Reactiile de hipersensibilitate

Initial numite - reactii alergice;

mai inti - clasificate in reactii imediate si intrziate, dupa timpul necesar manifestarii lor (de ordinul minutelor si respectiv orelor/zilelor).

Termeni utilizati si in prezent, dar cu alta semnificatie:

R. de tip imediat - mediate umoral, de Ac din clase diferite, R. de tip intrziat - mediate de limfocite T sensi ilizate

In !"#$, %.&.'. (oom s si R. 'ell au clasificat si descris ) tipuri de reactii de *ipersensi ilitate:

-Reaciile de hipersensibilitate de tip I, imediat sau alergic/

anafilactic;

- Reaciile de hipersensibilitate de tip II sau citotoxice; - Reaciile de hipersensibilitate de tip III, prin complexe imune; - Reactiile de hipersensibilitate de tip IV, intarziat, mediate celular.

Reaciile de hipersensibilitate de tip I, imediat sau alergic / anafilactic

+ Reactii mediate umoral, prin IgE, secretata n cantitate mare n organismul unui indi!id sensibilizat fa" de un anumit antigen, numit alergen; IgE se leag" citofil de receptorii #c de pe membrana mastocitelor ( azofile tisulare, prezente ,i la nivelul mucoaselor ,i a -esutului con.unctiv), induc$nd degranularea acestora. IgE are un rol important %i n r. inflamator. Etapele R.&.'. de tip I/ imediat( p"trunderea unui alergen n organism; reacia specifica cu )c din cls. IgE fixai citofil; transmiterea semnalului n celul"; degranularea mastocitelor %i eliberarea imediat" a unor cantit"i mari de amine !asoacti!e + mediatori farmacolo/ic activi preforma-i de tipul histaminei, serotoninei, ca si nou sintetizati (LT, PG) care vor determina, manifestarea R.&.'.(
!asodilataie, contracia mu%chilor netezi, cre%terea permeab.!aselor sanguine.

*ecanismul reaciilor de hipersensibilitate de tip I;

)ceste reactii pot aparea( - la oricare dintre indivizii unei specii + reactii anafilactice; - etimolo/ie: /r. ana 0 lipsit, fara; phylaxis + protectie) sau, - doar la anumiti indivizi *iperreactivi ce manifesta o predispozitie /enetica + r. atopice).

'ensibilizarea - se produce prin contact repetat sau unic, dar masi!, cu un anumit )g +o substanta din mediu,, care de!ine alergen, avnd capacit. de a determina la un contact ulterior cu or/anismul sensi ilizat, c*iar daca su stanta este prezenta in cantitati infime, o reactie e1a/erata, aler/ica, cu diferite /rade de intensitate; manifestarile pot dura ani de zile. 2pdv c*imic, aler/enele sunt glicoproteine ,i polizaharide de ori/ine ve/etal3 ,i animal3 sau sunt molecule mici, cu rol de haptene.
*aptenele aler/izante sunt molecule or/./anor/., cu /.m. mic3 (455-!555 2a), dar devin aler/ene dup3 cuplarea lor cu macromoleculele tisulare/carrier = conjugat.

ocul anafilactic + cea mai /rav3 form3, sistemic3, de manifestare a acestui tip de reac-ii, poten-ial letal3, determinat3 de desc3rcarea masiv3 de mediatori, care determin3 *ipotensiune (datorit3 modific3rii permea ilit3-ii vasculare ,i e1travaz3rii plasmei) ,i colaps circulator, edem /lotic ,i asfi1ie, o urgen" medical" care necesit" administrarea rapid" de substane antiinflamatoare (*emisuccinat de *idrocortizon, epinefrina) .
(resterea nr. de persoane aler/ice/sensi ilizate la dif. su stante din mediu, att naturale, ct si sintetice - corelata cu cresterea /rd. de poluare a mediului si influenta acesteia asupra 6.I.; 7 predispozitie /enetica (atopie).

- concentraie seric" crescut" de IgE este prezent" n diferite forme de alergii(

rinita alergic, oala f!nului (declan,ata de polen - polinoza); rinita alergic 0 alti aler/eni: praful de cas3 (acarieni), spori de muce/ai si actinomicete, p3r/ lana anim.de cas3, puf, pene ale p3s3rilor de curte/colivie; astm ro"ic 0 o maladie inflamatorie a c"ilor aeriene, caracterizat" prin inflamaie cronic, 8n/ro,area su mucoasei ,i reducerea luminal , obstrucia %i hiperreacti!itatea c"ilor aeriene +sensibilizare . sinteza crescuta de IgE,; urticaria (manifestare la nivelul te/umentului) 7/- diareea alergic, la proteine alimentare (din lapte, ciocolata, alune, fructe de mare), anumite fructe (c3p,uni, zmeur3 0 ac*enele din structura lor), diferite tipuri de aditivi alimentari (coloran-i, conservan-i); #lergenele ingerate se /3sesc 8n compozi-ia unor alimente: 8n ou, ciocolat3, c3p,uni, cire,e, lipidele din ficatul de pe,te, 8n semin-ele de soia, 8n f3ina unor cereale (/ru, orz), 8n alune de p3mnt etc. /a copii, alergene frec!ente: laptele de vac3 ,i soia, cereale, ou3 ,i pe,te.
vrsta primei apari-ii a manifest3rilor este varia il3: dup3 primele zile de via-3 (fa-3 de laptele de vac3), pn3 la 9 ani. :a "5; dintre cazuri, intoleran-a dispare dup3 $ ani. manifest3ri: voma, diaree, colici a dominale, ce apar 8ntr-un interval varia il, de la cteva minute, pn3 la !-9 ore dup3 in/estie.

0ariera mucoasei gastrointestinale - e1pus3 la un /rup *etero/en de A/ de ori/ine alimentar3 ,i micro ian3, greu permeabil" pt. macromolecule, in mod normal; cauze1(
epiteliile unistratificate sunt impermea ile pentru c3 au .onc-iuni strnse, care e1clud moleculele cu poten-ial anti/enic; multe A/ ,i micro iota norm. nu vin 8n contact cu cel. epit., dator. secre-iei o/.8n mucine ,i sI/A; suprafa-a epiteliului + un mediu cu poten-ial de/radativ crescut, conferit de enzimele di/estive le/ate de mem rana apical3.

$tudiile cu molecule marcate au e%iden&iat c unele #g alimentare tra%erseaz ariera mucoasei intest., 'n special la pers. cu deficit de s(g#. Alte forme de alergii:
conjuncti%ita alergica ) post-sensi ilizare la praf/pul eri(polen), s.c*imice/medicam.; dermatita atopic 0 determ.de sensi ilizarea fa-3 de sapunuri, deter/en-i, fi re te1tile artificiale sau c*iar naturale, cosmetice, medicamente (penicilin3, sulfamide) ,i mediat3 de receptorii <c de pe mem rana celulelor :an/er*ans din piele; reac-ii aler/ice puternice pot fi declan,ate ,i de veninul al inelor ,i viespilor.
<actorii /enetici sunt fundamentali 8n determinarea nivelului seric al titrului de I/=. 2e e1., 8n astmul ron,ic nivelul seric atin/e !455 n//ml, 8n dermatita atopic3 9>55 n//ml, iar 8n ,ocul anafilactic conc.- $!.555 n//ml ($! //ml).

R. de *ipersensi ilitate imediat3 de tip !, induse de medicamente

se manifest3 variat: anafila1ie, urticarie, an/ioedem. unele substane pot produce mai mult de un tip de reacie, la un organism sensibil; e1.: penicilina poate cauza o reac&ie anafilactic de tip (, o anemie hemolitic datorat reac&iei citotoxice de tip ((, dezordini func&ionale de tip ((( cu complexe imune*+( sau o reacie de hipersensibilitate ntrziat. aler/enele p3trunse pe cale san/uin3 determina reactii cu caracter sistemic, dar sunt mai intense 8n -esuturile o/ate 8n mastocite: te/ument, mucoase, mucoasa lin/ual3, pl3mn, tractul /astrointestinal. dupa manifestari, r. aler/ice/anafilactice - clasificate in 9 cate/orii:
reactii sistemice /generalizate 0 consecutive patrunderii A/-lui in mediul intern, pe cale i.v. sau i.m., urmate de diseminarea rapida a acestuia in tot or/anismul; reactii locale, cu intensit. varia ile, determ.de contactul, patrunderea (pe cale cutanata, resp., di/estiva) sau inocularea superficiala (i.d. sau s.c.) a unor cantitati mici de aler/en; Intensitatea reac-iilor de *ipersensi ilitate este dependent3 de calea de p3trundere 8n or/anism, de doz3, frecv. e1punerii ,i de caracteristicile moleculare ale aler/enului. cel mai adesea, aler/enele se clasific3 8n func-ie de calea de ptrundere 8n or/anism: alergene inhalate; ingerate; inoculate.

Reaciile de hipersensibilitate de tip II

+ Reacii de tip citotoxic, consecin-a ac-iunii fagocitelor asupra celulelor nucleate, *ematiilor sau a unor componente tisulare, dup3 opsonizarea preala il3 cu Ac sau cu componente ale 6(. ?ediatorii reac-iilor de &6 de tip II sunt (gG, (g,, ,i prot ale $+ (($), ce se lea/3 specific de epitopi celulari (de pe *ematii, trom ocite, %?@, celule endoteliale) sau haptene legate/atasate str$ns de celule (e1. medicamente /penicilina). (elulele efectoare sunt ,-fagele, neutrofilele, eozinofilele, celulele . .
toate au receptori pentru re/iunea <c a I/ ,i rec. pentru ($ , astfel ca pot le/a comple1e imune ((.I.) sau particule opsonizate (I/'!,$, ($ ) si se declanseaza fa/ocitoza opsonica ; 2.I., respectiv celule straine recunoscute de Ac specifici, pot activa:
6( pe c.clasica si citoliza de tip osmotic; mecanismul de citotoxicitate celulara anticorpo-dependenta = #/++) realizat de cel..iller 0,-fage, 1.23

le/area Ac-lor prin intermediul receptorului pentru <c, stimuleaz3 fa/ocitele s3 produc3 leucotriene (:T) ,i prosta/landine (%'), implicate 8n r3sp. inflamator.

,ecanism - celulele efectoare atac3 celulele -int3 A ca si in cazul a/en-ilor infec-io,i; a/. pato/eni sunt 8n/lo a-i 8n fa/olizosom, unde, de cele mai multe ori, sunt omorte si
di/erate su ac-iunea: RO , enzimelor lizosomale, p&-lui acid.

Insa, in reac-ia de &6I de tip citoto1ic, -inta celular3 este prea mare pentru a fi fa/ocitat3 ,i de aceea, con-inutul /ranula-iilor ,i al lizosomilor citoplasmatici este eli erat la contactul cu celula sensi ilizat3, prin exocitoz (fi/. ).

Ilustrarea mecanismului celular ,i molecular al reac-iilor de &6 de tip II; - fa/ocitoza de suprafata/
Bfrust3C are un rol important 8n producerea leziunilor tisulare, prin R&6 tip II ,i este prezentat3 comparativ cu func-ia fa/ocitar3 normal3 a neutrofilelor.

3rincipalele manifestari/ maladii aparute prin acest mecanism 4 R. de hipersens. 5ip II(
anemia hemolitica a nou-nascutului; reactiile hemolitice consecuti!e transfuziei de s$nge incompatibil; anemiile hemolitice autoimune; purpura trombocitopenica indusa de unele medicmente; agranulocitoxa; glomerulonefritele +67, cu ser nefrotoxic +*asugi,; 67 produse de autoanticorpi anti-membrana bazala de plam$n si glomerul renal +sindr. 6oodpasture, +*oraru, 89:;,.

R. de hipersens. 5ip II(

Atacul efectorilor imunitari asupra -esutului -int3 se poate datora unui proces infec-ios cronic acterian, fun/ic sau viral:
de e1., streptococii orali ,i alte acterii, pot mi/ra si pot adera pe suprafa-a valvelor cardiace, formnd un iofilm; fa/ocitele profesioniste manifest3 c*imiotactism pozitiv, in-iaz3 procesul de in/estie a acteriilorD,i eli ereaz3 con-inutul lizosomal care lezeaz3 -esutul, rezultnd o reac-ie inflamatorie ,i ta loul clinic al endocarditei la pacientii cu fi roza c*istica ( oala /enetica), in infectiile pulmonare cu Pseud. aeruginosa, se dezvolta un iofilm; este stimulata productia de Ac specifici, se formeaza (.I. pe supraf. cel. tes. pulmonar, activeaza 6(, dar (.I. nu pot fi indepartate; infectie cronica, citoliza si inflamatie.

e1ocitoza con-inutului enzimatic al fa/ocitelor are efect enefic, dac3 -inta este un parazit (fa/. de BsuprafataC), dar este ne/ativ3 dac3 -inta este -esutul propriu;

Reaciile citotoxice sunt comune si in alte cazuri(

la pacienii cu maladii autoimune. consecuti!e aloimunizrii, adic3 au loc dup3 contactul cu A/-le unui or/anism din aceea,i specie, dar cu o alt3 variant3 alelic3 a moleculelor (?&. aloimunizarea sur!ine n urm"toarele situaii( transfuzii de s!nge izogrup3 aloimunizarea feto-matern 'n cazurile de incompati ilitate 4h3 'n transplantul de &esuturi "i organe.

5ritro lastoza feto-placentara6

'e dez!olta intra-uterin la fat si este determinata de )c anti-Rh +<., care se sintetizeaza in corpul mamei Rh +<-,, prin izoimunizare;
fie prin transfuzie de s$nge Rh+<., incompatibil, fie +mai frec!ent, prin izoimunizare la nastere cu eritrocitele fetilor Rh+<.,.

Izoimunizarea se poate produce la prima nastere, daca hematiile fatului trec in circulatia materna sau cu ocazia chiureta=elor anterioare;
cum )c anti Rh+<, apartin clasei Ig6, sunt transferati transplacentar de la mama la fat si determina la toti fetii urmatori Rh+<., distrugerea eritrocitelor, ca si dez!oltarea la fat a unei maladii caracterizate prin anemie hemolitica gra!a, icter intens, eritroblasti in s$ngele periferic, leziuni ner!oase si edem generalizat .

 In prezent se practica o imunoprofilaxie a izoimunizarii prin Rh+<.,, ca si la femeile cu a!orturi repetate, datorate incompatibilitatii Rh;
imediat dupa nastere, prin transfer pasi!, mamelor care au nascut de=a un copil Rh +<.,, li se administreaza Ig specifice anti Rh+<.,; s-a pornit de la obser!atia ca mamele care au un copil cu o grupa incompatibila, nu se imunizeaza anti Rh+<.,;
de ex., la o mama cu gupa > si copil cu grupa ) sau 0, aglutininele alpha si beta +)c Ig*, din sangele mamei !or elimina sau impiedica patrunderea hematiilor fatului cu aglutinogenele )/0, si astfelnu are loc izoimunizarea mamei fata de )g Rh+<.,;

dimpotri!a, daca exista compatibilitate in sistemul )0> si incompatibilitate Rh, atunci hematiile fatului, prin patrunderea la nastere in circulatia materna, !or determina izoimunizare Rh+<.,.

Izoimunizarea in sistemul )0- si boala hemolitica a nou-nascutului Apare in caz de incompati ilitate in sistemul AE5 0 cazuri rare, c*iar in cazul unor titruri mari de Ac anti-A si anti-E;
e1plicatia 0 acesti Ac/ a/lutinine, apartin cls.I/?0 nu traverseaza placenta; c*iar daca mama a fost imunizata, a/lutino/ene se /asesc si pe alte celule/tesuturi ale fatului 0 Ac se distri uie in tot or/anismul (nu doar pe *ematii), pe cand A/ R*(27) este prezent doar pe *ematii.

5ransfuzia cu s$nge incompatibil - conduce la reactii imune (intre Ac primitorului si A/-le A sau E ale donatorului) de a/lutinare in %i%o, liza *ematiilor transfuzate (mediate de ( sau dupa transportarea comple1elor imune in splina).

Risc de accidente post-transfuzionale la su iectii politransfuzati.

astfel ca, sunt o li/atorii, in afara *emotesteor curente, si testele de compati ilitate directa (cross match test), intre serul primitorului si *ematiile donatorului; in cazul producerii unei reactii de a/lutinare, c*iar daca e1ista compati ilitate AE si R*, nu se face transfuzia san/elui respectiv.

)nemiile hemolitice autoimune

Anemiile de tip autoimun trebuie diferentiate de anemiile hemolitice de alte cauze(
in special de cele ereditare, produse ca o consecinta a unor *emo/lo inopatii sau datorate altor defecte ale *ematiilor.

In acest caz, anemia este consecinta *emolizei determinate de Ac antieritrocitari 0 de 9 tipuri, dupa cum actioneaza:
la cald (ma1im de activitate la $>F() sau, la rece ) in %itro 0 )-!9F(, iar in vivo 0 la 9G-$9 F(; - in perioadele reci, partile corpului e1puse la fri/ (nas, de/ete, urec*i) se pot raci, c*iar su 9G de /rade, caz in care are loc aglutinarea hematiilor datorita )c-lor ca aglutineaza hematiile la rece, se produce staza sanguina si dez!oltarea sindromului Re?naud; - acesti Ac apar de o icei in infectiile cronice si in maladiile limfoproliferative.

)nemii hemolitice induse de unele medicamente

?edicamentele pot determina anemii *emolitice: de e1., penicilinele de semisintez3 ( enzil-penicilina, cefalosporinele), dar ,i alte medicamente se cupleaz3 cu diferite proteine serice, formnd con.u/ate aler/enice. (irca !5; din moleculele de penicilin3 in.ectat3, se lea/3 covalent prin /ruparea 0@&9, de proteinele plasmatice sau mem ranare.
penicilina - rol de *apten3 ,i induce sinteza Ac-lor specifici anti-penicilin3; Ac anti-penicilin3 (I/') - titru 8nalt la persoanele tratate cu doze mari de pen.

&emoliza se produce numai dac3 medicamentul se lea/3 ferm de mem rana eritrocitului. &ematiile pot fi lizate daca dupa formarea (.I. se produce activarea 6(, sau daca vor fi fa/ocitate de ?-fa/ele splenice ,i *epatice prin intermediul receptorului pentru <c.

Ilustrarea unui mecanism al reaciei de hipersensibilitate de tip indus" de medicamente. - ?olecula nativ3 sau un produs al meta olismului s3u se poate le/a

de mem rana eritrocitar3 sau de o protein3 plasmatic3 pentru a forma un comple1 care ader3 la mem rana eritrocitar3. 6e sintetizeaz3 auto-anticorpi 0 I/' sau I/? 0 care se fi1eaz3 pe comple1 ,i activeaz3 6(, producnd *emoliza.

R. de hipersens. 5ip III(

(onsecin-a persisten&ei 8n or/anism a complexelor imune circulante ((I() . (n %i%o, (I se formeaz3 cnd Ac 8ntlnesc A/ specific; de o icei, (I sunt epurate (eliminate din circula-ie) de celulele 6<?, iar persisten-a lor produce manifest3ri patolo/ice (reac-ii de &6). 2omplexele imune in !i!o se formeaz" n urm"toarele trei situaii(
8n infec&iile cronice cu streptococ H-*emolitic, cu stafilococ, cu Plasmodium, cu vir.*epatitice E ,i (, cu &II. In toate aceste cazuri, A/-le persist3 timp 8ndelun/at; se sintetizeaz3 continuu Ac specifici ,i se formeaz3 (I, care eventual se depun 8n -esuturi; (I pot fi rezultatul proceselor patologice autoimune (:=2); sinteza continu3 a Ac fa-3 de componentele self modificate, determin3 formarea (I, care nu pot fi eliminate 8n ritmul form3rii ,i se depun; (I se pot forma cu alte tipuri de A/ exogene, care nu se multiplic3 8n or/anism, dar p3trund 8n mod repetat, 8n cantitate mare; astfel, A/ ve/etale, din actinomicete, fun/ice sau de ori/ine animal3, dup3 in*alarea repetat3 8n pl3mn, induc sinteza local3 a Ac ,i formarea (I.

(omple1ele imune interac-ioneaz3 cu celulele 6.I. (?-fa/e, limfocite), producnd activarea sau inactivarea lor; un alt efect ma.or este stimularea re-elei citoJinelor. %roteinele plasmatice (!K, () , ($ , factorul &, Ac anti-I/' 074-factorul reumatoid2 sau Ac anti-idiotipici m3resc dimensiunile (I.
2I@ sunt structuri A-< ce formeaz" o reea molecular" alc"tuit" din )g %i )c specifici, ale c"rei dimensiuni !ariaz" n funcie de dimensiunile )g-lor, de densitatea epitopilor imunogeni, de izotipul )c, de multi- sau mono-specificitatea %i de afinitatea lor.

*ecanismul reactiilor de hipersens. 5ip III(

"purarea #. . $i cauzele persistenei lor n organism

(I, 8n mod o i,nuit sunt epurate din mediul intern; rata elimin3rii depende de:
dimensiunile comple1elor imune; disponi ilitatea comp. 6( cu efect opsonizant ; izotipul anticorpilor.

Lrice factor care influen-eaz3 dimensiunile (I, influen-eaz3 rata de clearance. (omple1ele A/-Ac de dimensiuni mari sunt eliminate 8n cteva minute dup3 ce s-au format, iar cele de dimensiuni mici circul3 timp 8ndelun/at; e1.:
Anticorpii fa-3 de A/ self au adeseori afinitate mic3, ceea ce favorizeaz3 formarea (I mici, cu persisten-3 8ndelun/at3. In cazul e1cesului anti/enic, caracteristic infec-iilor cronice sau maladiilor autoimune, situsurile de le/are ale Ac se satureaz3 ,i se formeaz3, de asemenea, (I de dimensiuni mici.

(omplementul are dou3 roluri 8n epurarea comple1elor A/-Ac:

previne formarea (I mari insolu ile, reducnd valen-a func-ional3 a A/ ,i Ac; precipitarea (I este in*i at3 prin le/area (!, (), ($, att de A/ ct ,i de catenele & ale I/; <ra/m. ( le/ate 8n (I ofer3 li/anzi pentru epurarea (I de c3re celulele fa/ocitare.

%entru a fi eliminate, (I formate 8n mediul intern / 8n circula-ie, tre uie s3 a.un/3 8n or/anele care con-in celule fi1e ale 6<? 0 ?-fa/e, cel.dendritice.
(ea mai mare parte a (I se lea/3 pe rec. celulelor circulante, cu rol de transport, prin intermediul c3rora a.un/ 8n compartimentul de epurare, unde vor fi re-inute de ?-fa/ele fi1e.

# opsonizate cu 2Ab sunt rapid epurate din circulaie, dup" ce se fixeaz" pe rec. pentru #%b de pe suprafaa hematiilor +receptorul 2R8,. (I imune mari sunt mai eficiente 8n le/area ($ ,i astfel sunt mai u,or recunoscute de receptorul eritrocitar.
receptorul eritrocitar pentru ($ se /3se,te numai la primate. celelalte mamifere au receptor pentru ($ , numai pe plachete3 pe suprafa-a unei *ematii sunt 45-!555 de receptori (suprafa-3 uria,3 de le/are ,i transport a (I); sunt mo ili ,i /ruparea lor 8n zone mem ranare distincte (patch), permite le/area (I cu mare aviditate.

(I 0 transportate de *ematii

Rec. pentru ($ ai %?@@ sunt mult mai numero,i (A 45 555), dar au rol minor; In capilare, *ematiile circul3 8n curentul a1ial ,i nu vin 8n contact cu celulele endoteliale; contactul cu endoteliul se produce 8n sinusoidele ficatului "i splinei, dar ,i unde cur/erea sn/elui devine tur ionar (ramifica-ii arteriale). In sinusoidele ficatului ,i splinei, *ematiile se descarc3 de (I; tot aici sunt re-inute eritrocitele 8m 3trnite. ($ este foarte important, deoarece mediaz3 le/area (I, de macrofa/ele din sinusoidele splenice ,i *epatice.
Insuficien-a cantitativ3 a ( diminueaz3 rata de clearance splenic, iar consecin-a este ini-ierea reac-iilor mediate de (I.

2omplexele imune neopsonizate cu ($ pot fi rapid captate de ficat prin receptorii pentru <c, dar ulterior se eli ereaz3 ,i se depun 8n tegumente, rinichi, articula&ii, unde produc reac-ii inflamatorii. :a pacien-ii :=2, epurarea splenic3 este insuficient3, iar 8n ficat o propor-ie important3 a (I se eli ereaz3 din nou 8n circula-ie si se depoziteaz3 8n -esuturi. %ersisten-a (I este influen-at3 de izotipul Ac:
comple1ele cu I/' sunt eliminate mai eficient, iar cele cu I/A persist3 ,i se depun.

2eficien-ele func-iei fa/ocitelor sistemului mononuclear, datorate supra8nc3rc3rii, sunt asociate cu cre,terea nivelului (I circulante; /epozitarea3 incapacitatea sistemului de transport eritrocitar sau disfunc-ia diferitelor etape de prelucrare a (I 8n sistemul fa/ocitar mononuclear, poate duce la persisten-a (I 8n circula-ie ,i depunerea lor 8n -esuturi: te/ument, articula-ii, rinic*i, pl3mn, retin3. <ormarea ,i depunerea (I este un proces dinamic, deoarece reac-ia A/-Ac in %i%o este reversi il3. 2epunerea este favorizat3 de cre,terea permea ilit3-ii vasculare.

&ecanismul maladiilor determinate de complexele imune '#

Rinic*iul + or/anul de elec-ie al depunerii (I, factorul favorizant fiind presiunea san/uin3 de ) ori M 8n /lomerulii vasculari, comparativ cu celelalte capilare. %ersisten-a (I 8n rinic*i produce glomerulonefrita. %rocesul inflamator lezeaz3 att mem rana azal3, ct ,i endoteliul /lomerular. (ele mai severe leziuni se produc la situsurile unde circula-ia sn/elui produce cur/ere tur ionar3: la ifurca&ia arterelor ,i 8n filtrele vasculare (ple1urile coroide, corpul ciliar).
ple1urile coroide (re-ele capilare 8n pere-ii ventriculilor 6@() sunt un situs ma.or al filtr3rii sn/elui ,i favorizeaz3 depunerea (I, ceea ce poate s3 e1plice frecven-a crescut3 a dezordinilor func-ionale neuronale la pacien-ii cu :=2, care prezinta si un nivel sc3zut de () 8n :(R, titru crescut al Ac anti-A2@ ,i depozite de (I 8n ple1ul coroid.

2epunerea preferen-ial3 a (I (8n rinic*i, articula-ii, te/ument) este determinat3 de natura A/-lui din (I; astfel (I cu A2@ se depun pe m . azal3 a capilarelor (renale, te/umentare). %ersisten-a 8ndelun/at3 a (I depuse 8n articula-ii favorizeaz3 denaturarea (gG. I/' denaturat induce sinteza auto-Ac-lor 0 I/? anti-I/', care poart3 denumirea /eneric3 de factori reumatoizi (<R);
- <R sintetizeaz3 in situ (8n articula-ii), 8n plasmocitele din mem rana sinovial3.

,aladia pulmonar a fermierilor - reac-ie de tip Art*us fa-3 de A/-le e1o/ene in*alate. indus3 de (I cu Ac specifici fa-3 de A/-le actinomicetelor, prezente a undent pe suprafa-a materiei ve/etale , sporii in*ala-i odat3 cu praful fiind princ. a/en-i inductori ;
serul pacien-ilor, in %itro, precipit3 A/ de actinomicete. 2ificult3-ile respiratorii severe, asociate cu pl3mnul de fermier apar 8n #-G ore dup3 e1punerea la praful ve/etal. situa-ii asem3n3toare apar la cresc3torii de papa/ali ,i porum ei; A/-ul este pro a il o protein3 seric3 din praful materialelor fecale uscate. =1punerea repetat3 la A/ aviare, induce sinteza I/' ,i se formeaz3 (I. A/-le de la puii de /3in3 induc sinteza Ac precipitan-i, dar nu produc pneumopatii, deoarece (I nu persist3 8n or/anism. la cresc3torii de ,o olani, anti/enul pare a fi o protein3 din urin3. sporii de Penicillium pentru lucr3torii din industria rnzeturilor.

A/-le e1o/ene de ori/ine ve/etal3 sau animal3, in*alate continuu produc al%eolita alergic, o maladie pulmonar datorat3 (I formate in %i%o. Reac-iile de tip III se produc fa-3 de A/-le infec-ioase eli erate local 8n -esuturile /azdei: de e1., parazitul nematod 8uchereria ancrofti (filaria) este relativ inofensiv pt. /azd3.
moartea parazitului indus3 de medicamente determin3 8ns3 eli erarea rusc3 a anti/enelor. la indivizii cu titru crescut a l anticorpilor serici se formeaz3 (I, care ini-iaz3 o reac-ie inflamatorie ampl3, considerat3 ca factor determinant al o struc-iei vaselor limfatice asociat3 cu manifest3rile clinice caracteristice (elefantiaza).

Alteori, A/-ul se fi1eaz3 8n -esuturi, 8nainte de com inarea cu Ac specifici;

de e1emplu, dup3 in.ectarea :%6 (endoto1ine) la ,oareci, se eli ereaz3 A2@ 8n circula-ie, care se lea/3 specific cu cola/enul 8n mem rana azal3 a capilarelor /lomerulare. endoto1ina este un A/ comple1 ce induce sinteza Ac-lor anti-A2@, care formeaz3 (I pe m . azal3; se ini-iaz3 astfel glomerulonefrita cu +.(.

L metod3 /eneral3 de dia/nostic al maladiilor cu (I este m3surarea concentra-iei (; nivelul sc3zut al componentelor individuale sau func-ionarea la un nivel sc3zut a c3ii 6( sunt indicii ale fi1arii 6( consecutiv r. A/-Ac si ale e1isten-ei comple1elor imune+(.I.

,odelul experimental al maladiei cu complexe imune 0+.(.2 (enomenul Arthus este procesul de necroz" tisular", ca o consecin" a form"rii 2I in !i!o, ntr-un teritoriu delimitat. + o reac-ie inflamatorie acut3, indus3 e1perimental 8n te/umentul de iepure, prin in.ectarea repetat3, 8n acela,i loc, a unui A/; reac-ia este consecutiv3 modific3rilor vasculare ,i de aceea se produce numai 8n teritorii vascularizate; + o reac-ie anafilactic local, 8n interiorul vaselor ,i 8n .urul pere-ilor vasculari. <enomenul Art*us se eviden-iaz3 u,or, la nivelul te/umentului.

&ipersensibilitatea de tip IV- nt$rziat

+ &'B - cuprinde toate reac-iile care, dup3 clasificarea lui (oom s ,i 'ell (!"#$), necesit" mai mult de 8C ore pentru a de!eni e!idente. Reaciile de &'B au urm"toarele particularit"i( manifestarea este lent" %i atinge amplitudinea maxim" la C;-DC de ore de la contactul secundar cu )g; reacia de &'B nu afecteaz" un anume organ int", ci este o stare cu r"sunet sistemic, cu simptome generalizate +difera de reac-iile de &6I); 8n reac-iile de &6N nu se produce liz3 celular3, cu e1cep-ia cazurilor /rave; reac-iile de &6N nu sunt dependente de factorii umorali (Ac) ,i de aceea nu se transfer3 prin intermediul serului. 6unt dependente de limfocitele T sensi ilizate ,i se transfer3 prin suspensia celular3 din e1sudatul inflamator (e1sudat peritoneal), o/at 8n limfocite ,i ?-fa/e; nefiind dependent3 de molecule proteice circulante, reaciile de &'B se manifest" n esuturile !ascularizate, ca %i in cele ne!ascularizate.

*ecanismul reactiei de hipersensibilitate tip IVnt$rziat

)eclan$atorii reaciilor de hipersensibilitate ntrziat

2eclan,atorii acestor reac-ii sunt foarte diferi-i, dar au o caracteristic3 func-ional3 comun3, ce const3 8n aceea c3 devin stimuli cronici:
su stan-e anor/anice: &/(l9, sulfat de nic*el, compu,i ai cromului, coloran-ii de anilin3; /lucidele, cu rol de *aptene, dup3 ce in %i%o se comple1eaz3 cu o protein3 purt3tor; su stan-e proteice produse de ,. tu erculosis (tu erculina), de 9rucella ( rucelina), dar ,i celulele 8ntre/i, al c3ror perete este rezistent la ac-iunea anticorpilor ,i a complementului: celule de ,. tu erculosis, vaccinul E(', ,. leprae, $treptococcus, $taphylococcus, Treponema, 9ordetella, 9rucella, Listeria, $almonella; microfun/i: +andida, :istoplasma; parazi-ii $chistosoma (un vierme trematod), Plasmodium, Toxoplasma, Leishmania (protozoar transmis de vectori); virusuri: ru.eolic, *erpetice, adenovirusuri etc; anti/enele celulare din /refele de -esuturi ,i or/ane.

?odul de administrare a A/-lui poate influen-a reactivitatea 6.I.

asocierea cu ad.uvantul <reund complet favorizeaz3 reac-ia de &6N, iar in.ectarea i.v. este defavora il3 acestui proces.

Reac-iile de &6 de tip imediat ,i &6 de tip intarziat coe1ist3 pentru orice A/, cu predominan-a uneia sau alteia, f3r3 s3 se e1clud3 complet.

6e cunosc trei tipuri de reac-ie de &6N:

reacia ntrziat de tip tuberculinic hipersensibilitatea ntrziat de contact*
am ele tipuri de reac-ie apar la )G->9* duparee1punerea la A/;

hipersensibilitatea ntrziat granulomatoas se manifest3 8n 9!-9G de zile;

'ranuloamele se formeaz3 prin a/re/area ,i proliferarea macrofa/elor ,i pot s3 persiste un interval de mai multe s3pt3mni. &'B de tip tuberculinic + o reac-ie caracterizat3 printr-un proces inflamator, care devine vizi il macroscopic la #-!9 ore dup3 contactul secundar cu A/ ,i atin/e intensit. ma1. la 9)->9 *. - *istolo/ic se caracterizeaz3 prin infiltrare limfocitar3 ,i monocitar3.

'tructura granulomului tuberculos.

"!oluia granulomului tuberculos.

'ranuloamele care con-in acili de ,. tu erculosis r3mn latente pentru zeci de ani, la circa "5; dintre cei apro1. 9 miliarde de indivizi cu infec-ie latent3;
reactivarea infec-iei este atri uit3 factorilor care compromit I?(: infec-ia cu &II, c*imioterapia, imunosenescen-a, alcoolismul cronic asociat cu malnutri-ia proteic3.

:a restul de !5;, 8n 9-$ s3pt3mni de la infec-ie, celulele centrale ale /ranulomului se lizeaz3 din mai multe cauze:
lipsa L9, proliferarea acililor tu erculo,i, ac-iunea T@< ,i a limfocitelor Tc.

2up3 liza celulelor centrale ale /ranulomului, se formeaz3 granuloame cazeoase (de consisten-a c*ea/ului de cazein3), favora ile dezv. cel.de ,. tu ercuosis.
dup3 ruperea peretelui fi ros, acilii disemineaz3 prin conti/uitate 8n -esutul adiacent, pe cale san/uin3, 8n alte or/ane sau pe cale aerian3, la al-i indivizi; distru/erea -esutului /ranulomatos, ce duce la cazeificare ,i ca%ita&ie, este o particularitate a TE(; fenomenul este rar sau c*iar a sent 8n celelalte /ranuloame, imune sau neimune. unul dintre factorii cazeific3rii este T@<O, eli erat de fa/ocitele mononucleare.

Asocierea /ranulomului epitelioid cu reac-ia de &6N, se e1plic3 prin num3rul mare de limfocite T la periferia structurii /ranulomatoase.

:ipersensi ilitatea 0dermatita2 de contact

&ipersensi ilitatea de contact - una dintre cele mai comune pro leme de s3n3tate ocupa-ional3 ,i una dintre cele mai comune pro leme de imuno-to1icitate la om, se prezint3 ca o inflama&ie a tegumentului, adic3 o leziune te/umentar3 cu eritem, edem moderat ,i distru/erea epiteliului la locul de contact cu aler/enul.
Reac-ia este ma1im3 la )G->9 de ore dup3 contactul secundar.

2ermatita aler/ic3 de contact, o form3 de &6N, este rezultatul sensi iliz3rii limfocitelor T; unele *aptene (dinitroclor enzenul) sensi ilizeaz3 aproape to-i indivizii umani.
moleculele inductoare ale &6 de contact sunt mici (su ! J2a), dar se comport3 ca *aptene: - compu,i ai @i, (o, (r ( icromatul de P), ai &/, cauciucul, compu,i acrilici, esen-ele de lemn care con-in su stan-e to1ice (o-etar veninos, ste.ar veninos), catecolul din ieder3 (4hus radicans), formolul, unele su stan-e cosmetice, diferite r3,ini, unii coloran-i (de anilin3), pesticide, antiseptice, anti iotice, anestezice.

(azele dermatitei de contact:

a. )lergenul de contact p"trunde n epiderm" (lumina poate avea rol sensi ilizant) %i este recunoscut de celulele /angerhans care migreaz" n ganglionii limfatici regionali %i acti!eaz" limfocitele /5 2< ;.. . /a contactul secundar cu alergenul, celulele /angerhans secret" mediatori atractani pentru limfocitele de 5 de memorie. 2heratinocitele exprim" molecule 2*& II %i prezint" alergenul, de!enind inta aciunii limfocitelor %i macrofagelor (dup3 Eurmester ,i cola ., 955$).

R. de hipersensibilitate tip V
E un tip aditional de r. de hipersensibilitate, ce reprezinta o distinctie facuta adesea in F.G., pentru o subcategorie a reactiilor de tip II;
- dar, in loc de a se le/a de componentele celulare de suprafata, Ac recunosc si se lea/a de anumiti receptori celulari, care fie previn le/area li/andului corespunzator de receptorul specific, fie mimeaza efectele li/andului, impiedicnd astfel semnalizarea celulara.

=1emple de entitati clinice + maladii: *aladia 6ra!es (+ maladia 0asedoH-6ra!es disease) este o maladie autoimuna a tiroidei, cu du larea volumului acesteia (/usa), devenind superactiva, cu aparitia simptomelor de *ipertiroidism (ta*icardie, sla iciune musculara, insomnie, irita ilitate. %oate afecta si oc*ii (e1oftalmie); afecteaza si alte sisteme ale corpului: te/umentele, inima, circulatia si sistemul nervos. - afecteaza pana la 9; din populatia feminina, se manifesta uneori dupa nasterea unui copil;
incidenta femei: ar ati 0 de la 4:! pana la !5:!. <actorii ereditari 0 factor de risc ma.or (>";).

*iastenia gra!is +*6, 0 maladie autoimuna ce conduce la sla iciune musculara si fati/a ilitate. (auza: sinteza unor Ac circulanti care loc*eaza receptorii pt. acetilcolina la nivelul postsinaptic al .onctiunilor neuromusculare, in*i nd le/area acestui neurotransmitator de receptorii specifici.
6e trateaza cu in*i itori ai acetilcolinesterazei sau cu imunosupresoare si, in anumite cazuri, prin timectomie. Incidenta : $0$5 cazuri la un milion/an. ?' tre uie diferentiata de sindroamele miastenice con/enitale, cu simptome similare, dar care nu raspund la tratament imunosupresor.