzul i perioada de dup-mas. Dac prima injecie va fi seara, doza reprezint 1/3 din cea total, ntr-o proporie egal a insulinei prandiale cu cea bazal. Exemplu (12): Un pacient de 91 kg va primi 27-28 U insulin/zi (dac primete 28 U este mai uor de divizat). Din acestea 18U vor fi administrate dimineaa i 10 U seara. Din cele 18U de diminea, 12U sunt reprezentate de insulina intermediar i 6U de insulina regular sau analog rapid. Doza de sear va fi compus din 5U regular i 5U intermediar. Pentru cei ce folosesc insulina premixat, doza de 18 U de diminea va fi din amestecul 30/70, iar cele 10U de seara va fi din amestecul 50/50. Dezavantajul preparatelor premixate este c raportul este constant. Dac pacientul aflat la un regim premixat (30/70) va avea hiperglicemie dup micul dejun, se va nlocui preparatul cu premixajul 50/50. Creterea insulinei regular va corecta hiperglicemia, dar exist riscul apariiei hipoglicemiei dup masa de prnz.n ziua urmtoare iniierii insulinoterapiei se respect dozele i modul de administrare descris. Chiar din prima zi este necesar monitorizarea, sau mai exact automonitorizarea glicemic prin 4 determinri: 3 dozri naintea meselor principale i o dozare nainte de culcare. Pentru evitarea hipoglicemiei nocturne este necesar o dozare la ora 3 A.M., o dat pe sptmn, sau ori de cte ori apar simptome. Obiectivele glicemice ale primelor zile sunt redate n figura 13.3.
151

Figura 13.3. Iniierea administrrii insulinei n regimul combinat C2 (adaptat dup 12)

152

Fig. 13.4. Ajustarea administrrii insulinei n regimul combinat C2 (modificat dup ref. 12)

A1c

A1c

A1c

A1c

C4 de insulinoterapie

153

Tabelul 13.8. Ghid pentru ajustarea dozelor de insulin n regimul combinat C2 de administrare (adaptat dup 12).

Faza de ajustare: Ajustarea dozelor n regimul combinat C2 de administrare se face dup urmtoarele principii (12): Tipul profilului glicemic va fi observat trei zile consecutiv Prima ajustare va viza corectarea valorilor glicemice sczute ( 70-80 mg/dl) i doar apoi se vor viza creterile glicemice. n mod obinuit se modific doar un tip de insulin (bazal sau prandial) la o anumit or (dimineaa sau seara). Modificrile se fac prin creteri sau scderi ale dozelor cu 1 la 4 U n funcie de valorile glicemice. Pentru prevenirea hipoglicemiilor nu se recomand un plus glucidic alimentar, ci reajustrea raiei existente, cum ar fi redistribuirea gustrilor.
154

 Monitorizarea glicemic se face prin 4 dozri zilnice. Circumstanele glicemice i ghidul corectrii lor sunt redate n tabelul 13.8 A i B. Se consider c ajustarea este eficient dac n primele luni : - A1c se reduce cu 0.5-1% pe lun - Media valorilor glicemice scade cu 15-30 mg/dl (0.8-1.7 mmol/l) Dac aceast rat de corecie este ndeplinit, dozele de insulin vor continua. Dac nu, ele vor fi crescute conform ghidului din tabelul 13.8. Faza de meninere a regimului combinat C2 Presupune continuarea cu dozele de insulin care: - menin valorile glicemice ct mai aproape de normal - evit hipo sau hiperglicemiile - nu produc cretere ponderal. Rezultatele automonitorizrii vor fi interpretate, iar modificrile dozelor se fac n consecin. REGIMURI COMBINATE CU ADMINISTRARI MULTIPLE ("REGIMURI FLEXIBILE") Descriere i indicaii Regimurile cu administrri multiple constau n cel puin trei administrri de insulin pe zi (trei sau mai multe injecii), ceea ce permite o mare flexibilitate n viaa persoanei. Din acest motiv se numesc "regimuri flexibile". Ele reprezint o component a managementului clinic intensiv al diabetului. Cele mai importante regimuri cu administrri multiple sunt redate n tabeluil 13.9. Tabelul 13.9. Regimurile combinate cu administrri multiple

155

Indicaiile generale ale regimurilor cu administrare multipl sunt: Ineficiena regimului combinat C2 Dorina unei mai mari flexibiliti n funcie de stilul de via. Indicaiile speciale sunt prezentate la cele mai importante variante pe care la vom prezenta n continuare. REGIMUL COMBINAT C3: P/NPH - 0 - P - NPH Descriere i indicaii n acest regim se administreaz: Dimineaa: un amestec de insulin prandial i bazal La cin: insulin prandial La culcare: insulin bazal Indicaia specific a acestui regim este existena hipoglicemiilor nocturne. Ele pot fi evitate "desprind" amestecul de seara(din regimul combinat C2) sub forma a dou injecii. n felul acesta efectul insulinei bazale va fi maxim dimineaa. Iniierea, ajustarea i meninerea Regimul combinat P/NPH - 0 - P - NPH se va iniia conform datelor din figura 13.5, iar ajustarea se face corespunztor ghidului din tabelul 13.10 (A i B) n figur sunt redate cele dou eventualiti n care se adopt regimul C3: la diagnostic sau dup eecul unor terapii anterioare (insulinoterapia n regim bazal, monoterapia oral sau terapia oral combinat) Dozele de iniiere sunt de 0.3U/Kg corp greutate actual, repartizate astfel: 2/3 dimineaa, 1/6 la cin i 1/6 la culcare. n amestecul de dimineaa, raportul ntre insulina prandial i bazal este de . Referitor la ajustare, sunt valabile comentariile de la regimul C2 i datele din tabelul 13.8.

156

Fig. 13.5. Iniierea regimului P/NPH - 0 - P - NPH (modificat dup 12)

Trecerea de la insulinoterapie regimul bazal

157

13.10. Ghidul ajustrii dozelor n regimul P/NPH - 0 - P - NPH (modificat dup 12)

REGIMUL COMBINAT C3: P- P- P/NPH- 0 Descriere i indicaii (12) n acest regim cele trei injecii de insulin se administreaz astfel: Dimineaa i la prnz: insulin prandial La cin: un amestec de insuline prandial i bazal Acest regim este adresat celor ce iniial au fost n regimul bazal sau C2 i la care sunt prezente urmtoarele condiii (12): Persistena hiperglicemiei dup masa de prnz Hiperglicemie dup micul dejun Dorina unei mai mari flexibiliti n administrarea insulinei, raportat la
158

stilul de via (variaii n ora i calitatea meselor de prnz) Iniierea, ajustarea i meninerea (12) Dac doza anterioar de insulin era mai mare de 1.5 U/kgcorp greutate actual, ceea ce indic hiperinsulinizarea, aceasta va fi redus la sub 1 U/kgcorp, distribuia fiind urmtoarea - dimineaa 30% din doza total - la prnz 30% din doza total - la cin 40% din doza total, cu un raport egal ntre insulina rapid sau analogul rapid i intermediar. Dac doza anterioar de insulin era sub 1 U/kgcorp, distribuia se va face conform schemei anterioare: 30% - 30% - 40% (cu un raport egal ntre insulina rapid sau analogul rapid i intermediar). n funcie de valorile glicemice rezultate din monitorizare sau automonitorizare, ajustarea se va face conform ghidului din tabelul 13.11. Tabel 13.11. Ghidul ajustrii dozelor n regimul P- P- P/NPH- 0 (dup 12)

159

Dac se obin obiectivele glicemice, n faza de meninere se sugereaz urmtoarele aciuni: - monitorizarea ponderal pentru a preveni creterea n greutate - continuarea monitorizrii sau automonitorizrii glicemice, cu o frecven mai redus i n funcie de posibiliti. Se pot face dou dozri pe zi care s fie la diferite ore, astfel nct, ntr-o sptmn, s se realizeze un profil glicemic complet. - monitorizarea stilului de via; orice modificare a orarului meselor sau exerciiului fizic necesit o ajustare corespunztoare a administrrii insulinei. REGIMUL COMBINAT C3: P/NPH- P- P/NPH- 0 Descriere i indicaii (12) n regimul combinat C3 administrarea insulinelor se face astfel: Dimineaa i la cin: amestec de insuline prandial i bazal La prnz: insulin prandial Indicaia specific este dat de persistena hiperglicemiei bazale i/sau prandiale. Iniierea, ajustarea i meninerea (12) Iniierea se face cu doza de aproximativ 0.3U/Kg corp greutate actual repartizat astfel: Dimineaa, 1/2 din doza total, amestecul fiind n raport 1/1 La prnz i seara, cealalt jumtate din doza total, din care 50% este insulina prandial de la prnz, iar restul de 50% la cin n raport de 1/1. Exemplu:Pacient de 80 Kg cu doza calculat de 24U/zi; dozele aproximative vor fi: dimineaa, 12U (6U prandial i 6U bazal); la prnz, 6U prandial; la cin, 3U prandial i 3U bazal. Ajustarea i meninerea se realizeaz conform principiilor prezentate la regimurile C3 prezentate anterior (12).

REGIMUL C4 CU NPH+ P Descriere i indicaii n regimul combinat C4 se administreaz 4 injecii de insulin, n dou variante, conform schemei din tabelul 13.9.
160

Indicaiile regimului C4 cu NPH sunt (12): Insuccesul regimurilor bazale, combinat C2, C3 sau al terapiei orale Dorina unei mai mari flexibiliti raportat la stilul de via n momentul diagnosticului, dac exist hiperglicemii bazale i postprandiale exagerate, > 350 mg/dl n recomandarea regimului C4 trebuie s lum n considerare complexitatea, avantajele i dezavantajele lui. Justificare (12) Injeciile mutiple de insulin fac parte din insulinoterapia intensiv, care asigur o cert flexibilitate raportat la stilul de via Prin acest regim se reduc dozele pe zi, iar prin scderea dozelor pe injecie, disconfortul local diminu considerabil. Iniierea (12) Dac regimul combinat C4 se instituie la diagnosticul bolii: Se va calcula doza total plecndu-se de la 0.3 U/kgcorp (greutate actual) Se va administra insulina intermediar seara la culcare, reprezen tnd 30% din doza total (aproximativ 0.1 U/kgcorp) Insulina prandial se adaug la mesele unde glicemia este mai mare. Doza este de 2 U. Ajustarea dozelor insulinelor prandiale se face la interval de 3 zile prin noi adaosuri de 2 U. n final se va realiza o repartiie de tipul 30% dimineaa, 20% la prnz i 20% la cin/culcare. Dac pacientul va fi trecut de la un regim de insulinoterapie anterior la regimul C4: Prima aciune este renunarea la insulina bazal de diminea, urmat de creterea dozei matinale de insulin prandial cu 10%. Se va calcula doza de la prnz a insulinei prandiale, la 50% din cea de diminea Dozele de seara reprezint: insulina bazal 30% din doza total i insulina prandial, ce va fi completarea celorlalte dou doze de diminea i prnz, astfel nct, sumate, s reprezinte 70% din doza total de insulin.
161

Ajustarea (12) Se va face conform principiului: - n timpul zilei fiecare valoare glicemic este rezultatul aciunii insulinei rapide sau analogului rapid administrat anterior. - glicemia bazal reflect aciunea insulinei intermediare injectat la culcare Ghidul ajustrii n funcie de circumstanele glicemice este redat n tabelul 13.2 (A i B) Condiia obligatorie a oricrui regim de insulinoterapie intensiv este automonitorizarea glicemic minimum 4 dozri zilnic i ajustarea dozelor n funcie de valorile obinute. Atingerea obiectivelor glicemice se va realiza treptat, n cteva luni. Stilul de via relativ constant nu va produce modificri eseniale ale dozelor, o ajustare este totui posibil. Monitorizarea greutii corporale va preveni creterile ponderale dac se vor lua msuri dietetice corespunztoare. Precizm c exist tendina de suplimentare a raiei glucidice la anumite ore, de frica hipoglicemiei. Aceasta este cel mai frecvent nejustificat (o verificare este totui necesar). Dac totui este nevoie, se vor redistribui glucidele doar la gustri. Tabel 13.12. Ghidul ajustrii dozelor n regimul combinat C4 cu NPH (adaptat dup 12)

162

Faza de meninere Presupune continuarea dozelor prin care s-a realizat echilibrul glicemic. Automonitorizarea i dozarea A1c la interval de 3-4 luni sunt extrem de utile. n funcie de valorile lor se va proceda la noi ajustri de doze. Monitorizarea greutii corporale i pstreaz importana. Eventuala apariie a hipoglicemiilor va fi verificat (!!) 2-3 zile consecutiv i corectat corespunztor. Fluctuaiile stilului de via, n special la sfrit de sptmn vor fi avute n vedere, iar ajustarea dozelor se va face n funcie de eventualele modificri glicemice.

REGIMUL C4: GLARGINA + P Descriere i indicaii n acest regim insulina glargin se poate administra n oricare parte al zilei, iar insulina prandial (regular sau analogii rapizi) la mesele principale (tabel 13.9). Indicaiile sunt date de avantajele oferite de glargin, din care menionm reducerea frecvenei hipoglicemiilor, n special a celor nocturne. Nu este de neglijat nici faptul c numrul de injecii este mai mic. Iniierea, ajustarea i meninerea Se vor face conform regimului C4 cu NPH., cu meniunea c doza de glargin iniial va acoperi 50% din necesar.

163

Comentarii Introducerea glarginei n arsenalul terapeutic al diabetului ofer certe avantaje fa de regimurile de administrare cu NPH. n cazul unei insulinoterapii intensive, ambele pot obine obiectivele glicemice standard, dar cu hipoglicemii mult reduse ca frecven atunci cnd se administreaz glargina. n acest sens citm urmtorul exemplu din literatur (63), pe care noi n practic l confirmm aproape zilnic: Prezentm cazul unei femei n vrst de 55 ani, greutate 80 kg, cu dia bet zaharat tip 2 de 15 ani. A nceput insulinoterapia n urm cu 3 ani (10 U NPH la culcare), valoarea A1c reducndu-se de la 9,2 la 6,8%. n timp ns, n pofida creterii dozei de insuliin la 30 U/zi, nu s-a obinut controlul glicemiilor de sear. S-a nlocuit insulina bazal cu dou prize insulin premixat (70/30 NPH/regular), administrat nainte de micul dejun (40U) i de cin (30 U) (0,88 U/kg/zi), cu meninerea timp de 1 an a A1c ntre 6,9 i 7,4%. n ultima perioad, valorile glicemiei bazale i nainte de cin au crescut, iar creterea dozei de insulin a determinat apariia hipoglicemiilor nocturne i n prima parte a zilei. S-a ncercat administrarea unei combinaii premix ate de 75/25 NPL i lispro, care nu a ameliorat valorile glicemiei baza le, glicemiile nainte de cin fiind chiar mai crescute cu acest tip de insulin. S-a decis ntrruperea administrrii de insulin premixat i utilizarea insulinei lispro nainte de mese (15-20U) i NPH la culcare (25 U)(~ 1U/kg/zi). Cu acest regim s-a obinut un bun control glicemic, valoarea A1c meninndu-se ntre 6,5 i 7%. n aceast perioad a mai prezentat ocazional hipoglicemii nocturne, iar n 2001 NPH-ul a fost nlocuit cu glargin (aceeai doz administrat la culcare). Dup 6 luni de tratament cu acest regim de insulinoterapie nu a mai prezen tat hipoglicemii nocturne. Dei pacienta a atins obiectivele glicemice au aceast regim de insulinoterapie, ar prefera o schem cu mai puine injecii pe zi. Uneori aceast lucru este posibil (a fost bine controlat o perioad cu un regim mai simplu). Acesta este un aspect obinuit, deoarece istoria natural a progresiei deficienei beta-celulare nu necesit doar mai mult insulin, ci i un regim mai fiziologic. Aceast pacient putea fi tratat cu dou injecii NPH i insulin regular, dar ar fi fost mult mai dificil (dac nu imposibil) s se ating obiectivele glicemice. Greeala cea mai frecvent care se face cu persoanele cu diabet zaharat tip 2 care necesit insulin este lipsa substituiei prandiale (63). Avnd n vedere implicaiile deosebite ale glarginei n insulinoterapie, dorim
164

s precizm indicaiile sale conform unui raport recent al unui grup de experi (61). Aceastea ar fi : 1. Persoanele care necesit suport pentru administrarea insulinei. n felul acesta, administrarea unei singure injecii de glargin n locul a dou injecii de NPH este avantajoas. 2. Persoanele al cror stil de via este puternic influenat de episoadele hipoglicemice frecvente. 3. Persoanele care ar necesita dou injecii de insulin bazal n combinaie cu antidiabetice orale. Dezavantajele regimurilor C4 Regimurile C4 de administrare din cadrul insulinoterapiei intensive se aplic mai rar n diabetul tip 2. Dei are certe avantaje, trebuie s precizm i dezavantajele care deja au fost menionate (12). - costul foarte crescut - hipoglicemii frecvente cu toate consecinele lor - cretere n greutate - condiionarea de instruirea specific a pacientului care trebuie s aib un nivel ridicat de inteligen i aderen - agravarea macroangiopatiei, un efect surprinztor raportat de un studiu (32), dar neconfirmat. Referitor la creterea n greutate ce apare n primele 20 de sptmni dup instituirea insulinoterapiei intensive, precizm c studii recente (38) demonstreaz c : plusul ponderal este modest (aprox.3 kg) acumularea esutului adipos este generalizat, fr o depunere preferenial n regiunea abdominal jumtate din plusul ponderal se face prin masa slab ! tensiunea arterial i spectrul lipidic nu sunt modificate. REGIMURILE BAZALE Descriere i indicaii : Se poate utiliza regimul cu glargin, care poate fi administrat ntr-o injecie unic n oricare parte a zilei. Insulina NPH a fost prima folosit n cazul regimurilor bazale ntr-a administrare unic, la culcare. Uneori, dac aceast doz este prea mare, poate fi mprit, eventualitate n care se administreaz i dimineaa (tabel 13.9). Indicaia regimurilor bazale ca monoterapie insulinic este rar. Mai frecvent se folosete n asociaie cu terapia oral. Uneori, reprezint modalitatea de
165

iniiere a regimurilor C2, C3 (n cazul NPH) sau a regimului C4, dac se indic NPH sau glargin. La unele persoane, care refuz mai multe injecii, i la care este contraindicat terapia oral, regimul bazal ar putea fi o opiune, evident nefiziologic. Justificare (12) Administrarea unei insuline intermediare seara va corecta hiperglicemia bazal de a doua zi, ceea ce va influena pozitiv echilibrul glicemic i n cursul zilei. Dac acest lucru nu se constat, a doua injecie de insulin intermediar se va administra dimineaa. Trebuie precizat c o singur injecie de insulin intermediar dimineaa nu este justificat din punct de vedere fiziopatologic, deoarece obiectivul insulinoterapiei este de a reduce producia hepatic de glucoz crescut n cursul nopii, ceea ce se realizeaz numai prin administrarea insulinei intermediare seara. Din acest motiv, regimul B cu 1 injecie de NPH nu se recomand. Faza de iniiere, ajustarea i meninerea (12) Iniierea tratamentului se face cu 0.3 U/kg. Ajustarea raportat la valorile glicemiilor bazale se face la interval de 3-5 zile cu 1-2 U pn la obinerea glicemiilor bazale normale, fr hipoglicemii sau cretere ponderal, ceea ce este foarte greu de realizat. Dac totui obiectivele glicemice se ating, doza se va menine sub un atent control glicemic i ponderal. Introducerea celei de a doua injecii de insulin intermediar se face n eventualitatea n care hiperglicemia bazal persist, necesitnd mrirea dozelor, dar aceasta se nsoete de hipoglicemie. De regul la o glicemie de dup-amiaz >150 mg/dl (8.3 mmol/l) este necesar creterea dozelor. Dac apare hipoglicemia nocturn doza va fi divizat conform principiului 1/3 dimineaa i 2/3 seara (12). Acest efect secundar nu se ntlnete n cazul glarginei. Dac obiectivele glicemice nu pot fi atinse cu 1-2 injecii de insulin bazal se va opta pentru una din urmtoarele trei soluii: regimurile C2, C3 sau C4. Alegerea este n funcie de: profilul glicemic, acceptul pacientului, stilul de via. Ajustarea dozelor n aceste situaii se va face focaliznd prima dat glicemia cea mai mare. Odat aceasta corectat, va fi vizat urmtoarea (12). SELECTAREA REGIMURILOR DE MONOTERAPIE INSULINIC Pn acum s-au prezentat regimurile de adminstrare a insulinei, precum i sugestiile pentru utilizarea lor n funcie de aspectul profilulului glicemic.
166

Selecia final a regimului de administrare trebuie s se fac i n funcie de gradul de severitate al diabetului tip 2, conform clasificrii din tabelul 13.13. Tabel 13.13. Gradele de severitate a diabetului zaharat tip 2 i regimul insulinic sugerat (dup datele ref 19 i 12)

Sunt necesare cteva precizri referitoare la gradul severitii: - clasificarea se bazeaz pe valorile glicemice bazale la pacientul aflat la un stil de via constant (diet i exerciiu fizic) - aceste valori vor fi luate n considerare i la pacienii tratai fr succes cu terapie oral - rspunsul glicemic la 4-5 ore postprandial (de regul dup micul dejun) corespunde cu valoarea glicemiei naintea prnzului (fr a se consuma gustarea de la ora 10 -11). Dac acest rspuns nu este normal se consider c deficitul insulinic este foarte mare, ceea ce permite etichetarea gradului foarte sever (19). Credem c n practic valorile glicemice bazale > 300 mg/dl sunt suficiente pentru a considera acest grad de severitate. Facem precizarea c la pacientul nou depistat, instituirea imediat a insulinoterapiei, dac este indicat, se face conform criteriilor din algoritmul sinoptic prezentat n fig. 13.1 i tabelul 13.2.

167

13.2.3. Insulinoterapia asociat

Insulinoterapia se ntrebuineaz i n combinaie cu cele 4 clase de ageni orali. Acetia fie c se adaug insulinei, fie insulina se adaug terapiei orale. Motivaia combinrii este (21): - Creterea "puterii" antihiperglicemice prin combinarea corectrii simultane a diferitelor anomalii - Reducerea dozelor fiecrui medicament din care rezult diminuarea efectelor lor secundare, n special hipoglicemiile i creterea ponderal. Principiile insulinoterapiei combinate n practica diabetologic sunt (18): utilizarea unor combinaii cu un cost minim ("strategia costului minim") asocierea medicamentelor care nu produc creteri ponderale sau care modific nesemnificativ greutatea ("strategia plusului ponderal minim") reducerea, pe ct posibil, a numrului de injecii, ceea ce asigur o bun calitate a vieii, evitnd faimoasa "fric" de injecii i refuzul insulinoterapiei ("strategia injeciilor minime") diminuarea insulinemiei periferice, adic evitarea hiperinsulinizrii ("strategia insulinemiei periferice minime") ameliorarea, pe ct posibil, a efortului pacientului ("strategia efortului minim pentru pacient"). Trebuie s recunoatem c aplicarea acestor principii n practic nu este facil. Dar efortul nostru este acela de a realiza ct mai mult posibil.

ASOCIEREA TERAPIEI ORALE LA INSULIN (1,4,13,14,18,21) Insulin i sulfonilureice Este cea mai veche combinaie utilizat n diabetologie. Justificarea ei este dat de faptul c n timpul nopii crete producia hepatic de glucoz ca o consecin a insulinorezistenei, rezultnd cunoscuta hiperglicemie bazal. Deoarece ficatul este de 3-4 ori mai sensibil la aciunea insulinei dect muchiul, administrarea unor doze moderate de insulin intermediar seara sau la culcare va ameliora insulinorezistena hepatic, fr a produce hipoglicemie prin utilizarea excesiv a glucozei la nivelul muchilor. n timpul zilei se administreaz sulfonilureice. Aciunea lor de stimulare a insulinosecreiei va fi favorizat de normalizarea glicemiei bazale, obinut prin insulina administrat seara (21). n felul acesta, echilibrul glicemic va avea o dubl determinare: sulfonilureicele n timpul zilei i insulina n timpul nopii.
168

Indicaia este pentru pacieni tratai cu o singur doz de insulin intermediar seara la culcare (bedtime) la care nu se obine echilibrul glicemic. Prin adaosul sulfonilureicelor se realizeaz cunoscutul "regim BIDS": bedtime insulin daily sulfonylurea. Tehnica asocierii este urmtoarea (21): iniial nu se modific doza de insulin, ci se introduce sulfonilureicul n doze mici se procedeaz la titrarea lui progresiv pn la atingerea glicemiei bazale de 140 mg/dl (7.7mmol/l) n acest moment se scad dozele de insulin cu 2-4 U la interval de 3-5 zile, continundu-se i creterea dozelor de sulfonilureice se continu cu aceast cretere/scdere pn la dozele minime de insulin care asigur un bun echilibru glicemic. Avantajele asocierii: scderea glicemiei bazale cu 60-80 mg/dl ( 3.3-4.4 mmol/l) i a A1c cu 1.7-2.5% reducerea dozelor de insulin cu 30%. Dezavantaje: frecvena crescut a hipoglicemiilor majore creterea ponderal cea mai semnificativ n cadrul terapiei combinate (4-5 kg). Contraindicaii: Existena unor contraindicaii la sulfonilureice anuleaz posibilitatea asocierii lor cu insulina. Precizare: Exist multe controverse asupra utilitii acestei combinaii, att referitoare la eficacitatea glicemic, ct i la efectele secundare. Se pare c asocierea glimepirid+insulin este cea mai convenabil (13,14), fiind de fapt singura combinaie ntre insulin i sulfonilureice aprobat n USA de Food and Drug Administration. Insulin i metformin Este o combinaie foarte frecvent utilizat de cnd metforminul a fost reintrodus n terapie. Justificarea este prin aciunea de cretere a sensibilitii la insulin exercitat de metformin n muchi i mai ales ficat.

169

Indicaii: Pacienii cu diabet zaharat tip 2 necontrolat cu o doz de insulin intermediar seara Situaiile n care doza de insulin este mai mare de 1.5 U/kgcorp greutate actual, ceea ce sugereaz hiperinsulinizare datorat insulinorezistenei. Tehnica asocierii este urmtoarea: iniial nu se modific doza de insulin ci, se introduce metforminul n doze mici (850 sau 2x500 mg/zi), care se titreaz progresiv la interval de 7-14 zile pn la atingerea glicemiei bazale de 140 mg/dl. n acest moment se reduce treptat doza de insulin cu 2-4 U la 3-5 zile interval i se continu creterea dozelor de metformin se continu cu aceast scdere/cretere de doze pn la cele mai mici doze de insulin care n cadrul combinaiei menin echilibrul glicemic. Avantajele asocierii: scderea glicemiei bazale cu 60-80 mg/dl (3.3-4.4 mmol/l) i a HbA1c cu 1.7-2.5 % una dintre cele mai nesemnificative creteri ponderale n cadrul terapiilor combinate frecvena foarte redus a hipoglicemiilor reducerea dozelor de insulin cu 25% la pacienii cu o durat scurt a bolii i cu doze mici de metformin este posibil ntreruperea insulinei. Aceasta se constat la 10-20% din cei tratai prin aceast combinaie. Dezavantaje: minorele efecte secundare (digestive) ale metforminului care dispar prin respectarea normelor de administrare ale acestuia. Contraindicaii: Existena contraindicaiilor pentru metformin anuleaz posibilitatea asocierii lui cu insulina. Insulina i inhibitorii glucozidazei Aceast combinaie este mai rar folosit, iar n Romnia experiena este chiar foarte limitat. Justificarea asocierii ar fi reducerea glicemiei postprandiale produs de inhibitorii alfa glucozidazei.

170

Indicaia: persoanele cu diabet zaharat tip 2 tratate cu o doz de insulin intermediar sau Lantus i la care este prezent hiperglicemia postprandial. Tehnica asocierii: doza de insulin rmne nemodificat se introduce acarboza, care se titreaz progresiv n momentul obinerii echilibrului glicemic se continu titrarea progresiv i se scad dozele de insulin pn la minimul care asigur controlul.

Avantajele asocierii: scderea glicemiei bazale cu cel mult 16 mg/dl, reducerea semnificativ a celei postprandiale i scderea A1c cu 0.4-0.5% nu se nregistreaz modificri ponderale hipoglicemiile sunt rare, dar atunci cnd apar trebuie tratate cu glucoz, nu cu zahr, a crui absorbie este perturbat datorit efectului acarbozei. Dezavantaje: disconfortul abdominal eficacitate redus asupra controlului glicemic. Contraindicaii: n cazul n care exist contraindicaii pentru acarboz nu se va indica asocierea ei la insulinoterapie.

Insulina i pioglitazona Pioglitazona este singura tiazolidindion aprobat pentru a fi utilizat n combinaie cu insulina. Justificarea combinaiei este diminuarea insulinorezistenei exercitat de ctre pioglitazon. Indicaie: persoanele cu diabet zaharat tip 2 tratate cu doze mari de insulin (>1.5 U/kgcorp greutate actual), ceea ce indic hiperinsulinizarea datorit insulinorezistenei. Tehnica asiocierii: iniial se menine doza de insulin
171

 se introduce pioglitazona n doz de 15 mg/zi, care se crete la 30 mg/zi dup 3-4 sptmni n funcie de valorile glicemice. Cnd acestea sunt normale se scade doza de insulin cu 2-4 U la interval de 3-5 zile, pn la doza minim care asigur echilibrul glicemic. Avantaje i dezavantaje scderea dozelor de insulin reducerea glicemiei bazale cu 35 - 49 mg/dl (1.9 - 2.7 mmol/l) i a A1c cu 0.7-1% ameliorarea spectrului lipidic dezavantajele sunt date de unele efecte secundare ale pioglitazonei.

Contraindicaii Combinaia este contraindicat n cazul existenei condiiilor care interzic administrarea pioglitazonei.

ASOCIEREA INSULINEI LA TERAPIA ORAL (21) SULFONILUREICELE I INSULINA Se folosete deseori la pacienii tratai cu doze maxime de sulfonilureice. Justificarea adaosului de insulin seara sau la culcare este similar cu cea prezentat n cazul asocierii sulfonilureicelor la insulinoterapie. Indicaii Pacienii cu diabet zaharat tip 2 aflai sub doze maxime sau submaximale de sulfonilureice i care sunt necontrolai, prezentnd n special hiperglicemie bazal persistent. Tehnica asocierii (21) Iniial se las pacientul la doza anterioar de sulfonilureice introduce insulina intermediar seara sau la culcare, n doze de 0.1 U/kgcorp. n funcie de valorile glicemice bazale, doza se crete cu cel mult 5U la 4-7 zile interval n momentul n care glicemia bazal este 140mg/dl, doza de insulin se va
172

crete doar cu 1-2U la interval de 4-7 zile pn la obinerea valorilor de 120mg/dl n acest moment se ncepe i scderea progresiv a dozelor de sulfonilureice. n felul acesta se va ajunge la o doz final de insulin intermediar de aproximativ 0.3U/Kg corp greutate actual i la doza cel mult submaximal de sulfonilureice. n conceptul clasic, n acest regim de administrare (BIDS:bedtime-insulin daily sulphonylurea), insulina intermediar se administreaz la culcare, n jurul orei 22.00. Aciunea sa ncepe dup 2 ore, fiind maxim ntre 4.00-8.00 AM cnd inhib hiperproducia hepatic de glucoz. n funcie de particularitile diferitelor insuline intermediare, unele pot fi administrate seara n jurul orei 18.00-20.00. Aceasta ar corespunde mai bine cu situaia majoritii pacienilor din Romnia, care i administreaz sulfonilureicele dimineaa, naintea micului dejun (ora 6.00-7.00). Avantajele, dezavantajele i contraindicaiile asocierii sunt identice cu cele descrise n cazul adaosului de sulfonilureice la insulinoterapie.

SULFONILUREICELE / METFORMINUL I INSULINA (23,24) Asocierea insulinei la pacienii tratai fr succes cu doze maxime de sulfonilureice i metformin este cea mai frecvent situaie. Ea se face abandonnd primul medicament i continund cu combinaia metformin+insulin intermediar. Justificarea acestei combinaii este aceeai cu cea prezentat n cazul "asocierii" insulin + metformin. Tehnica asocierii (23) Asocierea insulinei la pacientul tratat cu sulfonilureice i metformin se va face conform regulilor din tabelul 13.14 (23). Reinem urmtoarele: Algoritmul este foarte simplu i se bazeaz pe activiti care se desfoar n condiii ambulatorii. Aceasta presupune o foarte bun instruire a pacientului, precum i posibilitatea automonitorizrii. Abandonarea sulfonilureicului se face pentru a preveni hipoglicemiile. Metforminul va avea efecte ponderale benefice (24). Avantajele, dezavantajele i contraindicaiile asocierii sunt similare cu cele descrise n cazul combinaiei insulin+metformin.

173

Tabel 13.14. Regulile asocierii insulinei la pacientul tratat cu combinaia sulfonilureice i metformin (dup ref.23)

O alt modalitate de introducere a insulinoterapiei la persoanele tratate cu terapie oral combinat este redat n figura 13.6. Fig. 13.6. Introducerea insulinoterapiei la persoanele cu terapie oral combinat (61)

174

Dac se decide introducerea glarginei se identific cele trei eventualiti prezentate n tabelul 13. 15. Tabel 13.15. Recomandrile pentru iniierea sau conversia la terapia cu glargin (61)

Titrarea dozelor de glargin se va face conform algoritmului din tabelul 13.16.

175

Tabel 13.16. Titrarea algoritmic a glarginei utilizat n asociere cu terapia oral (61)

13.2.4. Insulinoterapia progresiv, temporar i renunarea la insulin

Insulinoterapia progresiv (20) Diabetul zaharat tip 2 este o boala progresiv, aa dup cum au demonstrat rezultatele UKPDS (5,6). Prescrierea insulinoterapiei nu trebuie interpretat ca o "pedeaps" pentru pacient sau ca o incapacitate a medicaiei orale de a obine controlul glicemic. Ea este rezultatul evoluiei bolii. Din acest motiv, tratamentul cu insulin n acest tip de boal este progresiv. Iniial, se ncepe cu insulinoterapie bazal. Controlul glicemic obinut nu este de lung durat, ceea ce impune ca, n trepte, strategia terapeutic s devin mai complex: -Se asociaz medicaia oral -Se adaug nc o injecie de insulin -La o doz de insulin de aproximativ 0.7U/Kg corp greutate actual se consider util asocierea insulinelor prandiale n regimuri combinate (C) -La nceput ele sunt mixate cu insulina bazal, numrul de injecii rmnnd acelai -Ulterior, n funcie de profilul glicemic, regimul de administrare devine mai complex prin creterea numrului de injecii. Dup aproximativ 10 ani, echilibrul glicemic este tot mai greu de obinut, chiar cu multiple injecii de insulin. Aceasta se datorete insuficienei progresive a celulelor beta care induce un deficit absolut de insulin. Barierele n
176

calea unui bun control glicemic sunt: - hiperglicemia marcat care impune creterea dozelor de insulin - hipoglicemiile ce apar ca o consecin a dozelor mari de insulin Insulinoterapia temporar (19) Diabetul zaharat tip 2 nu este doar o boal progresiv, ci i una caracterizat prin perioade de decompensare glicemic care necesit o "re-reglare" prin insulin. Aceste perioade sunt: - Spontane - n cadrul stresului - Asociate unor boli intercurente. n aceste cazuri se instituie insulinoterapia temporar care va avea ca obiective restabilirea prompt a echilibrului glicemic prin : Anihilarea glucotoxicitii Re-reglarea" metabolic a pacientului. Anihilarea glucotoxicitii necesit uneori o insulinoterapie viguroas, cu multiple injecii de insulin, pentru a nvinge insulinorezistena. Ulterior, controlul se obine doar prin terapie oral sau insulinoterapie bazal. n cazul decompensrilor ce nsoesc bolile intercurente, "re-reglarea" se obine prin asocierea insulinei la medicaia oral preexistent. Dozele sunt de 0.2 - 0.3 U/Kg corp greutate actual pentru insulinele intermediare. n cazul insulinelor prandiale se vor calcula 1 - 2 uniti la o glicemie postprandial ce depete cu 50 mg/dl (2.7 mmol/l) nivelul optim preprandial. Durata insulinoterapiei temporare este de la cteva zile la cteva sptmni. Efectul su glicemic nu este doar pentru perioada n care se administreaz insulina ci se extinde mult mai mult. Trebuie ns precizat c, dei beneficiile ei sunt remarcabile, insulinoterapia temporar este unul din aspectele cele mai neglijate ale managementului clinic n diabetul zaharat tip 2 (19). Renunarea la insulinoterapie Convertirea de la insulinoterapie la terapia oral se ntlnete n special la debutul clinic al diabetului de tip 2, cnd insulina se iniiaz chiar de la nceput, urmat de o rapid echilibrare glicemic. n aceast situaie, continuarea terapiei orale se va face printr-o atent monitorizare. Recent, se comunic posibilitatea renunrii la insulinoterapie dup muli ani de la iniierea ei. Convertirea la sulfonilureice a fost posibil datorit faptului c era vorba de un diabet de tip 2 la tineri, mai precis MODY, care a fost identificat prin demonstrarea unei mutaii n factorul nuclear 1-alfa din hepatocite (53).

177

13.2.5 Efectele secundare ale insulinoterapiei n DZ tip 2

Principalele efectele secundare ale insulinoterapiei n diabetul zaharat de tip 2 sunt hipoglicemia i creterea ponderal. Hipoglicemiile sunt mai rare n tipul 2 comparativ cu tipul 1; corectarea lor se face pe baza datelor prezentate n cap. 15. Pe baza unei analize recente (50) se consider c totui riscul de hipoglicemie crete cu durata diabetului i a insulinoterapiei. Dei modificarea contientizrii hipoglicemiei este neobinuit, aceasta a fost asociat cu o inciden mai mare a hipoglicemiilor severe. Creterea ponderal la persoanele cu diabet zaharat tip 2 insulinotratate este modest, dar constant, constituind o serioas barier n obinerea obiectivelor glicemice. Acest fapt a fost demonstrat prin rezultatele UKPDS (43), mai ales la grupul insulinotratat intensiv. Prevenirea acesteia este posibil printr-o terapie nutriional adecvat i utilizarea glarginei n locul NPH (51). Se consider c plusul ponderal nu trebuie s constituie o contraindicaie pentru intensificarea insulinoterapiei, pentru c beneficiul echilibrului glicemic obinut este mai important (51).

13.3 Beneficiile farmacoterapiei n managementul clinic al diabetului zaharat tip 2

Beneficiile farmacoterapiei controlului glicemic n managementul clinic al diabetului zaharat tip 2 se apreciaz n funcie de urmtoarele criterii: 1) efectul asupra controlului glicemic; 2) influena asupra riscului cardiovascular; 3) prevenirea complicaiilor cronice; 4) impactul asupra calitii vieii; 5) cost/beneficii. Exist evidene pentru fiecare din aceste aspecte (25,26). Majoritatea provin din deja cunoscutul UKPDS, cel mai complex i extins trial din istoria diabetologiei. Rezultatele lui finale, precum i comentariile asupra lor sunt numeroase. Se poate vorbi deja de o literatur UKPDS. n tabelul 13.17 este prezentat o descriere sintetic i principalele concluzii. Exist i alte studii intervenionale prospective n diabetul zaharat tip 2, dar fr a avea extensiunea i complexitatea acestuia (Stockholm Diabetes Intervention Study i Studiul Kumamoto).

178

Tabelul 13.17. United Kingdom Prospective Diabetes Study: descriere sintetic i principalele concluzii ( pe baza datelor 5, 6, 33, 34, 35). Descriere UKPDS este un studiu multicentric, randomizat, prospectiv, intervenional, desfurat pe o period de aproape 20 de ani n UK prin investigarea i observarea complex a 5102 pacieni cu diagnosticul: Diabet zaharat tip 2 nou depistat. Obiectivele majore au fost s se stabileasc dac 1) terapia intensiv sau convenional cu sulfonilureice, metformin sau insulin reduce riscul apariiei complicaiilor micro- sau macrovasculare; 2) diferitele clase de medicamente folosite au anumite avantaje sau dezavantaje. n paralel a existat un studiu care a urmrit efectul tratamentului intensiv sau convenional cu inhibitori ai enzimei de conversie (captopril) i/sau beta-blocani(atenolol) asupra controlului tensional i consecinele sale micro- i macrovasculare. Rezultate i concluzii S-a demonstrat beneficiul controlului glicemic i tensional n special asupra complicaiilor microvasculare. Pentru fiecare reducere cu 1% a A1c s-a demonstrat scderea cu: 21% a oricrui "end point" sau moarte corelat cu diabetul, 21% a mortalitii generale, 37% a complicaiilor microvasculare, 43% a amputaiilor i deceselor cauzate de arteriopatia periferic, 14% a infarctului miocardic, 12% a strokeului i 16% a insuficienei cardiace (35). n diabetul zaharat de tip 2 riscul complicaiilor cronice este puternic asociat cu hiperglicemia anterioar i expunerea la valori crescute glicemice. Orice reducere a A1c va reduce incidena complicaiilor. Cel mai mic risc de apariie a lor este la nivele de A1c de aproximativ de 6%. Nu exist un prag al glicemiilor de protecie sau de favorizare a complicaiilor. Rata creterii riscului pentru complicaii microvasculare n prezena hiperglicemiei este mai mare dect pentru cele macrovasculare. Beneficiul clinic al controlului tensional s-a manifestat mai precoce dect cel glicemic, viznd i complicaiile macrovasculare. Pentru pacienii supraponderali sau obezi, metforminul apare ca medicamentul de elecie. Terapia intensiv cu sulfonilureice, metformin sau insulin are efecte mai bune asupra controlului glicemic dect cea convenional. Nu s-au depistat diferene ntre cele trei clase. Beneficiul asupra complicaiilor cronice a fost mai mare la grupul controlat glicemic intensiv cu o A1c<7%.
179

 La grupul tratat intensiv cu metformin s-a evideniat o scdere semnificativ a a incidenei complicaiilor micro- i macrovasculare, pe cnd la grupul similar tratat cu sulfonilureice i insulin demonstraia a fost doar pentru complicaiile microvasculare. Controlul glicemic se deterioreaz progresiv n ciuda tratamentului intensiv. Asocierea de acarboz, dac este tolerat a dus la o scdere suplimentar a A1c. Tratamentul intensiv cu sulfonilureice sau insulin se nsoete de creterea riscului hipoglicemiilor i al ctigului ponderal, fenomene care nu s-au raportat la grupul tratat intensiv cu metformin. Hipertensiunea trebuie tratat riguros, obiectivele recomandate fiind 140/80 mmHg. Aceasta se realizeaz adeseori doar cu 2-3 medicamente. Nu s-au evideniat avantaje sau dezavantaje pentru captopril sau atenolol, importana lor n controlul tensional fiind similar. S-a dedus de aici c cel mai important este s se ating obiectivele tensionale, dect s se selecteze medicamentele antihipertensive. Raportul cost/beneficiu este favorabil att n studiul glicemic ct i n cel hipertensiv. n ambele cazuri tratamentul este mai costisitor, dar beneficiul rezult din reducerea frecvenei complicaiilor i deci a costului lor. Concluzia vizeaz n mod special metforminul. Tratamentul intensiv al hiperglicemiei i al hipertensiunii nu scade calitatea vieii pacienilor, n timp ce prin apariia complicaiilor, aceasta scade. Cea mai important concluzie de ordin observaional a fost c diabetul zaharat tip 2 este o boal progresiv ceea ce impune o ajustare permanent a farmacoterapiei: la fiecare 3-5 ani este necesar adugarea unui nou medicament dintr-o clas diferit.

Rezultatele UKPDS redate n tabelul 13.17 rspund la 4 din criteriile prezentate la nceput (criteriile 1,3,4 i 5). Dorim doar s completm datele UKPDS referitoare la efectul glicemic prin aceea c el nu trebuie privit doar prin prisma glicemiei bazale i a A1c. Controlul hiperglicemiei postprandiale este i el foarte important, att n legtur cu echilibrul glicemic global, ct i cu riscul apariiei complicaiilor (27-28). Medicamentele de elecie pentru corectarea ei sunt repaglinida, acarboza i analogii rapizi (lispro i insulina aspart) (15). Relaia control glicemic-complicaii cardiovasculare devine mai complex atunci cnd se analizeaz efectele insulinoterapiei asupra lor. Studiul VACSDM (Veterans Affairs Cooperative Study on Glycemic Control and
180

Complications in NIDDM) a relevat o puternic tendin spre agravarea complicaiilor macrovasculare, dar nu a celor microvasculare (32). Pentru a elucida acest aspect surprinztor, un nou studiu VADT(Veterans Affairs Diabetes Trial) a fost iniiat (32). El vizeaz pacienii cu diabet zaharat tip 2 necontrolai glicemic la care se aplic insulinoterapia intensiv. Se vor urmri efectele cardiovasculare la grupul bine controlat (A1c<9%) i la cel excelent controlat (A1c<6,9%). Pn la rezolvarea controverselor s lum n considerare faptele cunoscute ca evidene. Pe baza acestor evidene s-au stabilit unele concluzii de mare importan pentru practic (35): Hiperglicemia este puternic asociat cu creterea riscului pentru complicaiile cardiovasculare i n particular pentru infarctul miocardic; aceasta este valabil chiar la creteri glicemice moderate, n cadrul controlului glicemic global adic expunerii la hiperglicemie. Trebuie depuse toate eforturile pentru reducerea A1c, de unde rezult beneficiul prezentat. Beneficiile maxime sunt la cei la care valorile iniiale ale glicemiei au fost mai mari. Medicii implicai n ngrijirea persoanelor cu diabet zaharat tip 2 trebuie s ating cel mai bun control glicemic posibil, adic glicemii normale sau aproape de normal. EFECTUL FARMACOTERAPIEI ASUPRA FACTORILOR DE RISC CARDIOVASCULAR (29,30) Efectul insulinei (29): Exist evidene directe c insulinoterapia n diabetul zaharat tip 2 reduce riscul apariiei evenimentelor macrovasculare prin mbuntirea controlului glicemic i dislipidemiei asociat cu diabetul, dei efectele benefice sunt influenate semnificativ de creterea n greutate. Se pare c insulinoterapiei nu induce hipertensiune. Ameliorarea controlului glicemic i lipidic poate explica beneficiul net asupra riscului cardiovascular. Efectul terapiei orale (30) n tabelele 13.18-20 sunt redate efectele principalelor clase din medicaia oral antihiperglicemic asupra factorilor de risc cardiovascular.

181

Tabelul 13.18. Efectele sulfonilureicelor, independent de creterea insulinosecreiei, asupra riscului cardiovascular (30).

Tabelul 13.19. Efectele metforminului, independente de aciunea antihiperglicemic, asupra riscului cardiovascular (30).

Tabelul 13.20. Efectele pioglitazonei i rosiglitazonei asupra riscului cardiovascular (13,39).

182

1. n primele 3 luni, apoi rmne constant 2. nesemnificativ din punct de vedere statistic 3. evaluat prin scderea raportului circumferina abdominal/ circumferina fesier 4. evaluat prin rezonana magnetic nuclear 5. determinat prin HOMA 6. evaluat prin HOMA(1 unitate HOMA=55%RCV) 7. evaluat dup un an de tratament FS fr studii efect neutru

Efectele inhibitorilor -glucozidazei asupra riscului cardiovascular sunt modeste, manifestate prin reducerea moderat a nivelului trigliceridelor plasmatice postprandiale. Nu este influenat tensiunea arterial i nici greutatea corporal (30).

n concluzie Fiecare clas din medicaia antihiperglicemiant acioneaz asupra unor componente ale riscului cardiovascular. Ele trebuiesc avute n vedere n momentul selectrii medicaiei pentru programul terapeutic.

13.4. Aspecte ale implementrii farmacoterapiei n managementul clinic al diabetului zaharat tip 2
Aplicarea n practic a farmacoterapiei din managementul clinic al diabetului zaharat tip 2 este precizat n ghidurile sau recomandrile internaionale i naionale existente (7-10). Cu toate acestea, analizele internaionale relev: O mare variabilitate n terapia diabetului tip 2 dup cum rezult din fig. 13.7.

183

Fig. 13.7. Structura terapeutic n diabetul zaharat tip 2, dup cum rezult dintr-o analiz internaional (37)

O considerabil diferen n responsabilizarea celor ce prescriu insulin (fig.13.8) Fig.13.8. Iniierea i meninerea insulinoterapiei de ctre specialiti sau medici generaliti; rezultat al analizei internaionale (37)

184

 O calitate nesatisfctoare a controlului glicemic; o anchet desfurat n mai multe ri vest europene, arat c, mai mult de jumtate din persoanele cu diabet zaharat tip 2 au nivele de A1c > 7.5%, care reprezint un risc pentru complicaiile micro- i macrovasculare (36). O analiz mai complex, dar tot pe aceast tem, efectuat n Germania (37), o ar considerat ca avnd un nivel calitativ crescut al ngrijirii persoanelor cu diabet, relev o situaie mai dramatic: Prea muli medici au cunotine insuficiente n practica diabetologic, de unde rezult prescripii inadecvate i tratamente nemonitorizate Pacienii nu sunt informai asupra tratamentului 60% dintre ei nu folosesc corespunztor glucometrele, de unde provin rezultate false, dozaje necorespunztoare i control glicemic precar. Se consider c automonitorizarea incorect este mai periculoas dect imposibilitatea practicrii ei (37). Aceste fapte pot explica, n parte, starea precar a controlului glicemic n populaiile europene. Tabel 13.21 Clasele terapeutice rezultate din analiza a 400 pacieni cu diabet zaharat tip 2, monitorizai la Centrul Clinic de Diabet, Nutriie, Boli Metabolice Cluj-Napoca

Din analiza datelor noastre rezult (tabel 13.21): O farmacoterapie rezonabil la grupurile cu durata bolii de pn la 5 ani La cei cu durata bolii mai mare, n special peste 10 ani, terapia oral combinat este nepermis de mult aplicat (48%). Cea mai mare parte a acestor pacieni ar trebui trecui pe insulinoterapie. In felul acesta s-ar crete procentul insulinoterapiei din diabetul zaharat tip 2. Structura terapeutic la nivel naional, pe baza datelor furnizate de diabetologii efi de judee n anul 2000 relev c din totalul persoanelor cu diabet
185

zaharat, doar 12-16% sunt tratate cu insulin, fa de Germania unde procentul este de 32%. n diabetul de tip 2, 19% din pacieni sunt insulinotratai din care > 4% sub form de monoterapie i 11.6% prin asocierea insulinei la medicaia oral. Raportnd datele la Germania, unde insulinotrataii din tipul 2 reprezint 30%, rezult clar c la noi n ar este imperioas aciunea de cretere a prescrierilor de insulin n acest tip de boal. Fcnd o sintez a acestor date cu referire special la farmacoterapia diabetului zaharat tip 2, se poate concluziona: Cunotinele unor practicieni, n unele ri sunt precare Chiar atunci cnd exist, nu sunt aplicate corespunztor n practic. Exist deci un mare "gol" ntre teoria i practica farmacologiei diabetului zaharat tip 2. Ce este de fcut? Cum ar trebui ameliorat farmacoterapia n aceast tip de boal? Dorim s sugerm urmtoarele: Transferul intensiv de cunotine spre practic. Diabetologii romni sunt foarte bine pregtii, dar implementarea este deficitar Ghidurile de practic medical trebuie promovate, iar aplicarea lor n practic verificat n mod continuu Prescrierea medicaiei s se fac de ctre medici bine instruii. n Romnia marea majoritate a prescrierilor la pacienii cu diabet zaharat se face de ctre specialitii diabetologi. Am optat ntotdeauna pentru atragerea medicilor de familie n "ngrijirea integrat a persoanelor" cu diabet, cu condiia instruirii lor minime. Aceasta, printre altele, ar nsemna i prescripii adecvate de medicamente. Din pcate, aciunea la nivel naional nu a dat rezultatele ateptate. O aciune concret, specific i de mare importan este creterea frecvenei insulinoterapiei n diabetul zaharat tip 2. Aceasta este o obligaie profesional prioritar pentru toi medicii din Romnia implicai n ngrijirea pacienilor cu aceast boal. Ar fi cel mai bun exemplu de transfer al cunotinelor n practic i mai ales, ar fi urmat de o semnificativ cretere a calitii controlului glicemic n ambulator.

Bibliografie 1.DE FRONZO, R.A.: Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus.Ann.Int.Med. 1999, 131:281303 2.EVANS A.J., KRENTZ A.J.: Insulin resistance and beta cell dysfunction as therapeutic targets in type 2 diabetes: present options and future
186

trends.Diab.Ob.Metab.2001, 4:219-229 3.MONNIER.L: The role of blood glucose-lowering drugs in the light of the UKPDS.Diab.Ob.Metab.1999,1,suppl 2:514-524 4.HNCU N. : Terapia oral n diabetul zaharat tip 2 i Insulinoterapia n diabetul zaharat tip 2, n "Diabetul zaharat, nutriia si bolile metabolice" sub red. N.Hncu si I.A.Vereiu, Editura Naional,Bucureti,1999:394-400 5.UK PROSPECTIVE DIABETES STUDY GROUP: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998, 352:832-853 6.UK PROSPECTIVE DIABETES STUDY GROUP: Effect of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34).Lancet 1998, 352:854-865 7.BOULTON A.J.M. and all: Reccomendations for the management of patients with type 2 diabetes mellitus in the Central, Eastern and Southern European Region. Update Europe 2000:8 8.HNCU N.(Coordonator) si colab: Recomandri pentru managementul clinic al persoanelor cu diabet zaharat tip 2. Jurnalul Romn de Diabet, Nutriie,Boli Metabolice 2001, 2, supl 2:2-63 9.EUROPEAN DIABETES POLICY GROUP 1999: A desktopguide to type 2 diabetes mellitus, IDF-European Region 1999 10.ADA: Standards of medical care for patients with diabetes mellitus. Diabetes Care 2002, 25, suppl.1: S33 -S49 11.HNCU N. (Ed). Cardiovascular risk in type 2 diabetes mellitus Assessment and control. Springer Verlag, 2003. 12. COOPER N. and all: Type 2 Diabetes in "Staged diabetes management" sub red. R.MAZZE si col., Int. Diab.Center, Inc; Minneapolis , 2000:63-132 13.CAMPBELL R.K., WHITE J.R.: Medications for the Treatment of Diabetes. American Diabetes Association Inc, Alexandria, 2000 14.LEBOVITZ H.E.: Combination therapy for hyperglicemia. In "Therapy for diabetes mellitus and related disorders" Ed.IIIa, Editor H.E.LEBOVITZ, American Diabetes Association Inc., Alexandria 1998: 211-219 15.CHENADE J.M., MOORADIAN A.D.: A rational approach to drug therapy of type 2 diabetes mellitus.Drugs 2000, 60: 95-113 16.ST.VINCENT DECLARATION PRIMARY CARE DIABETES GROUP: Approved Guidelines for type 2 diabetes, 2001 17.GOKE B.: Type 2 Diabetes: are current oral treatment options sufficient? Exp.Clin.Endocr. Diabetes 2000, 108, suppl 2:s243-s249 18.BUSE J.B.: Owerview of current therapeutic options in type 2 diabetes. Diab.Care 1999, 22, suppl.3: C65-C70 19.SKYLER J.A.: Insulin treatment. In ibidem 14 pg. 186-203
187

20.SKYLER J.S. Insulin therapy in type 2 diabetes mellitus. In "Current therapy of diabetes mellitus" sub red. R.A. DE FRONZO , Mosley Year Book Inc, 1998:108-116 21.RIDDLE M.C., R.A.De FRONZO: Combination therapy: sulfonylurea and insulin-metformin in "Current therapy of diabetes mellitus" sub red. R.A. DE FRONZO , Mosley Year Book Inc, 1998: 117-120. 22.HNCU N , DE LEIVA A.: La hiperglicemia como factor de riesgo cardiovascular. Cardiovascular Risk Factors 2001, 10:263-270. 23.JARVINEN-YKI H.: Combination therapies with insulin in type 2 diabetes. Diab.Care 2001, 24:758-767 24.JARVINEN-YKI H. Causes of weight gain during insulin therapy with and without metformin in patient with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 1999, 42:406-412 25.CHENG A.Y.Y., ZINMAN B.: Insulin for treating type 2 diabetes, in "Evidence-based diabetes care" sub red. H.C.GERSTEIN si R.B.HAYNES, B.C.DECKER INC., HAMILTON 2001;323-343 26.MONTORI V.M., DINNEEN S.F.: Currently available oral hipoglycemic agents for type 2 diabetes mellitus, in ibidem 25 pg.277-294 27.KUNT TH.: Current strategies controlling postprandial hyperglycemia. Clinical Practice 2001, suppl 123:19-23 28.ADA CONSENSUS STATEMENT: Postprandial blood glucose. Diab.Care 2001, 24: 775-778 29.BOINE M.S., SAUDEK CH.D.: Effect of insulin therapy on macrovascular risk factors in type 2 diabetes. Diab.Care 1999, 22, suppl 3:C45-C53 30.LEBOVITZ H.E.: Effects of oral antihyperglycemic agents in modifying macrovascular risk factors in type 2 diabetes. Diab.Care 1999, 22, suppl. C41C44 31.ROSENSTOCK J. and all. Basal insulin therapy in type 2 diabetes: 28 week comparison of insulin glargine (HOE 901) and NPH insulin. Diabetes Care 2001, 24:631-636 32.DUCKWORTH W.C., McCARREN M., ABRAIRA C.: Glucose control and cardiovascular complications: the VA Diabetes trial. Diab.Care 2001, 24:942945 33.KRENTZ.A J.: UKPDS and beyond: into the next millenium. Diab.Ob.Metab. 1999,1:13-22 34.LEVY J.C.: UKPDS odyssey- 2001. Br.J.Diab.Vasc.Dis. 2001, 1:14-21 35.STRATTON M., et al.: On behalf of the UKPDS. Association of glycemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35 ) : prospective observational study. B.M.J. 2000, 321:405-412 36.MATTRASS M.: The therapy and treating type 2 diabetes. Int.J.Obesity 2000, 24, suppl 3:S2-S5
188

37.HAWTHORNE K.: Combined study reveals gaps in diabetes therapy. Diab.Voice 2001, 46:30-31 38.BAGG W. et all: The effects of intensive glycemic control on body composition in patients with type 2 diabetes. Diab.Ob.Metab., 2001, 3:410-416. 39.BAILEY C.J., DAY C.: Thiazolidinediones today. Br.J.Diabetes Vasc.Dis., 2001, 1:7-13. 40.KELLEY D.E: Approaches to preventing mealtime hyperglycaemic excursions. Diab. Obesity and Metab., 2002, 4:11-18. 41.WRIGHT A. i col: Sulfonylurea inadequacy: efficacy of addition of insulin over 6 years in patients with type 2 diabetes in the UK Prospective Diabetes Study (UKPDS 57). Diab. Care, 2002, 25: 330-336. 42.HNCU N. Locul farmacoterapiei n managementul clinic al diabetului, n: N.Hancu[ed]:Farmacoterapia diabetului zaharat, Ed. Echinox, Cluj-Napoca, 2001:30-37 43.HANCU N. Farmacoterapia controlului glicemic n diabetul zaharat tip 2, n ibidem 1 pg 151-198 44.HNCU N., VERESIU I.A., Sugestii pentru sistematizarea preparatelor de insulin, analogilor de insulin i a regimurilor lor de administrare., Viaa Medical 2002 45.HNCU N., VERESIU I.A., BALA C., Insulina ambulatorie n diabetul zaharat tip 1 i tip 2., JAMA-RO 2002;1:91-94 46.DeWITT D.E., HIRSCH I.B., Insulinoterapia ambulatorie n diabetul zaharat tip 1 i tip 2., ref.tiintific, JAMA-RO., 2002;1:57-75 47.Ibidem 5 ., aplicaii clinice., pg:77-82 48.BARNETT A.H., A review of basal insulins, Diabetic Med., 2003; 20:873885 49.OWENS D.R., ZINMAN B., BOLLI G., Diabetic Med, 2003; 20:886-898 50.HENDERSON J.N. et al. Hypoglycaemia in insulin-treated type 2 diabetes: frequency, symptoms and impaired awareness, Diabet. Med., 2003; 20 :1016-1021 51.DOBERSEN-THOMAS D., Case study: A 64-Year -Old Man With a 9-Year History of type 2 Diabetes in Whom Insulin Therapy Led to Improved Control But No Weight Gain After 6 Months., Clin.Diab., 2003; 21:190-192 52.LAWRANCEJ.M., KRENZ.A., Thiazolidinediones: tentative steps forward, Pract. Diab. Int., 2003; 20:309-311 53.SHEFARD.M.,'I'amazed I've been able to come off injections': Patients' perceptions of genetic testing in diabetes , Pract. Diab. Int. 2003; 20:338-343 54.STEPHANS J.W. et al., Subcutaneous insulin without a needle: a pilot evaluation of the J-Tip delivery system., Pract. Diab. Int., 2003;20:47-50 55.TAYLOR.C. et al.,Transfering elderly type 2 patients to insulin: a prospective study of diabetes nurses', physicians' and patients' perceptions., Pract.
189

Diab. Int., 2003; 20:37-39 56.KORO C.E. et al., Glycaemic control from 1988 to 2000 Among U.S. Adults Diagnosed With Type 2 Diabetes., Diabets Care 2004;27:17-20 57.CEFALU W.T., Concept, Strategies and Feasibility of Noninvasive Delivery., Diabetes Care 2004; 27:239-246 58.HERMANSEN.K. et al., Intensive Therapy With inhaled insulin via the AERx insulin Diabetes Management System., Diabetes Care 2004;17:162-167 59.ADA POSITION STATEMENT., Standards of Medical Care in Diabetes., Diabetes Care 2004; 27,suppl 1:S15-S35 60.ADA POSITION STATEMENT, Insulin Administration.,in ibidem 18 pg S106-S109 61.BARNETT A.H. et al., Expert opinion statement on the use of insulin therapy in patients with type 2 diabetes in primary care., Pract. Diab. Int 2003 ;20:97-102 62.HOE 901/2004 Study Investigators Group., Safety and efficacy of insulin glargine [HOE 901] versus NPH insulin in combination with oral treatment in Type 2 diabetes patients., Diabet. Med. 2003; 20:545-551 63.HERBST K.L., HIRSCH I.B., Insulin strategy for primary care providers., Clin. Diab 2002; 20:11-17 64.JARVINEN-YKI H. et al., Less nocturnal hypoglycemia and better postdinner glucose control with bedtime insulin glargine compared with bedtime NPH insulin during insulin combination therapy in type 2 diabetes., Diabetes Care 2000; 23:1130-1136 65.HOME P.H., Insulin glargine: the first clinically useful extended-acting insulin in half a century., Exp. Opin. Invest. Drugs, 1999;8;307-314 66.LANTUS PRESCRIBING INFORMATION. Physicians' Desk Reference. 56th edn. Montvale, NJ: Medical Economics Company, Inc 2002:742-746 67.KORYTKOWSKI M., When oral agents fail: practical barriers to starting insulin., Intl. J. Obesity 2002; 26,suppl 3;s18-S24 68.LeROITH D., SMITH.D.O., Loss of glucose homeostasis; implications of basal glycaemia in type 2 diabetes., Diab. Obes. Metab 2003; 5;285-294.

190

14. COMPLICAIILE TRATAMENTULUI CU INSULIN

14.1. Lipodistrofia (lipoatrofia i lipohipertrofia)

Lipodistrofiile localizate (mai ales, lipoatrofiile) au devenit foarte rare dup introducerea insulinelor nalt purificate i apoi a celor umane. Din acest motiv, descrierea controversatelor lor mecanisme patogenetice ar avea doar un interes istoric. Forma nc ntlnit la ora actual de lipodistrofie este lipohipertrofia, care const n tumefieri de dimensiuni variabile, cu consisten elastic, care apar la locul de injectare a insulinei (abdomen, coaps), mai ales atunci cnd injectarea se face repetat n acelai loc (5). ntr-un studiu retrospectiv efectuat n ara noastr (2) autoarea nu a constatat nici o corelaie ntre prezena lipohipertrofiei i tipul diabetului, IMC sau numrul de injecii/zi ns a existat o corelaie independent cu administrarea repetat a insulinei n acelai loc. Lipohipertrofia poate fi recunoscut relativ uor, att de ctre medic, ct i de ctre pacient, i trebuie evitat ca loc de administrare datorit faptului c modific farmacocinetica insulinei. Producerea lipohipertrofiei este atribuit efectului de stimulare a creterii esutului adipos al insulinei. Ea este reversibil dac se evit injectarea insulinei n acest loc. Lipoatrofia este un efect secundar foarte rar al tratamentului cu insulin uman i const n atrofia localizat, la locul de injectare al esutului adipos.

14.2. Alergia la insulin (localizat i generalizat)

Reaciile alergice la insulin sunt reacii adverse foarte rare la ora actual, datorit generalizrii folosirii insulinelor umane nalt purificate (teoretic, contaminani ar putea fi ageni bacterieni sau drojdii, din mediile de cultur). Imunogenitatea insulinelor comerciale este datorat, mai ales, adaosului de protamin sau zinc din insulinele intermediare i lente. Manifestrile cele mai frecvente sunt de tipul I, mediate de imunglobuline IgE i pot fi localizate (eritem, parestezii) sau generalizate (urticarie, angioedem, oc anafilactic). Reaciile locale de tip ntrziat (Arthus) sunt excepional de rare la ora actual. Foarte rar ar putea aciona ca alergeni latexul sau cauciucul din siringi. Reaciile localizate se manifest sub forma eritemului, pruritului i uneori ca i induraii la locul de administrare. Ele pot avea o evoluie monofazic, nsa cel mai frecvent bifa-zic. De cele mai multe ori sunt de intensitate uoar i se remit spontan dup cteva luni. Reaciile generalizate pot fi urticarii simple

191

nsa i reacii anafilactice severe, amenintoare de via (edem laringian, bronhospasm, hipotensiune sever).

14.3. Tulburrile de refracie

Reechilibrarea glicemic prin insulinoterapie produce, uneori, modificri tranzitorii ale acuitii vizuale (miopie). Ele se datoreaz rehidratrii cristalinului i nu necesit corecie prin ochelari. Nu se va face evaluarea acuitii vizuale mai devreme de 6-8 spt de la reechilibrare. Pacientul trebuie asigurat de faptul c este o tulburare tranzitorie.

14.4 Edemele insulinice

Dup instituirea insulinoterapiei, mai ales atunci cnd aceasta impune folosirea unor doze mai mari, pot aprea edeme moderate generalizate. Ele se datoreaz reechilibrrii hidroelectrolitice, la pacieni anterior deshidratai, i efectului anti-natriuretic al insulinei. Ele sunt tranzitorii i, de cele mai multe ori, nu necesit un tratament specific.

14.5. Creterea n greutate

Restabilirea greutii anterioare este unul dintre obiectivele iniiale ale tratamentului atunci cnd debutul diabetului zaharat a fost precedat de o scdere a acesteia. Eliminarea glicozuriei este resposabil de 70% din pozitivarea ba-lanei energetice iar celelalte 30% revin reducerii efortului fizic. Efectul insulinei asupra apetitului rmne n continuare controversat. n studii experimentale s-a constatat c insulina, ca i leptina, inhib secreia de neuropeptid Y i deci i apetitul. n perioada de ajustare a dozelor de insulin se poate constata ns la unii pacieni continuarea acestei tendine ceea ce poate duce la depirea greutii recomandate. n general aceasta se produce datorit prescierii unei terapii nutriionale neconforme cu nevoile reale ale pacientului (prescripii rutiniere neindividualizate n funie de nivelul activitii fizice a pacientului) sau datorit lipsei de aderen a acestuia la recomandrile nutriionale (restrngerea "instinctiv" a regimului de activitate fizic, consumul exagerat de hidrai de carbon de teama hipoglicemiilor). n studiul DCCT creterea medie n greutate la grupul tratat intensiv a fost n medie de 4,6 kg dup 5 ani, la grupul tratat intensiv fa de grupul tratat convenional (3). Este de menionat faptul c studii ulterioare (1) au constatat c

192

surplusul de greutate se produce nu numai pe seama esutului gras ci i al celui "slab". n UKPDS creterea n greutate la grupul tratat cu insulin a fost n medie de 3.3 kg n primele 6 luni i 1.3 kg n urmtoarele 6 luni i de 2.6 kg la cei tratai cu clorpropamid i de 1.7 kg la cei tratai cu glibenclamid (4). Creterea n greutate s-a produs mai ales n primul an dup iniierea tratamentului. Suspiciunea conform creia aceast cretere n greutate ar putea agrava insulinorezistena i ar crete riscul aterogen nu s-a confirmat n UKPDS, pacienii tratai intensiv avnd un echilibru glicemic mai bun i o inciden semnificativ mai mic a complicaiilor cardiovasculare. ns, pentru fiecare 0.1 uniti cretere a raportului talie/old s-a constatat o cretere cu 15% a riscului pentru microalbuminurie. Bibliografie 1. DCCT Research Group - Influence of intensive diabetes treatment on body weight and composition of adults with type 1 diabetes in the Diabetes Control and Comlications Trial. Diabetes Care, 24: 1711-1721, 2001 2. Perciun R - Lipohipertrofia - complicatie a tratamentului cu insulina. Jurnalul Roman de Diabet, Nutritie si Boli Metabolice, 8 : 27-30, 2000. 3. Diabetes Control and Complication Trial Research Group - The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of longterm complications in insulin dependent diabetes mellitus. N Eng J Med, 329: 977-986, 1993 4. UK Prospective Diabetic Study Group - Intensive blood-glucose control with sulphonylurea or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients wit type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet, 352: 837853, 1998 5. Gale EAM - Complications of insulin therapy. In International Textbook of Diabetes Mellitus, Alberti KJMM, DeFronzo RA, Keen H, Zimmet P eds, John Wiley and Sons Ltd., 883-893, 1992

193

15. HIPOGLICEMIILE LA PACIENII TRATAI CU INSULIN

Hipoglicemia poate fi considerat ca cel mai frecvent incident al tratamentului cu insulin. Scderea glicemiei sub un anumit nivel, n general sub 50-60 mg/dl, (nivelul poate fi variabil de la pacient la pacient), produce un complex de simptome i semne vegetative (transpiraii, palpitaii, tremurturi, foame) i neuroglicopenice (cefalee, confuzie, tulburri de vorbire i de comportament, com), care se remit dup administrarea de hidrai de carbon oral, glucagon intramuscular sau subcutanat, sau glucoz intravenos. Din punct de vedere fiziopatologic, hipoglicemiile produse n cursul tratamentului cu insulin au urmtoarele cauze (1): - inhibarea produciei hepatice de glucoz i stimularea excesiv a prelurii periferice a glucozei datorit excesului de insulin - aportul alimentar inadecvat sau ntrziat de hidrai de carbon - creterea utilizrii periferice a glucozei datorit efortului fizic. Simpomele cel mai frecvent prezente ale hipoglicemiilor pot fi clasificate n autonome (cele care produc "avertizarea" pacientului) i neuroglicopenice (consecina privrii neuronilor de "combustibilul" lor esenial, glucoza) (tabelul 15.1)

Tabelul 15.1. Simptomele hipoglicemiilor (3).

n formele severe de hipoglicemie pot fi prezente semne de decerebrare, decorticare, hemiplegii tranzitorii, micri coreoatetozice, convulsii generalizate sau focale. Din punctul de vedere al severitii lor, hipoglicemiile se clasific n: - uoare, cu simptome autonome moderate, pentru care pacientul poate face coreciile necesare, iar manifestrile dispar n 10-15 min.
194

- moderate, cu manifestri autonome i neuroglicopenice pentru corectarea crora pacientul are de cele mai multe ori nevoie de ajutor. - severe, cu pierderea cunotinei, convulsii i com, pentru care este necesar administrarea de glucagon sau glucoz intravenos. Cauzele comune ale hipoglicemiilor la pacienii tratai cu insulin sunt: - erori n administrarea insulinei: -inversarea dozelor de insuline prandiale cu cele bazale -intervale prea mari ntre administrarea insulinei i mas -doze prea mari de insulin - insulinoterapia intensiv. n studiul DCCT, frecvena hipoglicemiilor severe a fost de 3 ori mai mare la grupul tratat intensiv fa de cel tratat convenional, 55% dintre hipoglicemii fiind nocturne (4). - efortul fizic neprevzut i creterea vitezei de absorbie a insulinei, dac ea a fost administrat ntr-o zon supus efortului. - expunerea la temperaturi nalte care cresc viteza de absorbie a insulinei (bi calde) - erori alimentare (aport insuficient de hidrai de carbon, omiterea gustrilor).

Fig. 15.1. Frecvena hipoglicemiilor severe n diabetul zaharat tip 1 i tip 2 sub tratament cu insulin (3 modif).

DCCT i SDIS (Stockholm Diabetes Intervention Study) = diabet tip 1 UKPDS, VA CSDM si VA IIP (Veteran Administration cooperative studies) = diabet tip 2
195

Hipoglicemiile moderate i severe sunt urmate de o perioad de insulinorezisten (prin aciunea hormonilor de contrareglare), care poate dura pn la 10 ore sau chiar mai mult, ceea ce necesit creterea dozelor la administrrile ulterioare, i n nici un caz omiterea lor (2). Hipoglicemiile nocturne (de cele mai multe ori nerecunoscute de pacieni) pot fi o cauz a dezechilibrului glicemic i de pierdere a "sensibilitii" la hipoglicemie. Gustrile la culcare protejeaz doar parial pacientul (3). Automonitorizarea este singura modalitate de recunoatere a lor. Hipoglicemiile moderate, repetate sau severe, pot duce la diminuarea sau chiar lipsa simptomelor vegetative "de alarm" la episoadele hipoglicemice ulterioare care devin "hipoglicemii neanunate" (hypoglicemia unawareness). Pentru tratamentul pacienilor cu hipoglicemii neanunate se poate folosi urmtorul algoritm ("regula treilor") (3): - automonitorizare glicemic mai frecvent (4-6 ori/zi); - se crete cu pn de trei ori doza de glucide folosit pentru corectarea hipoglicemiilor (ex. de la 15 g la 45 g); - primul obiectiv este evitarea oricrei hipoglicemii timp de trei zile - urmtorul obiectiv este evitarea oricrei hipoglicemii n urmtoarele trei sptmni (acest interval pemite de obicei restabilirea perceperii hipoglicemiilor, la cei fr neuropatie autonom). Pentru cei cu neuropatie autonoma acest interval crete la 3-6 luni. Tratamentul hipoglicemiilor se face prin ingerarea a 10-15 g de hidrai de carbon rapid absorbabili (zahr, dou-trei lingurie dizolvat n ap, sucuri cu zahr, ciocolat), pentru hipoglicemiile uoare, iar n cazul hipoglicemiilor moderate se continu cu o gustare de 20-30 g hidrai de carbon. Este de menionat faptul c dulciurile comerciale conin i lipide care pot ntrzia absorbia zaharozei i folosite prea frecvent pot produce probleme n controlul greutii. De asemenea, ncercarea de a corecta de la nceput o hipoglicemie, chiar dac pare uoar, numai cu hidrai de carbon compleci, pine, biscuii, fructe, poate duce la agravarea simpomelor, tot datorit absorbiei ntrziate. Pacienii, mai ales cei cu hipoglicemii "neanunate", trebuie s-i verifice glicemia la 15 min. dup ingestia a 15 g de glucoz i s repete ingestia pn cnd glicemia depete 100 mg/dl (regula "15/15" pentru tratamentul hipoglicemiilor). Hipoglicemiile severe se trateaz prin administrarea a 1 mg glucagon intramuscular sau subcutanat, sau a 50-100 ml glucoz 20%, intravenos. Anturajul pacientului (familie, colegi) trebuie instruit n ceea ce privete administrarea glucagonului. Repetarea episoadelor de hipoglicemie, mai ales la aceleai ore, impune ajustarea dozelor de insulin, sau schimbarea regimului de insulinoterapie. Mai jos sunt redate cteva recomandri privind modificarea regimului de
196

insulinoterapie i alte intervenii cu scopul de a reduce frecvena hipoglicemiilor (3): - n primul rnd se va avea n vedere eliminarea hipoglicemiilor i abia apoi corecia hiperglicemiilor. - Administrarea insulinei bazale la culcare i a celei prandiale la cin. - Folosirea dozelor de corecie (vezi mai sus) ns cu precauia de a nu produce suprapuneri cu doza prandiala anterioar. - Trecerea de la insuline premixate la amestecuri individualizate, n siring - Se va verifica dac hipoglicemia este corect tratat (regula "15/15"). - Se vor ingera gustri adecvate n caz de eforturi fizice. - Dac pacientul i variaz dozele se va verifica doza total pe zi pentru a recunoate o variaie exagerat. - Se va verifica raportul dintre insulina prandial i cea bazal pentru a recunoate eventuale dezechilibre. - Se va ajusta intervalul dintre injecia de insulin i mas. - Se va evita administrarea de insuline prandiale la culcare. - Se va trece, acolo unde este necesar, de la regimuri bazate pe NPH sau Ultralente la glargin. - Se va trece, acolo unde este necesar de la regimuri bazate pe insuline cu durat scurt de aciune la regimuri bazate pe analogi cu aciune rapid. - Se va doza insulina prandial prospectiv pe baza evalurii cantitii de hidrai de carbon care urmeaz s fie ingerat. - n general se va reduce doza total de insulin cu aprox. 20% atunci cnd se trece de la regimuri mai simple la regimuri cu injecii multiple sau pompa de insulin. - Se va folosi pompa de insulin pentru pacienii bine motivai i antrenai.

Bibliografie 1. American Diabetes Association - Medical Management of Type 1 Diabetes, 3rd ed., 1998 2. Brunetti P, Bolli GB - Pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulins: relevance to terapy of diabetes mellitus, Diabetes, Nutrition and Metabolism, 10, 1: 24-34, 1997. 3. McCall AL - Insulin therapy and hypoglicimia. In Leahy JL, Cefalu TW eds, Marcel Dekker Inc, New-York: 193-222, 2002 4. Diabetes Control and Complication Trial Research Group - The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin dependent diabetes mellitus. N Eng J Med, 329: 977-986, 1993

197

16. BARIERE PSIHO-SOCIALE N TRATAMENTUL CU INSULIN

Cea mai mare parte a persoanelor cu diabet zaharat tip 2 vor avea nevoie la un moment dat de insulin exogen pentru a atinge obiectivele controlului glicemic. n ciuda faptului c eficiena insulinei n a asigura i menine un bun control glicemic la pacienii cu diabet zaharat de tip 2 a fost indubitabil demonstrat (1,2) exist o reluctan exprimat, dar i una tacit, att din partea medicilor ct i din partea pacienilor, de a ncepe tratamentul cu insulin. Aceast reluctan are ca i efect, pe termen lung, prelungirea perioadei n care controlul glicemic este unul nesatisfctor, n cele din urm crescnd riscul apariiei complicaiilor micro i macrovasculare. Aceasta duce la creterea costurilor ngrijirii diabetului, att pentru sistemul de sntate, dar i pentru starea de bine i calitatea vieii persoanei cu diabet. Reluctana de a iniia insulinoterapia a fost denumit aderen sczut la insulin sau non-complian, cu toate c aceti termeni nu definesc acest proces aparte. Ultimii ani au impus n literatura de specialitate conceptul de "Rezisten Psihologic la Insulin" (3,4). n momentul de fa cercetrile sunt axate pe clarificarea acelor factori psiho-sociali care contribuie la creterea rezistenei psihologice la insulin. Au fost concretizate i verificate experimental o serie de ipoteze care incriminau factori individuali ai persoanei cu diabet, precum i factori ce in de echipa medical sau de mediul social din care provine persoana.

REZISTENA PSIHOLOGIC LA INSULIN

Rezistena psihologic la insulin nu este doar un nou concept inventat de psihologi, ci o realitate. Acest concept ncearc s defineasc acei factori psihologici i sociali care interfereaz cu luarea deciziei de a iniia sau intensifica tratamentul cu insulin la pacienii cu diabet zaharat tip 2 care ar putea beneficia de acest tratament. Problematica direct a rezistenei psihologice la insulin este abordat n mai puin de 20 de studii exploratorii i descriptive ale fenomenului.
198

Cel mai mare studiu care vizeaz aspectele psiho-sociale n diabet este studiul DAWN (Diabetes Attitudes, Wishes and Needs)(5). Acest studiu a fost iniiat n 2001 de ctre compania Novo Nordisk, n colaborare cu Federaia Internaional de Diabet. Pn n prezent studiul a cuprins peste 5000 de persoane cu diabet i peste 3800 de persoane care se ocup de ngrijirea persoanei cu diabet, din 13 ri. Rezultatele obinute pn n prezent sunt date de referin atunci cnd se vorbete de aspecte psiho-sociale n diabet, inclusiv rezistena psihologic la insulin. Cu toate acestea, nc nici un studiu nu propune o metod de intervenie validat tiinific pentru reducerea rezistenei psihologice la insulin. Aceast lips de rspunsuri este resimit att de echipa medical, dar mai ales de pacieni. Din studiile care s-au fcut pn acum se poate desprinde faptul c la baza acestei rezistene psihologice se afl att factorii individuali ai pacientului, ct i factori care in de medic i de interaciunea acestuia cu pacientul. Un alt factor foarte important, foarte puin discutat n literatura de specialitate, este influena mediului social. Fiecare din aceti factori vor fi discutai pe rnd n continuare.

16.1. Factorii psihologici individuali care contribuie la rezistena psihologic la insulin

n faa acestei bariere considerabile n a iniia tratamentul cu insulin, tendina general a fost de a blama pacientul, de a-l considera "incontient", "iresponsabil" sau, n cel mai bun caz, "non-compliant". Aceast reacie era una de ateptat, din moment ce nu exista, cel puin din partea psihologiei clinice, un rspuns mai bun, validat experimental. Ultimele decenii ale secolului trecut au adus o abordare mai ndrzneaa i mai practic a rezistenei psihologice la insulin, prin implicarea ntregii echipe medicale care se ocup de persoanele cu diabet. Dintre factorii psihologici incriminai, cei mai importani ar fi: factorii de personalitate ai persoanei cu diabet i factorii cognitivi.

16.1.1. Factorii de personalitate

A existat tendina n psihologia sntii de a descrie "portretul psihologic" al pacientului aderent sau al celui reluctant, din punct de vedere al trsturilor de personalitate. De asemenea, a existat tendina de a descrie portretul

199

psihologic al persoanei cu diabet. De cnd s-a stabilit c nu exist "personalitatea diabeticului", cercetrile au abandonat n mare parte studierea legturii dintre personalitate i adaptarea la diabet. Cu toate c exist studii care au examinat personalitatea sau temperamentul ca i predictor al aderenei la tratament, acestea au furnizat date inconsistente (6,7,8). Cauza acestei confuzii este faptul c doar relativ recent psihologii au czut la un consens n ceea ce privete principalele trsturi de personalitate, respectiv "cei 5 factori" (The Big Five): extraversiune, agreabilitate, stabilitate emoional, deschiderea spre experiene, contiinciozitate (9). Anumite studii au susinut c maturizarea egoului (controlul impulsurilor, dezvoltarea moral, calitatea relaiilor interpersonale) sunt asociate cu un mai bun control metabolic, att cross-secional (10) ct i dup 4 ani (11). S-a artat de asemenea (12) c persoanele cu diabet care au deprinderi sociale mai puin dezvoltate i sunt mai rezervai emoional aveau tendina s bagatelizeze boala i s adopte mai degrab o poziie pasiv-depresiv. Acetia au atitudini i emoii negative, precum i nivele sczute de independen. Cercettorii au artat c indiferent de statusul fiziologic, pacienii cu deprinderi sociale mai bine structurate i pot percepe boala ca fiind controlabil, evitnd astfel sentimentele de depresie. Rezistena psihologic la iniierea tratamentului cu insulin ar putea fi crescut la acei pacieni care-i percep boala ca fiind incontrolabil i care, dup cum arat studiul citat mai sus, este mai probabil s adopte o poziie pasiv-depresiv fa de aceast strategie terapeutic. Aceasta este doar o ipotez, care necesit verificarea experimental pentru a avea valoare predictiv i, mai ales, pentru a putea sugera o strategie intervenional viabil. Dup cum arat rezultatele prezentate mai sus, o concluzie constant este aceea c variabilele de personalitate nu pot fi predictibile, n mod izolat, pentru auto-managementul diabetului i aderena la tratament. Trebuie luai n considerare i ali factori individuali, dintre care cei mai importani n managementul diabetului, precum i al altor boli cronice, sunt factorii cognitivi.

200

16.1.2. Factori cognitivi

Factorii cognitivi cu impact asupra felului n care persoanele cu diabet privesc tratamentul cu insulin sunt: cunotinele explicite pe care le au cu privire la tratament i consecinele deciziei de a-l urma sau nu, schema cognitiv care integreaz aceste informaii explicite n sistemul de valori i reprezentri mentale cu privire la sine, boal, tratament i prognostic. Aceti factori nu sunt distinci, ci sunt inter-relaionai.

CUNOTINE EXPLICITE
Ar prea natural s presupunem c informaiile explicite pot avea o influen direct asupra comportamentului. Simul comun ne sugereaz c dac o persoan cu diabet zaharat de tip 2 este corect informat cu privire la beneficiile, consecinele i modul de administrare al insulinei, ar trebui s accepte fr probleme acest tratament. Realitatea ne arat ns c aceasta nu se ntmpl, cu toate c informarea corect se realizez de cele mai multe ori, att direct de ctre medic sau asistent, dar i prin intermediul brourilor de specialitate. De ce aceste informaii nu au efecte directe asupra comportamentului? Studiile de psihologia sntii au artat c diabetul nu este nici pe departe un caz singular din acest punct de vedere, ci aceast lips de efect a informaiilor se constat i n alte domenii, cum ar fi adoptarea de comportamente de risc (ex: consum de substane nocive, conducerea autvehiculelor sub influena alcoolului...), sau neadoptarea comportamentelor protective (ex: protejarea de boli cu transmitere sexual, aderena la tratamentele medicale...). Este evident c n aceste situaii exist ali factori care concur n determinarea comportamentelor i atitudinilor, pe lng informaiile explicite. O serie de metaanalize (13, 14) au artat c diferitele tipuri de cunotine explicite (procedurale sau semantice) sunt predictibile pentru controlul glicemic la pacienii cu diabet, precum i pentru adoptarea comportamentelor de auto-ngrijire, dar puterea lor predictiv este modest, coeficienii variind ntre 0.14 i 0.41. Aceste date contradictorii sugereaz cel puin 4 roluri posibile ale cunotinelor explicite ale pacienilor n controlul metabolic i aderena la tratament. 1. Este posibil ca aceste informaii s fie complet neimportante, s conteze doar acele informaii minime necesare supravieuirii.(15).
201

2. Cunotinele ar putea avea un efect indirect asupra controlului i aderenei, prin intermediul altor variabile. Aceast ipotez este parial susinut de studiile (16, 17) care arat efectul cunotinelor asupra convingerilor i atitudinilor cu privire la diabet (care vor fi discutate n capitolul urmtor). 3. Cunotinele pot s nu aib un efect pozitiv uniform. Unele studii (18,19) arat c acei pacieni care au mai multe cunotine explicite despre diabet au reacii emoionale pozitive legate de boal, atta vreme ct aceasta este bine controlat. ns n cazul unui control metabolic deficitar (cum este cazul persoanelor cu diabet zaharat de tip 2 la care se pune problema trecerii la insulinoterapie), cei care au mai multe cunotine explicite au efecte emoionale negative, comparativ cu cei cu mai puine cunotine. 4. Cunotinele explicite care se ofer persoanelor cu diabet tip 2 cu un control metabolic ce ar necesita iniierea tratamentului cu insulin sunt neadaptate cunotinelor anterioare pe care acetia le posed i schemei cognitive pe care persoana o are deja despre propria stare de sntate i cauzele/consecinele acesteia. n acest caz noile informaii devin inaplicabile i fr efect asupra deciziei de a accepta insulinoterapia datorit faptului c nu se ine seama de aceste scheme cognitive anterioare. Noile informaii sunt ceea ce psihologia numete departe de zona proximei dezvoltri. Faptul c educaia specific are efectul de a-i oferi pacientului informaii semantice i procedurale este un fapt indiscutabil. Ceea ce se discut ns este efectul acestor informaii asupra comportamentelor pacientului, asupra aderenei la tratament. Studiile au artat c efectul educaiei asupra controlului metabolic este minim (20, 21). n ciuda acestor date contradictorii i a relaiei nc neclare dintre cunotine i aderena la tratament, asigurarea unei informri de calitate este un prim pas necesar atunci cnd se dorete trecerea la insulinoterapie la persoanele cu diabet zaharat de tip 2, dar i n alte intervenii terapeutice (22).

SCHEMA COGNITIV: REPREZENTAREA MENTAL A BOLII

Dintre factorii cognitivi, cei mai importani i cu cea mai mare valoare predictiv a comportamentului sunt schemele cognitive.

202

O schem cognitiv poate fi definit, n general, ca fiind "o structur cognitiv ce reprezint cunotinele despre un concept sau un stimul, inclusiv atributele sale i relaia dintre aceste atribute" (23). Reprezentarea este o reflectare subiectiv a unei realiti exterioare. Schema include att cunotine implicite, ct i explicite. Un anumit tip de scheme cognitive sunt reprezentrile cu privire la boal, inclusiv convingeri, emoii, cunotine i experiene personale. Reprezentarea mental a bolii are funcii de stocare a informaiilor, de relaionare a itemilor de informaie semantic cu cei de informaie episodic (informaii provenite din experiene practice), precum i ghidarea procesrilor informaiilor noi despre boal i tratament i planificarea comportamentelor legate de boal (24). Psihologia a generat multe teorii care s explice ntr-un mod coerent influena cogniiilor asupra atitudinilor i comportamentelor n sntate i boal. Vom prezenta pe scurt cele mai populare modele teoretice, fr a avea pretenia de a le trata exhaustiv, apoi felul n care acestea ar putea constitui un suport explicativ pentru rezistena psihologic la insulin.

TEORII EXPLICATIVE N STUDIUL COGNIIILOR

Cele mai populare modele teoretice, cu o susinere empiric considerabil, sunt teoriile social-cognitive i modelele auto-reglrii. Teoriile social-cognitive sunt paradigme teoretice care au aceeai asumpie, c atitudinile i credinele sunt principalii determinani ai comportamentului. Cele mai importante modele social-cognitive sunt: Modelul Convingerilor despre Sntate (The Health Belief Model HBM) (25), Teoria Aciunilor Raionale (The Theory of Reasoned Action, TRA) (26), Teoria Comportamentului Planificat (The Theory of Planned Behavior, TPB) (27). Modelul convingerilor despre Sntate (HBM) susine c probabilitatea ca cineva s adopte un anumit comportament depinde de convingerile personale despre pericolul perceput (gravitatea perceput a ameninrii asupra sntii i auto vulnerabilitatea perceput), despre boal i riscurile/ beneficiile de a adopta aciunile recomandate. Acest model a fost conceput mai ales pentru a explica implicarea n comportamente preventive. HBM are anumite limite: nu include faza de intenie comportamental i nu specific relaia dintre factorii sociali (ex: cutarea aprobrii din partea altora) i comportamente (28). n diabet, suportul acestui model este nc sub semnul ntrebrii
203

(29). Relaia dintre convingerile despre sntate i aderen nu a fost nc suficient demonstrat pentru a se dovedi un bun predictor clinic. Este posibil ca aceste convingeri s fie n permanent schimbare, n funcie de noile cunotine semantice sau episodice achiziionate, sau relaia dintre aceste convingeri i adoptarea anumitor comportamente specifice s nu fie una static, ci mai degrab una dinamic (29). Teoria Aciunilor Raionale (TRA) a fost elaborat pentru a studia relaia dintre aciuni i atitudini, nu neaprat n contextul sntii, cu toate c a fost foarte mult folosit n acest domeniu de cercetare. Principala contribuie a acestui model este introducerea conceptului de intenie, care precede i poate fi un predictor pentru comportament. Inteniile sunt determinate de atitudini cu privire la un anumit comportament i normele subiective cu privire la acel comportament. Teoria Comportamentului Planificat (TPB) aduce nou controlul comportamental perceput (msura n care o persoan simte c a adopta un anumit comportament este n limitele controlului propriu) i obstacolele percepute. Conceptul de control comportamental este considerat a fi similar cu conceptul de auto-eficacitate introdus de Bandura (30). n TPB, atitudinile i normele subiective i exercit influena asupra comportamentului n mod indirect, prin intermediul efectului pe care-l au asupra inteniilor. Modelele auto-reglrii sunt: Modelul Auto-Reglrii la Boal (The SelfRegulation Model of Illness), (24), Modelul Bunului Sim (Common Sense Model of Illness) (31). Acestea au ca i punct central conceptul de auto-reglare care se refer la gnduri, sentimente, aciuni auto-generate, care sunt planificate i adaptate atingerii scopurilor personale. Aceasta este o definiie procesual, diferit de acelea care descriu o singur trstur, abilitate sau stadiu. O definiie procesual poate explica de ce o persoan poate s-i auto-regleze comportamentul ntr-o anumit situaie, dar nu i n alte situaii, pattern deseori ntlnit n adaptarea la bolile cronice (ex: poate s menin un comportament alimentar sntos, dar nu reuete s renune la fumat). Modelul Auto-Reglrii la Boal se bazeaz pe asumpia conform creia pacientul este un rezolvitor activ de probleme, iar ameninrile asupra sntii reprezint o problem. Din acest punct de vedere, comportamentele legate de sntate sunt de fapt ncercri de a stabili legtura dintre statusul de sntate curent i cel dorit/ideal. Rspunsul particular de coping al pacientului este influenat de cogniiile cu privire la boal i de experiena personal a persoanei cu simptomele specifice. Leventhal sugereaz 3 niveluri de rspuns la boal:
204

- reprezentarea cognitiv a ameninrii asupra strii de sntate, generat de stimuli interni sau externi - dezvoltarea i implementarea unui plan de aciune - evaluarea rezultatelor comportamentelor. Toate cele 3 stadii de rspuns apar n paralel la nivel cognitiv i emoional, i sunt influenate de interaciunile dinamice dintre ele. Acest model subliniaz importana experienei concrete cu diferitele simptome. Sugereaz c aceste experiene concrete sunt mai puternici determinani ai comportamentelor dect ideile abstracte, aceasta fiind diferena major dintre acest model i cele social-cognitive prezentate anterior. Din punctul de vedere al perspectivei auto-reglrii, exist 2 aspecte importante ale reprezentrilor: - coninutul reprezentrii - structura reprezentrii (organizarea cognitiv) bolii. Leventhal propune 5 domenii de reprezentare a bolii: identitatea acesteia, cauza, consecinele bolii, evoluia i tratamentul. Coninutul reprezentrilor cu privire la o anumit boal difer de la o persoan la alta, dar cele 5 componente n care este organizat reprezentarea sunt stabile. Reprezentarea pe cele 5 dimensiuni ghidez alegerea procedurilor de aciune, precum i alegerea criteriilor de evaluare a eficienei procedurale. Modelul Bunului Sim este construit pe Modelul Auto-Reglrii la Boal, dar aduce nou: - Fiecare variabil din cele 5 (identitatea bolii/simptomului, cauza, consecinele, evoluia i tratamentul) este reprezentat sub 2 forme: att semantic (eticheta lingvistic a simptomului sau a bolii), dar i experienial (reprezentri concrete, din contactele personale cu situaia respectiv/simptomul). - Recunoaterea rolului jucat de sistemul sinelui n adaptarea la boal. Sinele este definit ca o structur informaional complex, legat de o reprezentare complex a unui set de proceduri. Reprezentarea sinelui are de asemenea dimensiuni cum ar fi: evoluie, cauze, consecine, control. Sinele poate influena direct scopurile i strategiile de rezolvare de probleme (31). De
205

asemenea, CSM descrie felul n care reprezentarea despre sine este reconstruit atunci cnd persoana se confrunt cu o boal cronic. Majoritatea bolilor sunt limitate n timp, i pot fi abordate cu un repertoriu clasic de tratamente, dar n cazul bolilor cronice, cum este diabetul, problemele cu care se confrunt pacientul sunt experieniate att ca fiind intruzive, ct i ca fiind de lung durat. n aceste condiii auto-reglarea poate presupune i modificarea, reorganizarea i reconstruirea reprezentrilor despre sine, i crearea de noi identiti i sisteme procedurale. - Recunoaterea influenei mediului social asupra proceselor de adaptare la boal. Interaciunea dintre persoana care sufer de o boal cronic i mediul su social nu este ntotdeauna plcut, diferenele de perspective i scopuri putnd genera sentimentul de alienare. Problema stigmatizrii sociale, de care sufer multe persoane care au o boal cronic, a fost abordat mai pe larg de Jones i colaboratorii (32). Reeaua social a individului joac un rol foarte important n determinarea formrii unei reprezentri denigrante sau pozitive asupra sinelui, aceasta din urm putnd influena gradul de implicare n diferite comportamente de auto-ngrijire.

APLICAREA MODELELOR TEORETICE N STUDIUL REZISTENEI PSIHOLOGICE LA INSULIN

Cercetrile asupra convingerilor i reprezentrilor persoanelor cu diabet cu privire la boala lor au fost conduse sub diferite accepiuni teoretice, majoritatea putnd fi cuprinse n modelul lui Leventhal de auto-reglare la boal. Din aceste motive prezentarea ce urmeaz va fi organizat n abordarea celor 5 dimensiuni ale reprezentrii bolii, respectiv modul n care pacienii i reprezint identitatea bolii/simptomelor specifice, cauza acestora, evoluia n timp a bolii, tratamentul i consecinele acestuia.

206

REPREZENTRI ALE IDENTITII BOLII/SIMPTOMELOR

Reprezentarea identitii simptomelor la persoanele cu diabet poate fi un factor determinant al deciziilor comportamentale ale acestora cu privire la boala lor. Majoritatea pacienilor susin c ei pot s recunoasc att hipoglicemiile (cu manifestri mai evidente), dar i hiperglicemiile. De asemenea, pentru a preveni complicaiile pe termen lung, persoanele cu diabet sunt stimulate/ncurajate s se implice n diferite activiti, care nu sunt stimulate de simptome specifice (ex: controlul i ngrijirea picioarelor, controlul periodic al ochilor), ci de cunotine i convingeri c aceste comportamente pot avea rol preventiv asupra complicaiilor. n acest caz convingerile i atitudinile fa de boal au un rol crucial n angajarea n comportamente de auto-ngrijire, atta vreme ct nu exist simptom prompter specific (17). Aceste date sugereaz faptul c perceperea i reprezentarea simptomelor n diabet au un rol important att la debutul bolii, dar i n managementul ei de zi cu zi. Exist cercetri calitative (33, 34, 35) care studiaz acest aspect n diferite populaii, care au demonstrat legtura dintre reprezentarea mental a originii/identitii diabetului i implicarea n activitile de auto-ngrijire a bolii. n ceea ce privete momentul n care se recomand nceperea insulinoterapiei la pacienii cu diabet zaharat de tip 2, de cele mai multe ori acest moment nu este nsoit de simptome specifice. Dac lum n considerare acest aspect, al tririi subiective al simptomatologiei, diabetul poate fi considerat o boal aparte, deoarece caracteristica esenial a acestei boli, respectiv creterea glicemiei iar apoi modificarea nivelului glicemic, sunt modificri fiziologice care nu provoac ntotdeauna simptomele specifice unei boli (ex: durere, inabiliti specifice). n cele mai multe din cazurile n care este necesar trecerea unei persoane de la terapia oral la insulinoterapie, pacientul nu resimte anumite simptome specifice ale creterii glicemiei. n cazul n care lum n considerare modelul de auto-reglare la boal, propus de Leventhal, n care un factor determinant major al comportamentelor n boal este experienierea unor simptome, atunci rezistena psihologic la insulin ar putea fi explicat tocmai prin lipsa acestor simptome. Exist ns unii pacieni care resimt n mod neplcut creterile glicemiei, mai ales cnd acestea sunt de durat. Sunt aceti pacieni o categorie care acept mai uor insulinoterapia? n reprezentarea mental a bolii devin mai activate posibilele complicaii n cazul unui control glicemic nesatisfctor la persoanele care resimt subiectiv simptomele hiperglicemiei? Anumite studii (36, 37) susin aceast ipotez, conform creia cei care experieneaz
207

simptomele subiective ale hiperglicemiei accept mai uor tratametul cu insulin dect cei care nu au aceste simptome.

REPREZENTRI ALE CAUZEI BOLII / SIMPTOMELOR

Convingerile despre cauza bolii au fost studiate din perspectiva teoriei atribuionale. Teoria atribuional clasific aceste convingeri despre starea de sntate n atribuiri interne ("starea mi se datorez") sau externe ("nu eu sunt responsabil de situaia n care m aflu, ci soarta, alii...etc") care variaz n funcie de stabilitatea i/sau globalitatea lor. Atribuiri interne cu privire la cauza diabetului pot atrage dup sine efecte emoionale negative datorate autoblamrii, pe cnd atribuirile externe localizeaz cauza nafara persoanei (17). Una din caracteristicile acestor reprezentri, documentate n diferite medii culturale, este atribuirea bolii excesului de zahr din alimentaie.

Exemple: "Diabetul vine din mncat prea mult zahr, dulciuri, sucuri..." (adult de origine italian din Conneticut, studiu calitativ realizat de Weller i colaboratorii 38) "Diabet nseamn c ai zahr" (adult afro-american din zona rural, studiu realizat de Schroling i colaboratorii (39). Un alt factor etiologic al diabetului ce apare n reprezentarea cauzei la persoane din medii culturale diferite, menionat n literatur, este prezena unui virus. Exemplu: "Orice boal trebuie s aib la baz un virus. Atta timp ct e acolo, urina nu va fi normal" (adult din comunitatea bangladez a Londrei, studiu realizat de Greenhalgh i colaboratorii (33). Ali factori ce apar n reprezentarea mental a cauzei diabetului, menionai n literatur, sunt: ereditatea, stresul, soarta sau chiar pedeaps divin. Dac vorbim de momentul n care medicul decide i propune persoanei cu
208

diabet tip 2 tratamentul cu insulin, felul n care persoana i reprezint cauzele acestei situaii poate constitui un factor determinant al deciziei acestuia de a urma sau nu indicaia medical.

Reprezentri pseudo-tiinifice ale cauzei necesitii insulinei

Una dintre cele mai frecvente reprezentri documentate pn n prezent este reprezentarea pseudo-tiinific a necesitii tratamentului cu insulin. Aceste reprezentri sunt importante nu att prin valoarea lor de adevr, dar mai ales prin coerena cu care persoana i poate sau nu explica aceast stare de sntate. deja pancreasu' meu nu mai are capacitatea s dea insulina, nseamn c noi trebuie s l ajutm, s i dm noi insulina. (adult din studiul realizat la Centrul de Diabet, Nutriie i Boli Metabolice, Cluj-Napoca (37) Persoanele care au reprezentri pseudo-tiinifice ale acestei condiii de a necesita nceperea insulinoterapiei sunt pacieni care e mai probabil s accepte, mai devreme sau mai trziu, nceperea tratamentului. Aceasta nu se dorete a fi neaprat o explicaie cauzal. Cauzele pot sta n faptul c aceti pacieni au cutat justificri "tiinifice" pentru alegerea lor, sau au selectat informaiile tiinifice dintre cele pe care le-au primit din diverse surse. Faptul c alte persoane nu au dat astfel de explicaii nu este un motiv s credem c nu au aceste reprezentri, ci probabil au considerat c nu este important s le expun sau exist informaii concurente care devin mai activate. De asemenea, din spectrul reprezentrilor pseudo-tiinifice fac parte i acele explicaii care invoc hiperglicemia ca i cauz a necesitii iniierii insulinoterapiei. Pacienii cu diabet sunt nvai c valorile glicemice mari sunt semnul c boala nu evolueaz satisfctor. Valoarea exact de la care pacienii "ar trebui" s se ngrijoreze nu este exact precizat, deoarece obiectivele controlului metabolic depind i de ali factori. Standardele glicemice propuse de ghidurile de specialitate sunt greu de atins, ele nefiind un obiectiv primordial atunci cnd costurile atingerii acestui echilibru sunt mai mari dect beneficiile. Pe lng aceste considerente practice, se adaug considerentele financiare, respectiv imposibilitatea majoritii pacienilor de a-i automonitoriza glicemiile, condiie necesar atingerii unui nivel glicemic satisfctor. Astfel, majoritatea persoanelor cu diabet i fixeaz standarde proprii n funcie de care decid c diabetul este satisfctor sau nesatisfctor echilibrat.
209

M-am inut pn n urm cu 2 ani, pna la nivelele de 160, 170 oarecum acceptabil. (adult din studiul realizat la Centrul de Diabet, Nutriie i Boli Metabolice, Cluj-Napoca (37) Persoanele care au anumite standarde cu privire la nivelul glicemiei, indiferent c acestea sunt cele dorite de medic sau reprezint standarde personale, se ngrijoreaz atunci cnd observ c terapia pe care o urmeaz nu le ndeplinete ateptrile. Cauzele pentru care ei consider important atingerea acestor standarde sunt de cele mai multe ori prevenirea complicaiilor, dar exist i pacieni care doresc atingerea acestor standarde prin comparaie cu ali bolnavi, prin analogii cu alte tulburri (ex: nivelul tensiunii arteriale), fr s aib o reprezentare exact a consecinelor. Cu toate acestea, fixarea n mod explicit a standardelor glicemice, mpreun cu pacientul, poate fi un factor care s creasc aderena la intensificarea / modificarea terapiei, atunci cnd aceste standarde nu sunt ndeplinite. Pacienii care nu au aceste standarde clar exprimate, este mai probabil s nu considere c sunt necesare msuri de schimbare n tratament, respectiv e mai probabil s dezvolte rezistena psihologic la insulin: deja insulin? Si nici n-a fost aa de mare glicemia, v spun, sub 250. Mie ce mi-i glicemia 200, ce mi-i 300? Tot acolo s i cu una i cu alta. (adult din studiul realizat la Centrul de Diabet, Nutriie i Boli Metabolice, Cluj-Napoca (37)

INSULINOTERAPIA CA EEC PERSONAL

Aderena sczut la tratament, respectiv la terapia oral, dar mai ales modificri n stilul de via (controlul alimentaiei, exerciiului fizic) sunt vzute de muli pacieni ca fiind cauza pentru care au ajuns la necesitatea administrrii insulinei. Acest aspect este unul foarte complex, pentru c, n realitate, o bun aderen la tratament poate eficientiza activitatea pancreasului, i astfel s prelungeasc durata de timp n care diabetul poate fi controlat prin terapie oral i alimentaie echilibrat. Pe de alt parte necesitatea administrrii de insulin la persoanele cu diabet de tip 2 este definit chiar ca un stadiu evolutiv al bolii (41). Din acest punct de vedere, aderena la terapia oral i la recomandrile nutriionale nu este nici pe departe unicul factor rspunztor pentru necesitatea insulinoterapiei la un moment dat. Foarte multe persoane cu diabet tip 2 se auto-blameaz pentru
210

aceast situaie, n care controlul metabolic nesatisfctor impune iniierea tratamentului cu insulin. dac n-ai fost n stare s te ii de regim, atunci insulina-i de tine. (adult din studiul realizat la Centrul de Diabet, Nutriie i Boli Metabolice, Cluj-Napoca (37) Aceste reprezentri ale aderenei sczute ca fiind cauza insulinoterapiei sunt influenate de factori diveri. Unul dintre factorii cei mai importani care fac ca insulinoterapia s fie privit ca "pedeapsa nonaderenei" este faptul c unii medici folosesc insulinoterapia ca ameninare pentru a-i motiva pacienii s respecte recomandrile. Folosirea insulinei ca pedeaps pentru non-aderen este un factor documentat i de alte studii (36,40). Aa mi-a zis doamna doctor nc de la nceput "vezi, c dac nu te ii de la dulce, atunci te bgm pe insulin". (adult din studiul realizat la Centrul de Diabet, Nutriie i Boli Metabolice, Cluj-Napoca (37) Consecinele acestei practici educative a medicilor pot fi apariia de reacii emoionale negative din partea pacienilor, auto-blamarea, care pot interveni n tergiversarea deciziei de a iniia insulinoterapia. Pe de alt parte, un efect indezirabil i cu consecine importante este acela c pacienii rmn cu impresia c insulinoterapia, "cauzat" de non-aderen, poate fi "remediat" prin creterea temporar a aderenei, respectiv respectarea mai strict a regimului alimentar, exerciiului fizic. Din acest motiv unii pot refuza insulinoterapia, avnd aceast reprezentare a "remedierii" situaiei, percepute ca fiind grave, de a-i administra insulin. Dac lipsa aderenei este cauza, atunci exist i un remediu al acestei situaii, respectiv o respectare mai strict a ceea ce anterior fusese neglijat. Aceast reprezentare a tratamentului cu insulin ca fiind unul reversibil poate avea consecine importante asupra deciziei pacientului, dar mai ales asupra strii sale de sntate. Aceast reprezentare are implicaii importante n refuzul insulinoterapiei, pacientul creznd c poate "remedia" situaia, c aceasta este doar una temporar i nu una definitiv.

REPREZENTRI ALE TRATAMENTULUI I CONSECINELOR SALE

n investigarea rezistenei psihologice la insulin cercetrile asupra atitudinilor legate de tratament par a fi de o importan deosebit. Studiile asupra
211

reprezentrilor tratatamentului diabetului i controlului n diabet au fost conduse din diferite perspective teoretice. Dup cum au artat multe din cercetrile efectuate pe aceast tem, atitudinile oamenilor despre medicaie n general au, pe lng acel aspect pozitiv, folositor, i aspectul negativ, care vizeaz credine cu privire la: caracterul adictiv al unor tratamente, perceperea pierderii controlului atunci cnd prescripia medical este una rigid (42). Din acest punct de vedere, insulina poate fi vzut sub acest aspect negativ al dependenei. Pentru muli pacieni rezistena psihologic la insulin este datorat acestei atitudini legate de tratament (5,36). Cercetarea calitativ asupra pacienilor cu boli cronice a dus la evidenierea a 4 categorii de atitudini ale pacienilor (43): Tratamentul => o necesitate ("Sntatea mea depinde de acest tratament", "Fr el a putea s mor") Tratamentul => o grij, categorie care se refer la efectele negative ale medicamentelor Tratamentul => supralicitat din partea medicilor Tratamentul => un ru general. Diferitele categorii de atitudini despre tratament sunt predictibile pentru aderena pacienilor cu boli cronice. Nu exist nc un studiu care s aplice acest model la pacienii cu diabet zaharat tip 2 i s explice astfel rezistena psihologic la insulin. Un studiu calitativ (44) realizat pe pacieni cu epilepsie arat c acetia i adapteaz medicaia la propriul stil de via. De asemenea, studiul pune n eviden convingerea unora dintre pacieni c medicaia le amintete n permanen faptul c sunt bolnavi, iar faptul c reduc medicaia le d senzaia c boala se ameliorez. Aceste date ar putea fi extrapolate la pacienii cu diabet zaharat tip 2 care ncep insulinoterapia, un tratament care le amintete n permanen condiia de bolnav cronic, de "diabetic", aceasta putnd fi o alt explicaie pentru rezistena psihologic la insulin. De asemenea, trecerea de la o doz unic la doze multiple poate da de asemenea sentimentul c boala se agraveaz. Anxietatea legat de administrarea insulinei este un alt factor considerat determinant n rezistena psihologic la insulin. Injectarea zilnic a insulinei, precum i automonitorizarea nivelului glicemiei (acolo unde condiiile financiare o permit) sunt eseniale la pacienii cu diabet insulino-necesitant n
212

vederea meninerii unui control glicemic adecvat, sczndu-se astfel riscul apariiei complicaiilor. Frica de auto-injectare poate compromite att controlul glicemic, ct i starea de bine a pacientului. Exist studii care arat c frica de auto-injectare este asociat cu greeli de administrare i cu un control glicemic nesatisfctor (45,46). Dintre cele mai comune manifestri ale acestei anxieti provocate de auto-injectare, pacienii declar (47): Atunci cnd trebuie s-mi administrez insulina: "Devin agitat", "Devin tensionat", "Mi-e fric", "mi fac tot felul de griji", "Sunt nervos", "ncerc s amn momentul", "M nfurii". Exist studii (48,49) care arat c atitudinile pacienilor fa de insulin sunt att negative, ct i pozitive. Atitudinile pozitive se centreaz pe eficiena tratamentului, evitarea complicaiilor, senzaia de bine produs de insulinoterapie. Atitudinile negative includ "ngrijorri tehnice": durerea provocat de injecie, tehnica de administrare, simptomele hipoglicemiei, dar i "ngrijorri subiective": senzaia c insulinoterapia este semnul agravrii bolii, eforturile anterioare au dat gre, sau pacientul nu s-a ngrijit conform recomandrilor medicului. Aceste atitudini au la baz experiena personal a pacientului, dar i ceea ce spun ali pacieni, familia, sau echipa medical. n studiul efectuat de Zambanini i colaboratorii (50), din 115 pacieni insulinotratai, 28% aveau anxietate ridicat cu privire la auto-injectarea insulinei, 45% au recunoscut c ncearc s evite injectarea, iar 70% nu doreau s-i administreze mai mult de 1, 2 prize pe zi. Un studiu de referin n ceea ce privete diabet zaharat tip 2 este UKPDS 37(1) care a inclus peste 6000 de pacieni ntr-un studiu cross-secional, apoi unul longitudinal. Acest studiu a urmrit efectele pe care le are intensificarea terapiei antihiperglicemice i antihipertensive asupra calitii vieii la aceti pacieni. Rezultatele au artat c nu exist diferene semnificative n ceea ce privete calitatea vieii la loturile cu terapie oral sau cele cu insulinoterapie, indiferent de vrsta, comorbiditate sau numrul de injecii zilnice. Aceste rezultate au fost confirmate att de studiul cross-secional, ct i de cel longitudinal. Concluziile autorilor au fost c "este ncurajator faptul c terapia poate fi dat n funcie de recomandri, fr ca medicii s se ngrijoreze cu privire la afectarea calitii vieii", prin aceasta aducndu-se dovada tiinific a faptului c dac ceva mpiedic iniierea sau intensificarea insulinoterapiei, acest ceva este de sorginte psihologic, att din partea pacientului, dar i din partea medicilor.
213

Unele persoane cu diabet zaharat consider insulinoterapia ca fiind inconfortabil, i uneori chiar jenant i ruinoas (48). Regimul administrrii insulinei poate implica uneori necesitatea administrrii unor doze n timpul zilei, atunci cnd pacientul se poate afla la servici sau n alte condiii sociale, aceasta constituind pentru unii un factor important n refuzul sau amnarea nceperii insulinoterapiei.

Reprezentarea tratamentului ca i consecin a unei decizii medicale incorecte

Unii consider c decizia de iniiere a insulinoterapiei se datorez unei greeli medicale. Este posibil ca decizia medical s se suprapun peste nite reprezentri personale diferite ale bolii i tratamentului, aceste reprezentri fiind influenate de experienele directe cu insulinoterapia, de lipsa simptomelor hiperglicemiei, sau de faptul c pacienii nu au fost consultai n decizia medical. De asemenea, insulinoterapia este perceput ca o opiune personal a medicului, nu o necesitate terapeutic (40). Lipsa reprezentrilor i a informaiilor tiinifice asupra insulinoterapiei face ca acest tratament s nu fie neles, i, mai mult, s fie considerat o preferin a medicului: poate asta ine ntr-un fel i de stilul mediculuila unu-i place cu insulin, la unu' cu tablete Nu tiu ce s zic, nu-s foarte convins tare mi-e mie c asta e un fel de mod acum, s se dea insulin i dac trebuie i dac nu. (aduli din studiul realizat la Centrul de Diabet, Nutriie i Boli Metabolice, Cluj-Napoca (37) Un nou impediment pe care-l aduce insulinoterapia, n opinia unor pacieni, este creterea frecvenei / severitii hipoglicemiilor. Hipoglicemiile sunt retrite subiectiv diferit, de la un pacient la altul. Simptomele cele mai comune sunt: ameeal, senzaia de foame, tremurturi, transpiraii abundente, pierderi ale echilibrului, scderea puterii de concentrare, tulburri comportamentale. De multe ori acestea pot s apar atunci cnd persoanele cu diabet sunt pe strad, n mediul social, sau noaptea, n somn. Atunci cnd apar n mediul social pot crea o senzaie de jen a pacientului, care poate chiar s cad. Pacienii cu diabet zaharat tip 2 care au fost anterior tratai cu antidia214

betice orale este puin probabil s fii fcut vreodat hipoglicemie, deci reprezentrile pe care le au asupra acestei consecine a insulinoterapiei sunt formate n principal datorit experienelor altora. Aceasta poate crete anxietatea, deoarece situaia poate prea incontrolabil. Cu toate acestea, majoritatea hipoglicemiilor sunt predictibile i dau simptome specifice care-l stimuleaz pe pacient s ia msurile simple de a ingera carbohidrai cu absorbie rapid. Creterea n greutate este un alt impediment perceput de unii pacieni, o consecin pe care pacienii nu au trit-o personal nainte de nceperea insulinoterapiei, ci au observat-o la alii.

Oprobiul mediului social ca i consecin a insulinoterapiei

Una din temele care apare la majoritatea persoanelor cu diabet zaharat este frica de reacia persoanelor din mediul social cu privire la persoana bolnavului care trebuie s-i administreze insulina. Aceast stigmatizare este un fenomen documentat de studiile anterioare (32), efect de care sufer majoritatea bolnavilor cronici. Mediul social influeneaz ntregul proces de adaptare la boal i la cerinele acesteia. Insulinoterapia este o procedur intruziv n viaa de zi cu zi a pacientului, fiind un factor ce poate atrage oprobiul din partea mediului social, uneori chiar discriminare. Ce zic ceilali care te vd? ntr-un fel e jenant, tii, ca i cum te-ai spla pe dini n plin strad. Mie cred c mi-ar fi ruine de ceilali. Mai rd unii de tine, c unii te vd ca un handicapat, dac aici ai ajuns.. i te privesc poate ca pe un ratat, ca pe un om bolnav ru. Asta nu mi-ar plcea deloc, s tii.. (aduli din studiul realizat la Centrul de Diabet, Nutriie i Boli Metabolice, Cluj-Napoca (37) n acest context, reprezentarea insulinoterapiei ca motiv de a atrage oprobiul celor din jur poate fi un factor determinant n aderena la tratament. Unii pacieni i reprezint cauza pentru care li se indic insulinoterapia ca fiind agravarea bolii. Boala este reprezentat ntr-o progresie de la "un pic de diabet" la "diabet mai grav, cu insulin." n acest context insulina nu
215

este un tratament obinuit, ci un tratament de for, n condiiile agravrii bolii (4,5). Aceast agravare este reprezentat stadial, insulina fiind stadiul final, cel mai grav. Aceast repezentare este important datorit implicaiilor pe care le are asupra modului n care pacienii i evaluez prognosticul. n ciuda faptului c la nivelul bunului sim, la orice boal agravarea implic un prognostic mai rezervat, n cazul diabetului acest principiu nu se respect n realitate. Cu toate acestea, unii pacieni continu s-i evalueze prognosticul n funcie de tratamentul care li s-a prescris.

16. 2. Echipa medical ca factor ce contribuie la rezistena psihologic la insulin

Acei factori din partea echipei medicale care concur la apariia rezistenei psihologice la insulin au fost de asemenea puin studiai. Din cercetrile efectuate pn n prezent (36,40,51,52) pe aceast tem, se pot desprinde urmtorii factori: - modele personale ale medicului cu privire la managementul diabetului. Studiile au artat c aderena pacientului este influenat de atitudinile medicului cu privire la boal i cu privire la tratament. De asemenea, s-a artat c unul din prognosticele nefavorabile pentru controlul glicemic i aderena la tratament l reprezint schimbarea medicului, tocmai datorit modelelor diferite care genereaz atitudini diferite cu privire la boal i la tratament - frica de a nu-i nstrina pacientul, de a nu fi considerat un medic incompetent pentru c nu reuete echilibrarea diabetului prin alte metode - felul cum comunic pacientului decizia medical. Acesta este un aspect foarte important, studiile au artat c pacienii sunt influenai de atitudinile i comportamentele celor din echipa medical, n special de medicul specialist. Uneori medicii folosesc insulinoterapia ca ameninare, pentru a crete aderena pacienilor la terapia oral i mai ales la modificrile de stil de via. Studiul DAWN (5) arat c 52% din specialiti, 60% din medicii generaliti, 51% din asistente au recunoscut c folosesc foarte des insulina ca ameninare n condiii de non-aderen la tratamentul anterior. Acest fapt se pare c este asociat cu efecte emoionale negative atunci cnd se intenioneaz trecerea la insulin, deoarece pacienii se auto-blameaz excesiv i inutil i, mai mult

216

dect att, refuz insulina la gndul c dac n continuare vor respecta mai bine dieta sau recomandrile cu privire la activitatea fizic, insulinoterapia va putea fi evitat. - lipsa timpului adecvat pentru a instrui pacientul cu privire la tratament. - frica cu privire la creterea frecvenei hipoglicemiilor i creterea n greutate, efecte care apar de multe ori dup nceperea insulinoterapiei Un studiu randomizat (53) a artat c aproximativ 45 % dintre diabetologi erau reluctani n a iniia insulinoterapia la pacienii cu diabet zaharat de tip 2 datorit refuzului pacienilor, frica de hipoglicemiile ulterioare, prezena altor boli care ar contribui la scderea speranei de via a pacienilor. Unul din rezultatele cele mai importante ale studiului DAWN este acela care vizeaz echipa medical. Din toi membrii echipei medicale studiai, mai puin de jumtate se simt capabili de a identifica i evalua nevoile psihologice ale pacienilor lor, inclusiv frica legat de agravarea bolii, frica de hipoglicemie, stresul sau frica de ngrare. Atunci cnd au fost ntrebai cu privire la iniierea tratamentului cu insulin, 42% din membrii echipei medicale au declarat c prefer s amne aceast decizie pn cnd devine absolut necesar. Cu toate acestea, exist situaii n care medicul decide amnarea insulinoterapiei n urma punerii n balan a costurilor i beneficiilor, constatnd c beneficiile iniierii insulinoterapiei sunt mult mai mici n comparaie cu costurile acesteia (de exemplu, la pacienii foarte n vrst, la care funcia cognitiv este destul de afectat, care locuiesc singuri i riscul hipoglicemiilor implic alte efecte adverse, cum ar fi czturi, fracturi, come hipoglicemice...etc)

16.3. Factori din relaia medic-pacient care contribuie la rezistena psihologic la insulin
Aderena la tratamentele medicale este influenat puternic de comunicarea doctor-pacient (54,55,56). Aceste studii se focalizeaz pe discrepana dintre atitudinile medicilor i cele ale pacienilor n ceea ce privete tratamentul, i impactul acestor discrepane asupra sntii pacienilor. Barry (55) a identificat diferene semnificative ntre ceea ce oamenii doresc s afle de la medic, i ceea ce medicul transmite n realitate. Aceste diferene
217

au un efect negativ asupra aderenei la tratamentele prescrise, precum i asupra frecvenei controalelor medicale. Pacienii cu diabet s-au dovedit (29) a fi mai interesai de efectele pe termen scurt ale diabetului i insulinoterapiei (hipoglicemii, cretere n greutate), pe cnd medicii sunt mai interesai de complicaiile cronice ale diabetului. Aceste discrepane de atitudine fa de tratament pot fi cauzele scderii aderenei la tratament i a refuzului iniierii insulinoterapiei. Un alt factor, amintit deja n paragraful anterior, este prezentarea insulinoterapiei ca o pedeaps pentru o aderen sczut la terapia oral i modificrile din stilul de via (36,40). Din aceste motive, pacientul poate percepe situaia ca fiind un eec personal, aceasta avnd consecine emoionale negative, inclusiv auto-blamarea. O alt posibil consecin ar fi refuzul insulinei n ideea c dac va respecta n continuare indicaiile terapeutice, se va putea evita nceperea insulinoterapiei.

16.4. Bariere sociale n iniierea tratamentului cu insulin

Diabetul este unic, printre celelalte boli cronice, prin gradul ridicat de responsabilitate pe care pacientul trebuie s i-l asume, dar i prin msura n care boala impune un anumit pattern n vieile celor afectai, acest pattern influennd felul n care acetia i folosesc timpul i putnd s le limiteze spontaneitatea n viaa social. Mediul social influeneaz ntregul proces de adaptare la boal i la cerinele acesteia. Dup cum a fost menionat anterior, literatura de specialitate nu a abordat n mod particular modul n care mediul social influeneaz atitudinea cu privire la insulinoterapie. Reeaua social a persoanei care sufer de diabet joac un rol foarte important n formarea unei imagini de sine pozitive, n contextul bolii cronice, sau a uneia negative. Aceasta la rndul ei influeneaz aderena la tratament i calitatea vieii persoanei. Atunci cnd se iau n considerare schimbri n tratamentul persoanei cu diabet, fie c acestea impun introducerea sau intensificarea terapiei orale, introducerea sau intensificarea insulinoterapiei, modificri n stilul alimentar sau n activitatea fizic, mediul social, familial i cultural al persoanei nu poate fi neglijat. (57).
218

Primii cei mai importani stresori care amenin resursele de adaptare ale individului, n general, sunt: 1. moartea soului / soiei 2. divorul sau separarea membrilor familiei 3. nchisoarea 4. moartea unui membru al familiei 5. mbolnviri sau rniri grave 6. cstoria 7. omajul 8. reconcilierea cuplului 9. pensionarea 10. boala unui membru al familiei 11. graviditatea 12. dificulti n relaiile sexuale. Dup cum se poate constata, cei mai muli dintre stresori provin din sfera relaiilor sociale, mai ales a celor familiale. Profesia, un alt factor social, poate deveni la rndul ei un factor de stres care poate influena adaptarea la cerinele unei boli cronice. Mediul cultural i pune amprenta asupra comportamentelor, atitudinilor i convingerilor individului. Cultura poate fi definit ca acele valori, semnificaii i norme culturale care sunt nvate i transmise n societate. Aceste norme i valori influeneaz semnificativ cogniiile, emoiile i comportamentele, precum i setul de soluii considerate ca fiind acceptabile. Mediul cultural circumscrie setul de probleme pe care un individ este "normal" s le aib la un anumit moment dat, dar i setul de soluii pe care "le poate" adopta (58). Astfel, n adaptarea la o boal cronic cum este diabetul, reaciile emoionale i comportamntale vizavi de tratament sunt puternic influenate de circumscrie219

rile normelor culturale. Studiile pe populaii diferite (33,37,38,39) au demonstrat acest lucru. De exemplu, un studiu (39) efectuat ntr-o comunitate cu peste 1000 de persoane cu diabet din mediul rural afro-american, a artat c aderena acestora la tratament este puternic influenat de felul n care cultura definete boala (diabetul este denumit "zahr") i remediile oferite de cultur (apelul la vraci, descntece, ceaiurietc). De asemenea este cunoscut faptul c mediul social poate constitui un suport pentru pacient, n adaptarea acestuia la boal. Astfel, cercetarea efectelor mediului social i familial este un pas esenial n studiul atitudinilor legate de insulinoterapie la persoanele cu diabet zaharat i efectelor comportamentale ale acestor atitudini.

SUGESTII PRACTICE
n ciuda faptului c nu exist nc studii randomizate, cu valoare predictibil puternic, care s valideze vreo intervenie specific pentru reducerea rezistenei psihologice la insulin, studiile efectuate pn acum sugereaz cteva strategii intervenionale: 1. oferirea de informaii specifice cu privire la evoluia fiziologic a diabetului tip 2 i la necesitatea administrrii insulinei. Aceste informaii trebuie adaptate att limbajului pacientului, ct i cunotinelor sale anterioare despre aceast situaie. Pentru a realiza o adaptare a educaiei la nevoile specifice ale pacientului este esenial s ascultm ceea ce crede el despre acest tratament, care sunt reprezentrile sale cu privire la consecinele tratamentului cu insulin, a costurilor i beneficiilor percepute ale acestuia. 2. prezentarea ct mai timpurie a tratamentului cu insulin ca variant terapeutic, chiar i atunci cnd echilibrul metabolic nu impune iniierea acestei terapii. n acest fel se va facilita formarea reprezentrii tratamentului cu insulin ca etap fireasc, evitndu-se astfel auto-blamarea din partea pacientului. 3. evitarea folosirii tratamentului cu insulin ca pedeaps pentru nonaderena la terapia oral sau recomandrile privind modificrile de stil de via. 4. specificarea clar i consecvent a valorilor glicemice ale A1c peste care se impune iniierea tratamentului cu insulin. Dac echipa medical i permite
220

o atitudine lax fa de aceste standarde, atunci persoana cu diabet va nelege mesajul implicit c aceste standarde sunt doar orientative. 5. n momentul n care terapia cu insulin a fost propus i explicat unei persoane cu diabet, acesta trebuie s primeasc att mesajul explicit (informaii despre costuri/beneficii), dar i mesajul implicit cu privire la importana deciziei. Acei pacieni care, n urma refuzului insuluinei, sunt chemai la control abia peste 6 luni, primesc implicit mesajul c insulina este recomandabil n cazul lor, dar situaia nu e chiar att de important, din moment ce medicul i permite acest "rgaz". 6. adaptarea tratamentului la stilul de via al persoanei care va ncepe terapia cu insulin. 7. oferirea de demonstraii practice cu dispozitivele de administrare a insulinei, urmrirea persoanei n timp ce manipuleaz singur dispozitivul. 8. facilitarea de interaciuni cu alte persoane care urmeaz tratamentul cu insulin i care au experiene pozitive. S-a dovedit c mesajele care provin din surse mai "asemntoare" persoanei vizate (sub aspectul problemelor cu care se confrunt, statusului social) sunt mai persuasive dect cele care provin de la persoane care nu se confrunt cu o problem similar. 9. implicarea persoanei cu diabet n luarea deciziei de schimbare a tratamentului. Dac particip la decizie, ansa de a fi mai implicat n tratament i ulterior este mai mare. 10. implicarea persoanelor semnificative din viaa persoanei cu diabet n decizia terapeutic i managementul bolii. 11. oferirea suportului psihologic, acolo unde condiiile o permit. Toate aceste strategii pot prea cronofage, ns la o analiz mai atent se poate constata c "investiia" este mai mult dect profitabil, att pentru costurile efective ale ngrijirii persoanei cu diabet, dar mai ales pentru starea de sntate i calitatea vieii acesteia.

221

Bibliografie. 1. UK PROSPECTIVE DIABETES STUDY GROUP. UK Prospective Diabetes Study 37: Quality of Life in Type 2 Diabetic Patients Is Affected by Complications But Not by Intensive Policies to Improve Blood Glucose or Blood Pressure Control. Diabetes Care, 22: 1125-1137, 1999. 2. UK PROSPECTIVE DIABETES STUDY GROUP. UK Prospective Diabetes Study 16: Overview of 6 years therapy of type 2 diabetes: A progressive disease. Diabetes, 44: 1249-1258, 1995. 3. LESLIE C.A., SATIN RAPAPORT W., MATHESON D., STONE R., ENFIELD G. Psychological Insulin Resistance: A Missed Diagnosis? Diabetes Spectrum, 1, 52-57, 1994. 4. SNOECK F. Psychological Insulin Resistance. Diabetes Voice, 46, 3, 2728, 2001. 5. DAWN STUDY. Diabetes Attitudes, Wishes and Needs Study. Translating DAWN into Practice, 2-end International DAWN Summit, November 2003. 6. WEISSBERG-BENCHEL J., GLASGOW A. The role of temperament in children with insulin-dependent diabetes mellitus. Journal of Paediatric Psychology, 22, 795-810, 1997. 7. STABLER B., LANE J.D., ROSS S.L., MORRIS M.A., LITTON J., SURWIT R.S. Type A behaviour pattern and chronic glycemic control in individuals with IDDM. Diabetes Care, 11, 361-362, 1988. 8. SIMONDS J., GOLDSTEIN D., WALKER B., RAWLINGS S.. The relationship between psychological factors and blood-glucose regulation in insulindependent diabetic adolescents. Diabetes Care, 4, 610-615, 1981. 9. GOLDBERG L.L. The structure of phenotypic personality traits. American Psychologist, 48, 26-34, 1993. 10. RYDEN O., NEVANDER L., JOHNSSON P., WESTBOM L., SJOBLAD S. Diabetic children and their parents: personality correlates of metabolic control. Acta Paediatrica Scandinavica, 79, 1202-1212, 1990. 11. JACOBSON A.M., HAUSER S.T., LAVORI P., WOLFSDORF J.I., HERSKOWITZ R.D., MILLEY J.E., BLISS R., GEFLAND E., WERTILEB D., STEIN J. Adherence among children and adolescents with insulin-dependent diabetes mellitus over a four-year longitudinal follow-up: 1. The influence of patient coping and adjustment. Journal of Paediatric Psychology, 15, 511-526, 1990. 12. ROSE M., BURKERT U., SCHOLLER G., SCHIROP T., DANZER G., KLAPP B.F. Determinants of the Quality of Life of patients with diabetes under intensified insulin therapy. Diabetes Care, 21, 1876-1885, 1998. 13. BROWN S.A., HEDGES L.V. Predicting metabolic control in diabetes: a pilot study using meta-analysis to estimate a linear model. Nursing Research, 43, 362-368, 1994.
222

14. BROWN S.A. Studies of educational interventions and outcomes in diabetic adults: a meta-analysis revisited. Patient Education Counselling, 16, 189215, 1990. 15. GODALL T.A., HALFORD K.W. Self-management of diabetes mellitus: a critical review. Health Psychology, 10, 1-8, 1991. 16. De WEERDT I., VISSER A.P., KOK G., VAN DER VEEN E.A. Determinants of self-care behaviour of insulin-treated patients with diabetes: implications for diabetes education. Social Science and Medicine, 30, 605-615, 1990. 17. HAMPSON S.E., GLASGOW R.E., TOOBERT D.J. Personal models of diabetes in relation to self-care activities. Health Psychology, 9, 632-646, 1990. 18. STRUBE M.J., YOST J.H., HAIRE-JOSHU D. Diabetes knowledge as a moderator of reactions to illness by patients with IDDM. Journal of Applied Social Psychology, 23, 944-958, 1993. 19. BRADLEY C. Handbook of psychology and diabetes. Amsterdam: Overseas Publishers Association,1994. 20. KAPLAN R.M., CHADWICK M.W., SCHIMMEL B.A. Social learning interventions to promote metabolic control in type 1 diabetes mellitus: pilot experiment results. Diabetes Care, 8, 152-155, 1985. 21. MENDEZ F.J., BELENDEZ M.. Effects of a behavioural intervention on treatment adherence and stress management in adolescents with IDDM. Diabetes Care, 20:1370-1375, 1997. 22. SNOECK F.J., SKINNER T.C. Psychology in diabetes care. London: John Wiley & Sons, 2000. 23. FISKE S.T., TAYLOR S.E. Social Cognition (Ed 2). New York, McGrawHill, 1991. 24. LEVENTHAL H., BENJAMIN Y., BROWNLEE S., DIEFENBACH M., LEVENTHAL E.A., PATRICK- MILLER L., ROBITAILLE C. Illness representations: theoretical foundations. In K.J.Petrie, J. Weinman: Perceptions of health and illness. London: Harwood Academic Publishers, 1997. 25. ROSENSTOCK I. The health belief model and preventative behaviour. Health Education Monographs, 2, 354-386, 1974. 26. AJZEN I., FISCHBEIN M. Understanding attitudes and predicting social behaviour. Englewood Cliffs, NJ: Prentice Hall, 1980. 27. AJZEN I. From intentions to actions: a theory of planned behaviour. In J. Kuhl, Beckmann J. (eds). Action-Control: from cognitions to behaviour. Heidelberg: Springer Verlag, 1985. 28. CONNER M., NORMAN P. Predicting health behaviour. Buckingham: Open University Press, 1996. 29. WARREN L., HIXENBAUGH P. Adherence and Diabetes. In Myers L.B. & Midence K. (Ed): Adherence to Treatment in Medical Conditions. Overseas Publishers Association, 1998.
223

30. BANDURA A. Self-efficacy: toward a unifying theory of behavioural change. Psychological Review, 84, 191-215, 1977. 31. BROWNLEE S., LEVENTHAL H., LEVENTHAL E.A. Regulation, self-regulation and construction of the self in the maintenance of physical health. In Boekaerts M., Pintrich P., Zeidner M. (Eds). Handbook of self-regulation, San Diego: Academic Press, 2000. 32. JONES E.E., FARINA A., HASTORF A.H., MILLER D.T., SCOTT R.A. Social stigma: The psychology of marked relationships. New York: Freeman, 1984. 33. GREENHALGH T., HELMAN C., CHOWDHURZ A M. Health beliefs and folk models of diabetes in British Bangladeshis: a qualitative study. British Medical Journal, 316, 28, 978-984, 1998. 34. HEALTH EDUCATION AUTHORITY, HEA. Health and lifestyle survey: black and minority ethnic groups in England. London, 1994. 35. ANDERSON J.M., WIGGINS S., RAJWANI R., HOLBROOK A., BLUE C., NG M. Living with a chronic illness: Chinese-Canadian and EuroCanadianwomen with diabetes-exploring factors that influence management. Social Science in Medicine, 41, 181-195, 1995. 36. SNOECK F. Psychological Insulin Resistance. Diabetes Voice, 46, 3, 2728, 2001. 37. POP M., MICLEA S., HNCU N. Refusing insulin. Specific strategies in overcoming psychological insulin resistance. Studiu trimis spre publicare la Practical Diabetes International, 2004. 38. WELLER S.C., BAER R.D., PACHTER L.M., TROTTER R.T., GLAZER M., GARCIA DE ALBA GARCIA J.E., KLEIN R.E. Latino beliefs about diabetes. Diabetes Care, 22, 5:722-728, 1999. 39. SCHORLING J.B., SAUNDERS T.J. Is "Sugar" the same as Diabetes? A community-based study among rural African-Americans. Diabetes Care, 23, 3:330-334, 2000. 40. KORYTKOWSI M. When oral agents fail: practical barriers to starting insulin. International Journal of Obesity, 26, Suppl 3, 18-24, 2002. 41. HNCU N., CERGHIZAN A. Diabetul zaharat tip 2. n Hncu N., Vereiu I.A. Diabetul zaharat. Nutriia. Bolile Metabolice. Bucureti: National. (cap. V.2.2), 1999. 42. JONES I., BRITTEN N. Why do some patients not cash their prescriptions. British Journal of General Practice, 48, 903-905, 1998. 43. HORNE, R. Representations on medication and treatment: advances in theory and measurement. In Petrie, K. & Weinman, J. (Eds.) Perceptions of health and illness (pp.155-187). Singapore: Harwood Academic Publishers, 1997. 44. MARKS, D., MURRAY, M., EVANS, B., WILLING, C. Health psychology, theory, research and practice. London: Sage Publications, 2000.
224

45. METSCH J, TILILL H, KOEBBERLING J, SARTORY G. On the relations among psychological distress, diabetes-related health behaviour and level of glycosylated hemoglobin in type 1 diabetes. International Journal of Behavioural Medicine 2:104-117, 1995 46. BERLIN I, BISSERBE JC, EIBER R, BALSSA N, SACHON C, BOSQUET F, GRIMALDI A. Phobic symptoms, particularly the fear of blood and injury, are associated with poor glycemic control in type I diabetic adults. Diabetes Care 20:176-178, 1997. 47. MOLLEMA E.D., SNOEK F.J., POUWER, HEINE R.J., VAN DER PLOEG H.M. Diabetes Fear of Injecting and self-Testing Questionnaire: A psychometric evaluation. Diabetes Care 23:765-769, 2000. 48. HUNT L.M., VALENZUELA M.A., PUGH J.A. NIDDM patients' fears and hopes about insulin therapy. The basis of patient reluctance. Diabetes Care, 20, 292-298, 1997. 49. GRUNBERGER G. Initiating insulin therapy in ambulatory patients with type 2 diabetes mellitus. Clinical Diabetes, 15, 212-214, 1997. 50. ZAMBANINI A., NEWSON R.B., MAISEY M., FEHER M.D. Injection related anxiety in insulin-treated diabetes. Diabetes Research Clin Practice, 46: 239-246, 1999. 51. LARME A.C., PUGH J.A. Attitudes of Primary Care Providers toward Diabetes. Barriers to guidelines implementation. Diabetes Care, 21, 9, 1391-1396, 1998. 52. QUED STUDY GROUP. The Relationship between Physicians' SelfReported Target Fasting Blood Glucose Levels and Metabolic Control in Type 2 Diabetes. Diabetes Care, 24:423-429, 2002. 53. PEYROT M, SKOVLUND S.E. European differences in physician and patient attitudes suggest that education and psychosocial support may facilitate the timely initiation of insulin. 8-Th Scientfic Meeting Of The Psychosocial Aspects Of Diabetes Study Group, May 2003. 54. NOBLE L. Doctor-patient communication and adherence to treatment. In Myers, L. & Mindence, K. (Eds.). Adherence to treatment in medical conditions (pp.51-82). New Delhi: Harwood Academic Publishers, 1998. 55. BARRY, C., BRADLEY, C. Patients unvoiced agendas in general practice consultations: qualitative study. British Medical Journal, 1246-1250, 2000. 56. BRITTEN N., STEVENSON F. Misunderstanding in prescribing decisions in general practice: qualitative study. British Medical Journal, 484-488, 2000. 57. AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Psychosocial problems: helping patients. n ADA, Medical management of type 1 diabetes. ADA: Clinical Education Series, Ed III. Alexandria, 1998. 58. MICLEA M. Autocontrolul. O perspectiv comportamental-cognitiv. Romanian Journal of Cognitive and Behavioral Psychotherapies, vol 1, no 1, 41-56, 2001.

225

17. EFICACITATEA BAZAT PE EVIDENE A TRATAMENTULUI CU INSULIN

Eficacitatea insulinoterapiei n tratamentul diabetului zaharat tip 1 este argumentat indubitabil de milioanele de viei salvate de la introducerea ei n arsenalul terapeutic. n ceea ce privete eficacitatea clinic a echilibrrii glicemice n prevenirea complicaiilor tardive prin insulinoterapie, evidenele au fost aduse de rezultatele studiilor DCCT i UKPDS (1,2). n ambele studii au fost comparate strategiile intensive cu cele convenionale. n studiul DCCT, desfurat ntre 1982 i 1993 pe un lot de 1447 pacieni, strategia intensiv a constat n regimul de insulinoterapie cu injecii multiple (sau prin perfuzie subcutanat continu de insulin), acesta fiind comparat cu insulinoterapia convenional. Rezultatele obinute prin insulinoterapie intensiv au fost o medie a glicemiilor zilnice de 155 mg/dl i o medie a A1c de 7,2%, fa de cea de 9% a grupului tratat convenional. n grupul tratat intensiv, rata de apariie i de progresie a retinopatiei, nefropatiei i neuropatiei diabetice a fost cu 60% mai redus dect n grupul tratat convenional. Efectul advers cel mai semnificativ al insulionoterapiei intensive a fost o frecven de 3 ori mai mare a hipoglicemiilor severe, comparativ cu grupul tratat convenional. O constatare important a unui studiu efectuat la 5 ani dup ncheierea DCCT este c prevalena retinopatiei diabetice la pacienii care au fcut insulinoterapie intensiv a fost mai mic, chiar dac o parte dintre ei au revenit la regimuri convenionale de tratament ntre timp. Studiul DCCT a cuprins i adolesceni, la care tratamentul intensiv a dus la scderea A1c de la 9,76% la 8,06%. n analiza eficacitii clinice a tratamentului intensiv cu insulin, fcut pe baza studiului DCCT, trebuie s se ia n considerare faptul c pentru realizarea obiectivelor terapeutice ale acestui grup a fost nevoie de o colaborare strns ntre pacieni i echipe complexe de medici, educatori, dieteticieni i psihologi. n tabelul 17.1 este redat o sintez a beneficiilor i riscurilor constatate n DCCT.

226

Tabelul 17.1. Beneficii i riscuri constatate n DCCT (1,3)

IC = intervalul de confiden 95%; RR = risc relativ n studiul UKPDS (2), s-a constatat c strategia intensiv de tratament cu insulin (ca i cu sulfonilureice sau metformin) a dus la reducerea A1c de la 9,1% la nrolarea n studiu la 7%, media pe durata studiului. n grupul tratat convenional, n care ajustrile terapeutice s-au fcut numai dac glicemiile au depit 270 mg/dl, media hemoglobinelor glicate a fost 7,9%. Incidena complicaiilor microvasculare a fost cu 25% mai mic n grupul tratat intensiv. Una din concluziile importante ale studiului UKPDS a fost i aceea c tratamentul cu insulin la pacienii cu diabet zaharat tip 2 nu a dus la o cretere a morbiditii sau a mortalitii prin cauze cardiovasculare, care s poat fi atribuit administrrii de insulin exogen, aa cum sugeraser unele studii observaionale anterioare. Eficacitatea tratamentului cu insulin n faza acut a infarctului miocardic la pacienii cu diabet zaharat tip 2 a fost demonstrat n studiul DIGAMI (Diabetes Mellitus Insulin-Infusion in Acute Myocardial Infarction) (5). Tratamentul cu insulin a constat n administrarea n faza acut a infarctului a unei perfuzii continue cu glucoz i insulin, urmrindu-se meninerea glicemiilor n limite apropiate de normal, iar ulterior sub forma regimului cu injecii multiple timp de cel puin 3 luni. La grupul de control s-a continuat medicaia
227

hipoglicemiant oral anterioar. La 3 luni, media A1c a fost de 7,1% n grupul tratat cu insulin i de 7,57% la grupul de control; iar la 1 an, valorile au fost de 7,3%, respectiv de 7,6%. Mortalitatea la 1 an n grupul tratat cu insulin a fost cu 29% mai mic fa de grupul de control (18,6% fa de 26,1%), iar la 3 ani a fost de 33% n grupul tratat cu insulin n faza acut a infarctului miocardic i de 44% n grupul de control. Eficacitatea clinic a administrrii insulinei la pacienii aflai n stri critice (postoperator, ventilai mecanic) a fost demonstrat ntr-un studiu recent (6). Insulina a fost administrat acelor pacieni care au avut glicemii bazale mai mari de 110 mg/dl, chiar dac nu aveau un diagnostic anterior de diabet zaharat. Obiectivul terapeutic a fost meninerea glicemiei ntre 80 i 110 mg/dl. La grupul de control, s-a administrat insulin numai dac glicemia a depit 215 mg/dl, iar obiectivul terapeutic a fost meninerea acesteia ntre 180 i 200 mg/dl. Mortalitatea pacienilor tratai intensiv cu insulin pe durata strii critice, adic a internrii n unitatea coronarian intensiv, a fost de 4,6%, iar a celor tratai convenional, de 8%. Pe durata ntregii spitalizri, mortalitatea pacienilor tratai intensiv a fost cu 34% mai mic dect cea a pacienilor tratai convenional. Eficacitatea clinic a administrrii insulinei la pacientele cu diabet gestaional, la care obiectivele glicemice nu au fost realizate prin terapie nutriional, evaluat prin reducerea mortalitii fetale intrauterine, a accidentelor obstetricale, a reducerii incidenei macrosomiei fetale i a mortalitii perinatale, a fost convingtor demonstrat (7).

Bibliografie 1. Diabetes Control and Complication Trial Research Group - The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of longterm complications in insulin dependent diabetes mellitus. N Eng J Med, 329: 977-986, 1993 2. UK Prospective Diabetic Study Group - Intensive blood-glucose control with sulphonylurea or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients wit type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet, 352: 837853, 1998 3. McCall AL - Insulin therapy and hypoglicimia. In Leahy JL, Cefalu TW eds, Marcel Dekker Inc, New-York: 193-222, 2002 4. Prunell JQ, Hokanson JE, Marcovina SM et al - Effect of excessive weight gain with intensive therapy of type 1 diabetes on lipid levels and blood pressure: results from the DCCT. JAMA, 280: 140-146, 1998. 5. Malmberg K for the DIGAMI Study Group - Prospective randomised study
228

of intensive insulin treatment on long-term survival after accute myocardial infarction in patients with diabetes mellitus. BMJ, 314:1512-1515, 1997 6. Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F et al - Intensive insulin therapy in critically ill patients. N Eng J Med, 345: 1359-1367, 2001 7. Kitzmiller JL - Sweet success witjh diabetes: the development of insulin therapy and glicemic control for pregnancy. Diabetes Care, 16, suppl 3: 107121, 1993

229

18. PROBLEME SOCIO-ECONOMICE N TRATAMENTUL CU INSULIN

Mai muli factori pot fi invocai n a explica creterea considerabil n ultimii ani a numrului studiilor privind costurile ngrijirii diabetului zaharat (1): Creterea general a costurilor asistenei medicale. Creterile de costuri n acest sector au fost mai rapide dect n oricare altul (2) Limitarea resurselor financiare alocate acestui sector n cadrul politicilor bugetare naionale Creterea general a speranei de via Creterea epidemic a prevalenei diabetului zaharat i a complicaiilor lui Dezvoltarea unor metode noi de screening i tratament i necesitatea ca eficiena i eficacitatea lor s fie evaluat Diversificarea problemelor de accesibilitate a pacienilor cu diabet la serviciile de ngrijire Necesitatea evalurii costurilor ngrijirii cu scopul lurii deciziilor privind politica de alocare a resurselor Analiza economic a resurselor cheltuite i a celor necesare se poate face n mai multe moduri: Descriptiv, adic analiza detaliat a resurselor cheltuite sau a consecinelor diabetului zaharat evaluate n termeni economici ca " pierderi" Evaluativ, prin calcularea raportului cost-eficien al tratamentului i al procedurilor de screening i diagnostic Explicativ, prin analizarea modului adecvat sau nu de alocare a resurselor pentru ngrijirea diabetului zaharat Dei unii pot avea dubii asupra necesitii morale ca medicii i ceilali profesioniti din asistena medical s utilizeze raionamentele de cost-eficien n activitatea lor, acestea pot fi atenuate dac se ine cont de faptul c, pentru binele pacientului urmtor, asistena acordat pacientului actual trebuie s fie eficient i din punct de vedere al costurilor (3). Din pcate, abordrile idealiste ("hippocratice") ale acestei probleme se izbesc de o realitate axiomatic i anume c orict de mari ar fi resursele financiare (individuale sau la nivel de grup), cheltuieli mai mari ntr-un anumit scop nseamn reducerea cheltuielilor pentru alt scop. Modul n care se aloc fondurile ntr-un sistem de asigurri pentru sntate bazat pe solidaritate social (cum este cel adoptat n ara noastr), este o problem de politic, care nseamn puncte de vedere diferite, al beneficiaru-

230

lui (pacientul), al pltitorului (casele de asigurri), al ordonatorilor de credite (Ministerul Sntii i Familiei, Direciile de Sntate Public, spitalele) i nu n ultimul rnd, al celor care aplic aceast politic i anume cadrele medicale, puncte de vedere care ar trebui s fie armonizate tocmai cu metodele politicii. Costurile ngrijirii pacienilor cu diabet zaharat sunt de trei tipuri: Costuri directe. Acestea sunt cel mai uor de evaluat pentru c se refer la aspecte concrete cum sunt: costul medicamentelor (al farmacoterapiei), al serviciilor medicale prin internare i ambulatorii i al examinrilor paraclinice. Costurile directe au i o component "nemedical", mai puin evaluat pn acum, care cuprinde, printre altele, costurile ngrijirii acas a copiilor cu diabet zaharat, costul transportului pacienilor la unitile medicale pentru consulturi sau evalurile periodice. Costurile indirecte ("costuri de productivitate") sunt cele produse de absenteismul profesional, pensionarea precoce, ngrijirea persoanelor cu handicap, mortalitatea precoce. n evaluarea acestor costuri se folosete fie metoda "capitalului uman", care exprim n termeni economici capacitatea unui individ de a realiza venituri ntr-o anume perioada de timp, fie metoda estimarii "dorinei de a plti" (willingness-to-pay) a unui individ pentru a reduce un potenial risc (3). Costurile psiho-sociale ("intangibile"), sunt cel mai dificil de evaluat, ele reprezentnd estimarea consecinelor scderii calitii vieii pacienilor (prin anxietate, incertitudine, stress, timp alocat autongrijirii). Numeroase studii publicate n ultimii ani au oferit date privind costurile ngrijirii diabetului zaharat. n interpretarea acestor date este necesar s se in cont de caracteristici naionale importante ca produsul intern brut, populaia, prevalena diabetului zaharat, politica de alocare a resurselor bugetare. n tabelul 18.1 sunt redate costuri directe ale ngrijirii pacienilor cu diabet zaharat n cteva ri europene i SUA: Tabelul 18.1. Costuri directe ale ngrijirii pacienilor cu diabet zaharat (1,4)

231

n SUA, costurile serviciilor medicale ambulatorii pentru pacienii cu diabet zaharat au crescut de la 400 mil. USD n 1973 la 11 mld. n 1992, iar cele prin internare, de la 800 mil. la 65 mld. n aceeai perioad (2). n schimb, proporia din costurile directe care revenea farmacoterapiei a sczut de la 14% n 1973 la 3% n 1992. n studiul CODE-2 (Cost of Diabetes in Europe - type 2 diabetes study 1998), n care au fost inclui 7000 de pacieni din 8 ri europene (Belgia, Frana, Germania, Italia, Olanda, Spania, Suedia i Anglia), s-a constatat c: costurile directe pentru ngrijirea celor 10 milioane de pacieni cu diabet zaharat tip 2 din aceste ri se cifreaz la aprox. 29 mld. Euro, din care 55% revin costurilor pentru spitalizare, 18% pentru asistena ambulatorie, 7% pentru medicaia specific hipoglicemiant i 21% pentru alte medicamente (4). n tabelul 18.2. sunt redate costurile tratamentului cu insulin i preparate orale n cteva ri mediteraneene. Evalurile s-au fcut n 1989-1990.

Tabelul 18.2. Costul tratamentului cu insulin, cu preparate orale i al autocontrolului n cteva ri mediteraneene, USD/pacient/lun (5)

Eficiena strategiilor intensive n prevenirea complicaiilor tardive ale diabetului zaharat a fost confirmat n studiul DCCT pentru diabetul zaharat tip 1 (8) si n studiile UKPDS (9) i Kumamoto (6), pentru diabetul zaharat tip 2. n studiul DCCT, costul terapiei intensive cu insulin, cu injecii multiple a fost de 2,4 ori mai mare dect costul terapiei convenionale (4000 USD/pacient/an fa de 1700 USD/pacient/an). Cea mai mare parte din diferena de costuri s-a produs prin numrul mai mare de controale ambulatorii n grupul tratat intensiv (controale lunare), fa de grupul tratat convenional (controale la 4 luni), i prin costurile mai mari ale autocontrolului la primul grup. Dei studiul DCCT nu a avut acest obiectiv, costurile de mai sus pot fi comparate cu cele produse de complicaiile tardive. n SUA, costul asistenei unui pacient cu cecitate este de 19 000 USD/an, al unui pacient
232

cu insuficien renal de 46 000 USD/an, iar un episod de amputaie de membre inferioare cost 31 000 USD. Costul terapiei intensive pe durata estimat a vieii a fost evaluat la 100 000 USD, fa de 66 000 USD pentru terapia convenional. Aceste estimari au dus la un cost de 29000 USD pentru fiecare an de via ctigat prin terapie intensiv. Fcndu-se o evaluare a costurilor a peste 500 de intervenii salvatoare de via n SUA, n 1955, s-a constatat o medie de 19 000 USD pentru fiecare an de via ctigat. Doar 15% dintre interveniile evaluate s-au dovedit a fi eficiente din punctul de vedere al costurilor, adic s-au situat sub plafonul de 19 000 USD pentru fiecare an de via ctigat, ajustat dup calitate (QLAY). n ceea ce privete studiul UKPDS, evaluarea cost/eficien s-a fcut i pentru strategia intensiv n tratamentul hipertensiunii arteriale (7). La grupul tratat intensiv s-a constatat o reducere cu 32% a mortalitii prin cauze datorate diabetului, o reducere cu 44% a incidenei accidentelor vasculare cerebrale i cu 56% a riscului pentru insuficiena cardiac fa de grupul tratat convenional. Costul total per pacient n grupul tratat intensiv a fost de 8875 i de 9085 pentru grupul tratat convenional. n ceea ce privete costul suplimentar al medicamentelor hipotensoare n grupul tratat intensiv pe durata celor 8,4 ani de studiu, acesta a fost de 613 . Costurile cele mai mari au revenit spitalizrilor, i acestea au fost de 3603 / pacient n grupul tratat convenional i de 2930 / pacient n grupul tratat intensiv. Deci, tratamentul intensiv a dus la reducerea costurilor de spitalizare pentru complicaii cu 674 / pacient. Mai jos sunt redate cteva date privind costurile tratamentului cu insulin i antihiperglicemiante orale n ultimii ani n ara noastr i o estimare, pe timp scurt, a consumului de insulin (prin amabilitatea reprezentanei Novo-Nordisk pentru Romnia). Figura 18.1. Costul tratamentului cu insulin i antihiperglicemiante orale n ara noastr. (sursa ExGMPh&Novo-Nordisk Romnia) (mii USD).

233

Figura 18.2. Evoluia costului tratamenului cu insulin i antihiperglicemiante orale (suma total) (sursa ExGMPh&Novo-Nordisk Romnia) (mii USD).

Figura 18.3. Prognoza pe termen scurt a evoluiei consumului de insulin n ara noastr (mega U) (sursa ExGMPh&Novo-Nordisk Romnia).

234

ntr-un studiu recent (10), folosindu-se tehnica modelrii computerizate, s-a estimat c tratamentul intensiv al DZ tip 2, nsemnnd meninerea A1c la 7,2%, poate duce la scderea cecitii cu 67%, a insuficienei renale terminale cu 87% i a amputaiilor cu 67%, crescnd sperana de via cu 1,39 ani la un cost per an de via ctigat ajustat dup calitate de 16 000 USD. n ceea ce privete problema delicat a drepturilor pacienilor cu diabet, pentru a evita speculaii ntr-un domeniu n care n ara noastr sunt, din pcate, prea puine reglementri, am s citez n continuare coninutul Declaraiei de la St Vincent din 1989 (11), un document oficial al OMS i al IDF-Europa care a fost adoptat (i att....) i de Guvernul rii noastre dup 1990: Recomandri generale 4.1 n toate rile, statutul legal al populaiei diabetice trebuie analizat. Atunci cnd se adopt legi noi care pot afecta persoanele cu diabet, trebuie organizate ntlniri ntre legislativ i reprezentani ai organizaiilor pacienilor cu diabet, n care acetia din urm s-i poat susine punctele de vedere. Legislatorii ar trebui informai n ceea ce privete legislaia altor ri n acest domeniu. 4.2 La ora actual nu mai poate fi justificat lipsa disponibilitii de insulin, seringi i a echipamentului de monitorizare a glucozei. Toate guvernele trebuie s i asume responsabilitatea de a asigura accesul la cele de mai sus i la toate serviciile medicale necesare, din moment ce lipsa acestora poate nsemna moartea pentru unii pacieni cu diabet. 4.3. Problema major care rmne de rezolvat este ca oficialii din sntate i politicienii s fie mai bine informai asupra faptului c pacienii cu diabet sunt la fel de capabili ca i cei fr diabet zaharat s joace un rol activ i pozitiv n societate. Organizaiile pacienilor cu diabet trebuie s promoveze acest mesaj la nivel local, naional i internaional. Numrul mare al pacienilor cu diabet zaharat i al familiilor lor trebuie s fie un susintor major care s asigure salvgardarea intereselor lor. Permisul de conducere auto 4.4. Prejudecile nu trebuie s constituie o barier pentru pacienii a cror boal este bine controlat i care au o vedere satisfctoare pentru accesul la conducerea unor tipuri de autovehicule. Trebuie luate msuri pentru eliminarea oricror restricii nerezonabile (n ara noastr, prin Ordinul MSF 87/3.02.2003, publicat n Monitorul Oficial 149/7.03.2003 "diabetul zaharat insulinodependent" este n categoria B de interdicie a conducerii autovehiculelor cu atestat profesional).

235

Dreptul la munc 4.5. Aproape toi pacienii cu diabet sunt capabili de munc, la fel ca i cei fr diabet. Excepiile de la aceast regul sunt foarte puine. Trebuie luate msuri pentru a elimina ignorana i prejudecile n acest domeniu."

Bibliografie 1.Williams R for the IDF Task Force on Diabetes Health Economics - Diabetes Health Economics. Facts, Figures and Forecasts, IDF 1999. 2.Songer JT - The economics of diabetes care: USA, in International Textbook of Diabetes Mellitus, Alberti KGMM, Zimmet P, DeFronzo RA, Keen Heds, John Wiley and Sons Ltd., Chichester: 1761-1772, 1997. 3.Williams R - Introduction to the economics of diabetes care, in The Economics of Diabetes Care, Williams R, Tuomilehto J, Bjorg S eds, Blackwell Science: 1-6, 2000. 4.Bjorg S - The cost of diabetes and diabetes care: international studies, in The Economics of Diabetes Care, Williams R, Tuomilehto J, Bjorg S eds, Blackwell Science: 17-24, 2000. 5.Arab M - The economics of diabetes care: the Middle East, in International Textbook of Diabetes Mellitus, Alberti KGMM, Zimmet P, DeFronzo RA, Keen H eds, John Wiley and Sons Ltd., Chichester: 1793-1797, 1997. 6.Shichiri M, Kishikawa H, Ohkubo Y, Wake N - Long-term results of Kumamoto Study on optimal diabetes control in type 2 diabetic patients. Diabetes Care, 23, suppl 2:B21-B29. 7.UK Prospective Diabetes Study Group - Cost effectiveness analysis of improved blood pressure control in hypertensive patients with type 2 diabetes: UKPDS 40, BMJ, 317: 720-726. 8.Diabetes Control and Complication Trial Research Group - The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin dependent diabetes mellitus. N Eng J Med, 329: 977-986, 1993 9.UK Prospective Diabetic Study Group - Intensive blood-glucose control with sulphonylurea or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients wit type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet, 352: 837-853, 1998 10.Eastman RC, Jovit JC, Herman WC et al - Model of complications in NIDDM: analysis of the health benefits and cost-effectiveness of treating NIDDM with the goal of normoglycemia, Diabetes Care, 20: 735-744, 1997 11.Krans HMJ, PortaM, Keen H (eds) - Diabetes care and research in Europe: the St Vincent Declaration action programme. Implementation document. Giornale Italiano di Diabetologia, 12, suppl 2 :17, 1992.
236

Gluco-Watch CYGNUS

245

246

ANEXA 11. EVIDENE CLINICE N TRATAMENTUL CU INSULIN (reprodus dup 1. cu permisiune)

Tabel 1. Studii randomizate controlate ce compar insulinele umane standard cu analogii de insulin disponibili n prezent n diabetul zaharat de tip 1

247

248

249

Tabel 2. Studii randomizate controlate ce compar dieferite scheme de insulinoterapie n diabetul zaharat de tip 2

250

251

Tabel 3. Studii randomizate controlate asupra terapiei combinate cu antidiabetice orale i insuline de origine uman sau animal

252

253

254

255

Bibliografie: 1.DeWitt DE, Hirsch IB: Insulinoterapia ambulatorie n diabetul zaharat tip 1 i 2. JAMA-RO, septembrie 2003, vol. I, nr.1: 57-75. 2.Abraira C, Henderson WG, Colwell JA, et al. Response to intensive therapy steps and to glipizide dose in combination with insulin in type 2 diabetes. Diabetes Care, 1998; 21:574-579. 3.Intensive blood glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complicationsin patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet, 1998; 352:837-853. 4.Landstedt-Hallin L, Adamson U, Amer P, Bolinder J, Lins PE. Comparison of bedtime NPH or preprandial regular insulin combined with glibenclamidein secondary sulfonylurea failure. Diabetes Care, 1995; 18:1183-1186. 5.Wolffenbuttel BH, Weber RF, van Koetsveld PM, Weeks L, Verschoor L. A randomized crossover study of sulfonylurea and insulin treatment in patients with type 2 diabetes poorly controlled on dietary therapy. Diabet Med. 1989; 6:520-525. 6.Yki-Jarvinen H, Kaupalla M, Kujansuu E, et al. Comparison of insulin regimens in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1992;327:1426-1433. 7.Rosenstock J, Schwartz SL, Clark CM Jr, Park GD, Donley DWW, Edwards MB. Basal insulin therapy in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2001; 224:631636. 8.Jennings AM, Lewis KS, Murdoch S, Talbot JF, Bradley C, Ward JD.

256

Randomized trial comparing continuous subcutaneous insulin infusion and conventional insulin therapy in type II diabetic patients poorly controlled with sulfonylureas. Diabetes Care 1991; 14:738-744. 9.Yki-Jarvinen HA, Dressler, Ziemen M. Less nocturnal hypoglycemia and post dinner glucose control with bedtime insulin glargine compared with bedtime NPH insulin during insulin combination therapy in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2000; 23:1130-1136. 10.Ratner RE, Hirsch IB, Neifing JL, Garg SK, Mecca TE, Wilson CA. Less hypoglycemia with insulin glargine in intensive insulin therapy for type 1 diabetes. Diabetes care. 2000; 23: 639-643. 11.Raskin P, Holcombe JH, Tamborlane WV, et al. A comparison of insulin lispro and buffered regular human insulin administered via continuous subcutaneous insulin infusion pump. J Diabetes Complications. 2001; 15: 295-300. 12.Pfutzner A, Kustner E, Forst T, et al. Intensive insulin therapy with insulin lispro in patients with type 1 diabetes reduces the frequency of hypoglycemic episodes. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1996; 104:25-30. 13.Ferguson SC, Strachan MW, James JM, Frier BM. Severe hypoglycemia in patients with type 1 diabetes and impaired awareness of hypoglycemia. Diabetes Metab Res Rev. 2001; 17: 285-291. 14.Home PD, Lindholm A, Riis A. Insulin aspart vs human insulin in the management of long term blood glucose control in type 1 diabetes mellitus. Diabet medr. 2000; 17: 762-770. 15.Daniels AR, Bruce R, McGregor L. lispro insulin as premeal therapy in type 1 diabetes. N Z Med J. 1997; 110: 435-438. 16.Zinman B, et al. Insulin lispro in CSII: results of a double-blind crossover study. Diabetes. 1997; 46: 440-443. 17.Vignati L, Andreson JH Jr, Iversen PW. Efficacy of insulin lispro in combination with NPH human insulin twice per day in patients with insulin-dependent or non-insulin-dependent diabetes mellitus. Clin Ther. 1997; 19:1408-1421. 18.Del Sindaco P, Ciofetta M, Lalli C, et al. Use of the short-acting insulin ananlogue lispro in intensive treatment of type 1 diabetes mellitus. Diabet Med. 1998; 15: 592-600. 19.Home PD, Lindholm A, Hylleberg B, Round P. Improved glycemic control with insulin aspart. Diabetes Care. 1998; 21: 1904-1909. 20.Melki V, Ranard E, Lassmann-Vague V, et al. Improvement of HbA1c and blood glucose stability in IDDm patients treated with lispro insulin analog in external pumps. Diabetes care. 1998; 21: 997-982. 21.Colombel A, Murat J, Krompf M, Kuchly-Anton B, Charbonnel B. Improvement of blood glucose control in type 1 diabetic patients treated with lispro and multiple NPH injections. Diabet Med. 1999; 16:319-324. 22.Renner R, Pfutzner A, Trautmann M, Harzar O, Sauter K, Landgraf R. Use
257

of insulin lispro in continuous subcutaneous insulin infusion treatment. Diabetes Care. 199; 22: 784-788. 23.Gale EA. A randomized, controlled trial comparing insulin lispro with human soluble insulin in patients with type 1 diabetes on intensified insulin therapy. Diabet Med. 2000; 17: 209-214. 24.Annuzzi G, Del Prato S, Arcari R, et al. Preprandial combination of lispro and NPH insulin improves overall blood glucose control in type 1 diabetic patients. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2001; 11:168-175. 25.Murphy NP, Keane SM, Ong KK, Ford ME, edge JA, Dunger BD. A randomized cross-over trial comparing insulin glargine plus lispro with NPH insulin plus soluble insulin in adolescents with type 1 diabetes. Diabetes. 2002; 51 (suppl 2): A54. 26.Lalli C, Ciofetta M, Del Sindaco P, et al. Long-term intensive treatment of type 1 diabetes with the short-acting insuln analog lispro in variable combination with NPH insulin at mealtime. 27.Raskin P, Klaff L, Bergensyal R, Halle JP, Donley D, Mecca t. A 16-week comparison of the novel insulin analog insulin glargin (HOE 901) and NPH human insulin used with insulin lispro in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2000; 23: 1666-1671. 28.Rosenstock J, Park G, Zimmerman J. Basal insulin glargine (HOE 901) verusus NPH insulin in patients with type 1 diabetes on multiple daily insulin regimen. Diabetes Care. 2000; 23:1137-1142. 29.Pieber TR, Eugene-Jolchine I, Deriobert E. Efficacy and safety of HOE 901versus NPH insulin in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2000; 23:157-162. 30.Witthaus E, Stewart J, Bradley C. Treatment satisfaction and psychological well-being with insulin glargine compared with NPH in patients with type 1 diabetes. Diabet Med. 2001; 18: 619-625. 31.Roach P, Strack T, Arora V, Zhao Z. Improved glycaemic control with the use of self-prepared mixtures of insulin lispro and insulin protemine suspension in patients with types 1 and 2 diabetes. Int J Clin Pract. 2001; 55:177-182. 32.Tamas G, Marre M, Astorga R, et al. Glycaemic control in type 1 diabetic patients using optimized insulin aspart or human insulin in a randomized multinational study. Diabetes res Clin Pract. 2001; 54:105-114. 33.Tsui E, Barnie A, Ross S, Parks R, Zinman B. Intensive insulin therpy with insulin lispro. Diabetes care. 2001; 24:1722-1727. 34.Bode BW, Strange P. Efficacy, safety and pump compatibility of insulin aspart used in continuous subcutaneous therapy in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2001; 24: 69-72. 35.Rossetti P, Pampanelli S, Costa E, Torlone E, Brunetti P, Bolli G. A threemonth comparison between multiple daily NPH and once daily glargine insulin
258

administration in intensive replacement of basal insulin in type 1 diabetes mellitus. Diabetes. 2002; 51(suppl 2): A 54. 36.Boehm BO, et al. Premixed insulin aspart 30 vs premixed human insulin 30/70 twice daily. Diabet Med. 2002; 19:393-399. 37.Siegler DE, Olsson Gm, Skyler JS. Morning versus bedtime isophane insulin in type 2 (non-insulin dependent) diabetes mellitus. Diabet med. 1992; 9:826-833. 38.Groop LC, Widen E, Ekstrand A, et al. Morning or bedtime NPH insulin combined with with sulfonylurea in tratment of NIDDM. Diabetes Care. 1992; 15: 831-834. 39.Taylor R, Davies R, Fox C, Sampson M, Weaver JU, Wood L. Appropriate insulin regimens for type 2 diabetes. Diabetes Care. 2000; 23:1612-1618. 40.Tindall H, Bodansky HJ, Strickland HJ, Wales JK. A strategy foe selection of elderly type 2 diabetic patients for insulin therapy, and a comparison of two insulin preparation. Diabet Med. 1988; 5:533-536. 41.Paterson KR, Wilson M, Kesson CM, et al. Comparison of basal and prandial insulin therapy in patients with secondary failure of sulfonylurea therapy. Diabet Med. 1991; 8:40-43. 42.Soneru IL, Agrawal L, Murphy JC, Lawrence AM, Abraira C. Comparison of morning or bedtime insulin with and without glyburide in secondary sulfonylurea failure. Diabetes Care. 1993; 16:896-901. 43.Taylor R, Foster B, Kyne-Grzebalski D, Vanderpump M. Insulin regimens for the non-insulin dependent. Diabet Med. 1994; 11:551-557. 44.Saudek CD, Duckwonk WC, Giobbie-Hurder A, et al. Implantable insulin pump vs multiple-dose insulin for non-insulin dependent diabetes mellitus : a randomized clinical trial. JAMA. 1996 ; 276: 1322-1327. 45.Bastyr EJ 3rd, Stuart CA, Brodows RG, et al. Therapy focused on lowering postprandial glucose, non-fasting glucose, may be superior for lowering HbA1c: IOEZ Study Group. Diabetes Care. 2000; 23: 1236-1241. 46.Bastyr EJ 3rd, Huang Y, Brunelle Rl, Vignati L. Cox DJ, Kotsamos JG. Factors associated with nocturnal hypoglycaemia among patients with type 2 diabetes new to insulin therapy. Diabetes Obes Metab. 2000; 2:39-46. 47.Fritsche A, Schweitzer MA, Haring H. Improved glycemic control and reduced nocturnal hypoglycemia in patients with type 2 diabetes with morning administration of insulin glargine compared with NPH insulin. Diabetes, 2002: 51 (suppl 2): A54. 48.Turner RC, Cull CA< Frighi V, Holman RR. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus. JAMA. 1999; 281:1005-2012. 49.Chow CC, Tsang LW, Sorensen JP, Cochram CS. Comparison of insulin with or without continuation of oral hypoglycemic agents in the treatment of
259

secondary failure in NIDDm patients. Diabetes Care. 1995; 18:307-314. 50.Gropp L, Harno K, Tolppanen EM. The combination of insulin and sulfonylurea in the treatment of secondary drug failure in patients with type II diabetes. Acta Endocrinol (Copenh). 1984; 106:97-101. 51.Groop L, Hano K, Nikkia EA, Pelkonan R, Tolpannen EM. Transient effect of the combination of insulin and sulfonylurea (glybenclamide) on glycemia control in non-insulin dependent diabetics poorly controlled with insulin alone. Acta med Scand. 1985; 217:33-39. 52.Samanta A, Burden AC, Kinghorn HA. A comparative study of sulfonylurea and insulin therapy in non insulin dependent diabetics who had failed on diet therapy alone. Diabetes res. 1987; 4:183-185. 53.Schade DS, Mitchell WJ, Griego G. Addition of sulfonyurea to insulin treatment in poorly controlled type II diabetes. JAMA. 1987; 257: 2441-2445. 54.Kitabchi AE, Sorla AG, Radparvar A, Lawson-Grant V. Combined therapy of insulin and tolazamide decreases insulin requirement and serum tryglycerides in obese patients with noninsulin dependent diabetes mellitus. Am J Med Sci. 1987; 294:10-14. 55.Holman RR, Steemson J, Turner RC. Sulphonylurea failure in type 2 diabetes. Diabet Med. 1987; 4: 457-462. 56.Stenman S, Groop PH, Saloranta C, Totterman KJ, Fyhrqvist F, Groop L. Effects of the combination of glybenclamide in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients with secondary failure to oral hypoglycaemic agents. Diabetologia. 1988; 31:206-213. 57.Lewitt MS, Yu VK, Rennie GC et al. Effects of combined insulin-sulfonylurea therapy in type II patients. Diabetes Care. 1989; 12: 379-383. 58.Riddle MC, Hart JS, Bouma DJ, Philipson BE, Youker G. Efficacy of bedtime NPH insulin with day-time sulfonylurea for subpopulation of type II diabetic subjects. Diabetes Care. 1989; 12:623-629. 59.Vigneri R, Trischitta V, Italia S, Mazzanno S, Rebuazzo MA, Squatritto S. Treatment of NIDDM patients with secondary failure to glyburide. Diabet Metab. 1991; 17 (1 pt 2): 232-234. 60.Trischitta V, Italia S, Mazzarino S, et al. Comparison of combined therapies in treatment of secondary failure to glyburide. Diabetes Care. 1992; 15: 539542. 61.Ravnik-Oblak M, Mrevlje F. Insulin versus a combination of insulin and sulfonylurea in the treatment of NIDDm patients with secondary oral failure. Diabetes Res Clin Pract. 1995; 30: 27-35. 62.Feinglos MN, Thacker CR, Lobaugh B, et al. Combination insulin and sulfonylurea therapy in insulin-requiring type 2 diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract. 1998; 39: 193-199. 63.Robinson AC, Burke J, Robinson S, Johnston DG, Elkeles RS. The effects
260

of metformin on glycemic control and serum lipids in insulin treated NIDDM patients with suboptimal metabolic control. Diabetes Care, 1998; 21: 701-705. 64.Lopez-Alvarenga JC, Aguilar-Salinas CA, Velasco-Perez ML, et al. Acarbose vs bedtime NPH insulin in the treatment of secondary failures to sulfonylurea-metformin therapy in type 2 diabetes mellitus. Diab Obes Metab. 199; 1:29-35. 65.Fritsce A, Schmulling RM, Haring HU, Stumvoll M. Intensive insulin therapy combined with metformin in obese type 2 diabetic patients. Acta Diabetol. 2000; 37:13-18. 66.Ponssen HH, Elte JW, Wheat P, Schouten JP, Bets D. Combined metformin and insulin therapy for patients with type 2 diabetes mellitus. Clin Ther. 2000; 22: 709-718. 67.Osei K, O'Dorisio TM, Falko JM. Concomitant insulin and sulfonylurea therapy in patients with type 2 diabetes. Am J Med. 19884; 77: 1002-1009. 68.Falko JM, Osei K. Combination insulin/glyburide therapy in type II diabetes mellitus. Am J Med. 1985; 79:92-101. 69.Quatraro A, Consoli G, Cariello A, Giugliano D. Combined insulin and sulfonylurea therapy in non-insulin-dependent diabetics with secondary failure to oral drugs: a one year follow-up. Diabet Metab. 1986; 12:315-318. 70.Mauerhoff T, Ketelslegers JM, Lambert AE. Effect of glibenclamide in insulin-treated diabetic patients with a residual insulin secretion. Diabet Metab. 1986, 12: 34-38. 71.Gutniak M, Karlander SG, Efendic S. Glyburide decreases insulin requirement, increases beta-cell response to mixed meal, and does not affect insulin sensitivity. Diabetes Care. 1987; 10: 545-554. 72.Reich A, Abraira C, Lawrence AM. Combined glyburide and insulin therapy in type II diabetes. Diabetes Res. 1987; 6:99-104. 73.Bachmann W, Lotz N, Mehnert H, Rosak C. Schoffling K. [Effectiveness of combined treatment with glibenclamide and insulin in secondary sulfonylurea failure: a controlled multicemter double-blind clinical trial]. Dtsch Med Wochenschr. 1988; 113: 631-636. 74.Casner PR. Insulin-glyburide combination therapy for non-insulin-dependent diabetes mellitus. Clin Pharmacol Ther. 1988; 44:594-603. 75.Lawrence AM, Abraira C. New modalities in diabetes treatment. Am J Med. 1988; 85:153-158. 76.Lins PE, Lundblads S, Perrson-Trotzig E, Adamson U. Glibenclamide improvs the response to insulin treatment in non-insulin-dependent diabetics with second failure to sulfonylurea therapy. Acta Med Scand. 1988; 223:171179. 77.Klein W. Sulfonylurea-metformin-combination versus sulfonylurea-insulincombination in secondary failures of sulfonylurea monotherpay. Diabet Metab.
261

1991.; 17 (1 pt 2): 235-240. 78.Groop L, Widen E. Treatment strategies foe secondary sulfonylurea failure. Diabet Metab. 1991; 17 (1 pt 2): 218-223. 79.Riddle M, hart J, Bingham P, Garrison C, McDaniel P. Combined therapy for obese type 2 diabetes. Am J Med Sci. 1992; 303:151-156. 80.Chiasson JL, Josse RG, Hunt JA, et al. The efficacy of acarbose in the treatment of patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Ann Intern Med. 1994; 121:928-935. 81.Shank ML, Del Prato S DeFronzo RA. Bedtime insulin/daytime glipizide. Diabetes. 1995; 44:165-177. 82.Clauson P, Karlander S, Steen L, Effendic S. Daytime glibenclamide and bedtime NPH insulin compared to intensive insulin treatment in secondary sulfonylurea failure.Diabet med. 1996; 13: 471-477. 83.Wolfenbuttel BH, Sels JP, Rondas-Colbeas GJ, Menheere PP, Nieuwanhuijzen Krusamna AC. Comparison of different insulin regimens in elderly patients with NIDDM. Diabetes care. 1996; 19:1326-1332. 84.Colwell JA. The feasibility of intenive insulin management in non-insulindependent diabetes mellitus. Ann Intern Med. 1996; 124 (1 pt 2):131-135. 85.Niazi R, Muzaffar Z. Comparison of bedtime NPH insulin or metformin combined with glibenclamide in secondary sulfonylurea failure in obese type II (NIDDM) patients. J Pak Med Assoc. 1998; 48: 336-338. 86.Kelley DE, Bidot P, Freidman Z,et al. Efficacy and safety of acarbose in insulin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 1998; 21: 20562061. 87.Riddle MC, Schneider J. Beginning insulin treatment of obese patients with evening 70/30 insulin plus glimepiride versusu insulin alone. Diabetes care. 1998; 21:1052-1057. 88.Yki-Jarvinen H, Ruysy L, Nikkila K, Tulokas T, Vanamo R, Heikkila M. Comparison of bedtime insulin regimens in patients with type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med. 199; 130: 389-396. 89.Aviles-Santa L, Sinding J, Raskin P. Effects of metformin in patients with poorly controlled, insulin treated type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med. 1999; 131:182-188. 90.Bastyr EJ 3rd, Johnston ME, Trautmann ME, Anderson JH Jr, Vignatti L. insulin lispro in the treatment of patoients with type 2 diabertes mellitus after oral agent failure. Clin Ther. 1999; 21: 1703-1714. 91.Gabbe SG, Holing E, Temple P, Brown ZA. Benefits, risks, costs, and patient satisfaction associated with insulin pump therapy for the pregnancy complicated by type 1 diabetes mellitus. Am J Obstet Gynecol. 2000; 182:1283-1291.

262

Anexa 12 I. O strategie pentru a asigura eecul, sau : Cum s nu educm pacienii.* Probabil un medic nu ar putea fi un doctor sau un consilier bun dac s-ar identifica complet cu soarta pacienilor si. Aceast neidentificare este un mecanism de aprare natural la personalul medical. Uneori ns, rezultatul acestui proces este c medicul sau consilierul nici mcar nu au habar despre cum e viaa pentru pacienii lor. n continuare urmeaz o list de exemple despre cum s fii sigur de eecul programului tu de educaie, conducndu-l doar din punct de vedere medical sau, cu alte cuvinte, despre cum s nu faci un program de educaie, dac vrei s ii seama de punctul de vedere al persoanei cu diabet. (Evident, lista este incomplet i poate fi extins la infinit). 1. ncepe cursul prin a spune c nc nu e sigur c un bun control al diabetului poate preveni complicaiile. 2. n acelai timp, recunoate adevrul: oricum nu este posibil s atingi un bun control glicemic. Un nivel mediu al glicemiei de 120 mg/dl tot nu se poate compara cu cel de 90 mg/dl al unei persoane fr diabet. 3. Asigur-te c i derutezi n mod constant pacienii, folosind expresii cum ar fi "hiperinsulinism", "cale periferic", "prehepatic"...etc, i ncheie capitolul spunnd c persoanele cu diabet oricum au prea mult insulin, din moment ce i-o injecteaz. Dac vrei s-i lai pacienii fr cuvinte, spune-le c insulina ar trebui administrat doar n zona circulatorie a ficatului. 4. Pe parcursul discursului teoretic cu privire la tratamentul diabetului, asigur-te c ai subliniat cel puin n fiecare a treia sau a patra propoziie c "nu este nc pe deplin demonstrat....", indiferent care e subiectul despre care vorbeti. 5. Dac conduci acest curs de unul singur, asigur-te c ai introdus atmosfera potrivit. Atenie la orice urm de entuziasm! Fii detaat, serios i, mai presus de toate, sceptic. 6. Dac faci acest curs de educaie n echip, asigur-te c ntotdeauna vor aprea figuri noi (minim 7 educatori, unul dup cellalt). Acetia ar trebui s se roteze n permanen, i nici unul n-ar trebui s fie responsabil n mod specific de ceva anume. Ar fi ideal dac membrii echipei ar fi n dezacord unul cu cellalt, ar reprezenta puncte de vedere diferite sau (chiar mai bine!) dac nici mcar n-ar avea idee despre ce au vorbit ceilali membrii ai echipei. II. O strategie pentru a asigura eecul, sau : Cum s demotivm chiar i pe cel mai convins entuziast. 1. Primul lucru pe care trebuie s-l faci pentru a-i asigura eecul este s subliniezi toate acele lucruri care "sunt absolut necesar de fcut", cum ar fi:
263

 s mnnce mese regulate (6-7 mese/zi, fr excepii) s-i injecteze insulin de fiecare dat cnd mnnc s menin un interval fix ntre injectarea insulinei i mas (ca s fii sigur, nu le spune de ce) s-i testeze glicemia nainte de fiecare mas 2. Asigur-te c ai solicitat nivelul maxim de acuratee. Un accent deosebit ar trebui pus pe calcularea exact a caloriilor consumate. Spre exemplu, 123 g crnai au 327 kcal. Asigur-te c pacienii tiu c vor trebui s fac asta tot restul vieii lor. Complic introducerea carbohidrailor. n special acei pacieni care nu au cunotine preliminare ar trebui s tie s clasifice carbohidraii n cel puin 5 categorii. n acest mod te asiguri de faptul c pacienii nu vor ndrzni s mai mnnce aproape nimic, ceea ce, evident, va face controlul diabetului mult mai simplu. 3. Subliniaz faptul c algoritmurile trebuie de asemenea s fie pe ct se poate de exacte, cel puin la a doua unitate dup virgul. Spre exemplu,1,46 UI de insulin la fiecare 12,52 g de carbohidrai consumai...etc. Nu uita s explici conceptul de "indice de sensibilitate" in detalii exhaustive, n special pacienilor cu nivele mai sczute de educaie i de imaginaie. Dac observi o lips de nelegere n general, distribuie brouri care s conin formulele tiinifice care descriu fundamentarea teoretic a conceptului de insulino-sensibilitate. 4. Explic pacientului importana folosirii permanente a unui glucometru i de a-l avea n permanen asupra lui. Nu trebuie s se ncread niciodat n propria lui judecat vizual, deoarece retinopatia ar putea s-l fac s vad albastru n loc de verde i viceversa. 5. Dac pacientul este mpotriva injeciilor multiple la nceput, trebuie s-i spui c n mod sigur are nevoie de o pomp de insulin. n special pacienii cu probleme vizuale ar trebui s aleag o frumoas pomp complex, cu cel puin 4 rate bazale diferite i un profil multirectangular pentru insulina prandial suficient de complicat, cu creteri prandiale care pot fi setate digital. Modelele cu semnale acustice adecvate i catetere scurte s-au dovedit a fi foarte bune pentru a preveni o via sexual satisfctoare. Nu discuta sub nici o form posibilitatea scoaterii pompei pentru scurte perioade de timp, pentru c aceast ar putea atrage dup sine riscul ca pacientul s chiar fac acest lucru. 6. Am menionat deja importana pstrrii unei atitudini emoionale adecvate fa de pacient i fa de materialul pe care-l prezentm. (Ferete-te de orice form de entuziasm!) Pe lng metoda scepticismului indiferent ("n primul rnd, nu tim dac chestia asta funcioneaz, iar n al doilea rnd, oricum nimeni nu reuete s-o fac..."), a crei eficien a fost dovedit, alte 2 metode de training par a avea acelai succes. Una este "modelul suprasolicitrii- contradictorii" ("n timpul sarcinii trebuie s avei media glicemiilor n jur de 50
264

mg/dl, dar nu trebuie s avei nici un episod de hipo!..."). Cealalt metod este cea a "dramatismului-compulsiv", n care trainerul ncepe s suspine atunci cnd pacientul spune c are glicemii mari, s zicem n jur de 300mg/dl, iar apoi schimb n mod drastic tot algoritmul terapeutic al pacientului (fr s cear explicaii sau sugestii din partea pacientului), notnd schimbarea cu rou n fia pacientului, doar ca s fie sigur... 7. Sau poi s faci toat treaba ntr-un mod confortabil....D-i pacientului un pen de insulin i spune-i, cu un zmbet convingtor, "de acum nainte poi s mnnci orice vrei!...", apoi nchizi discuia. Dac pacientul ntreab cumva cum s-i dozeze insulina, rspunde-i simplu "O s vezi tu". *Howorka Kinga - Functional Insulin Treatment, 2nd ed., Springer, BerlinHeidelberg, 1996 (poate cea mai bun carte despre insulino-terapia funcional scris pn acum).

265

266