Pdeanu Daniela A.M.F.

I-C MEDICAIA ANTIHIPERTENSIV

Prin boal hipertensiv se nelege creterea presiunii arteriale pste valori ce depesc 95 mmHg presiune diastolic i peste 160 mmHg presiune sistolic. Reglarea tensiunii arteriale este reali at printr!un mecanism nervos i unul umoral. Me anis! ner"#s implic" #$% &simpatic i parasimpatic'( centrii hipotalamici anterior &parasimpatic) vasodilatator' i posterior &simpatic) vasoconstrictor'( re*le+e baroreceptoare( re*le+e chemoreceptoare. Me anis! u!#ral este reali at de" substane endogene vasoconstrictoare &catecolamine) angiotensina ,,) vasopresina'( substane endogene vasodilatatoare &acetilcolina) bradi-inina) vasopresina'( sistemul renin!angiotensin!aldosteron Clasi$i area !edi a%iei anti&i'ertensi"e (. Anti&i'ertensi"e neur#tr#'e si!'at#'legi e ,nhibitoare ale sistemului simpatic prin mecanism central ag#ni)ti *-'resina'ti i )i I(-i!ida+#lini i 'resina'ti i , clonidina) mo+onidina) rilmenidina) guan*acina) gunaben '( -adren#liti e &cu aciune central i peri*eric'( neur#si!'at#liti e &cu aciune central i peri*eric'" reserpina) ! metildopa( --l# ante &1!blocante selective' -adren#liti e. gangli#'legi e &mecamilamina) trimeta*an' *. Anti&i'ertensi"e u a %iune "as#dilatat#are dire t .locante ale canalelor de /a01( 2usculotrope hidrala ine( alte vasodilatatoare directe" papaverina) mino+idil) dia o+id) nitroprusiat de sodiu( /. In&i-it#rii siste!ului renin-angi#tensin ,nhibitorii en imei de conversie a angiotensinei &,3/4'( 4ntagonitii receptorilor 451 ai angiotensinei ,, &#4654$,'. 0. Diureti e Tia+idi e )i si!ilare $ar!a #l#gi &tia id!li-e'( 1

de ans &*urosemid) bumetanid) acid etacrinic'( antiald#ster#ni e &antagoniti competitivi 7 spironolactona) canrenona) acidul canrenoic' i funcionali &triamteren) amilorid'

(. Anti&i'ertensi"e neur#tr#'e si!'at#'legi e (.(. Ag#ni)ti *-'resina'ti i )i I(-i!ida+#lini i 'resina'ti i Cl#nidina M#1#nidina Ril!enidina 2uan$a ina 2uana-en+ (.*. Neur#si!'at#liti e Reser'ina depleie de catecolamine( e*ect lent) durabil( do e mari ! neuroleptic -Metild#'a stimularea 6p. !0!presinaptici( *ormare de *ali mediatori n H54 *orme medii i severe &precum i n H54 din sarcin' (./. 3l# ante -adrenergi e Nesele ti"e Fen#1i-en+a!ina Fent#la!ina #e utili ea n *eocromocitom &asociate cu !blocante'( ca antidot n suprado area simpatomimeticelor. (-adren#liti e sele ti"e Pra+#sin D#1a+#sin Tera+#sin Tri!a+#sin 4ra'idil &are i proprieti agoniste !0!presinaptice i 5!H514' 8tili ri" n H54( e*ecte *avorabile n adenomul de prostat( nu produce tahicardie re*le+( ,n*luenea *avorabil pro*ilul lipidelor plasmatice. (.0. 3l# antele -adrenergi e a anti&i'ertensi"e Di$eren%e $ar!a # ineti e )i $ar!a #dina!i e 1. 6aport hidro*ilie9lipo*ilie 0

: hidro*ile absorbie sc ut) *r prim pasa; hepatic &.< " =0!50>( : lipo*ile absorbie bun &90>') prim pasa; hepatic intens &.< " ?0!=0>( *. 4ciune simpatomimetic intrinsec : o+prenolol : celiprolol : pindolol : bopindolol : penbutolol /. 4ciune chinidinic : o+prenolol : metoprolol 0. /ardio!selectivitate : atenolol : celiprolol : metoprolol 5. Poten Me anis! de a %iune6 ! scderea debitului cardiac( ! blocarea unor *ormaiuni !adrenergice centrale( ! scderea secreiei de renin( ! creterea sensibilitii baroreceptorilor( !scderea eliberrii de noradrenalin &anularea *eed!bac-!ului po itiv' A"anta7e6 !hipertensiune la tineri) cu reninemie crescut( !H54 asociat cu angin pectoral i aritmii( As# ieri a"anta7#ase6 ! diuretice( !vasodilatatoare directe( ! 1!blocante selective) dihidropiridine) neurosimpatolitice C#ntraindi a%ii6 : insu*iciena cardiac decompensat( : bradicardie e+cesiv( : bloc atrioventricular( : oc cardiogen( : angin vasospastic( : sindrom 6a@naud( : copii) perioada de alptare( *. Anti&i'ertensi"e u a %iune "as#dilatat#are dire t *.(. 3l# an%ii analel#r de al iu Clasificare dup structur (8 Fenilal &ila!ine" : %364P42,A) : B4ACP42,A) *8 Di&idr#'iridine6 ?

: : : : : : : :

$,D3<,P,$4 $,563$<,P,$4 $,#CA<,P,$4 42AC<,P,$4 D3AC<,P,$4) ,#64<,P,$4 $,2C<,P,$4 A4/,<,P,$4

/8 3en+#t&ia+e'ine" : <,A5,4E32 08 Di$enil'i'era+ine6 : DA8$46,E,$4 : /,$46,E,$4 : A,<CDA4E,$4 Me anis! de a %iune6 ,nhib in*lu+ul de /a11 prin blocarea canalelor de /a volta; dependente . /anale de /a volta; dependente" tip A &miocard) vase' tip $ &neuronal' tip 5 &neuronal i muchi' E$e te ardi#"as ulare 1. 6e istena coronarian $,D3<,P,$4 F <,A5,4E32 F %364P42,A 0. 6e isten vascular peri*eric $,D3<,P,$4 G <,A5,4E32 F %364P42,A ?. 3*ect inotrop negativ %364P42,A F <,A5,4E32 FFF $,D3<,P,$4 =. 4ctivitate asupra nodului #4 <,A5,4E32 F %364P42,A &$,D3<,P,$) tahicardie re*le+' 5. /onducerea 4% %364P42,A F <,A5,4E32 &$,D3<,P,$4 *ar e*ect' Indi a%ii" 4ngina pectoral) H54) tahiaritmii supraventriculare E$e te ad"erse %asodilatare e+trem hiperemie *acial) ce*alee) ameeli) prurit) bradicardie) bloc 4% &verapamil') insu*cine cardiac C#ntraindi a%ii6 alergie) sarcin trimestrul ,) lactaie) oc cardiogen)steno aortic) hipotensiune) bradicardie e+trem) ,24) bloc 4% &verapamil'. Intera %iuni .eta!blocani ,/) bloc 4% /imetidin) *entan@l e*ect hipotensor nivelul de chinidin) nivelul de digo+in) c@closporin Phenobarbital) phen@toin) ri*ampicin nivelul antagonitilor /a11

*.*. Alte "as#dilatat#are dire te &acionea direct asupra musculaturii netede vasculare' Des &i+t#rii analel#r de 9 /6C24H4A,2 P,$4/,<,A &P,$<4/' $,/C64$<,A" Ie*ect dubluJ ! deschiderea canalelor H45P 1 donor $C 2,$CK,<,A &AC$,53$' 7 utili at i e+tern pentru e*ectul bene*ic n ca de hirsutism <,4ECK,< &HLP36#545' 7 dei are structur asemntoare diureticelor este lipsit de acest e*ect. #cade eliminarea insulinei din pancreas cu creterea glicemiei. 4dministrat intravenos produce rela+area muchilor nete i arteriolari prin antagoni area /a01. #e utili ea la aduli cu hipertensiune i hipoglicemie prin hiperinsulinism. 3ste contraindicat n ca de hemoragii sau diabet aharat. Eli-erare N: ;"as#dilatat#are arteri#l#-"en#ase8 $,56CP68#,45 <3 #C<,8 7 dilat predominant venele) apoi arterele. Aa nivelul vaselor de capacitan scade ntoarcerea venoas) scade presarcina) debitul cardiac) postsarcina) activitatea cardiac i travaliul cardiac. #e utili ea n cri e hipertensive grave cu edem pulmonar) in*arct miocardic sau oc cardiogen cu umplere crescut a ventricolului stMng i debit cardiac sc ut. 3*ectul apare rapid mai ales dup administrare i.v. ns este un e*ect *ugitiv. 3ste un compus instabil care la nivelul *icatului su*er trans*ormarea gruprii /$! n #/$!. 4ceast grupare se acumulea n organism n urma unui tratament ndelungat i determin apariia unor e*ecte to+ice. 3*ecte secundare" grea) vom) palpitaii) contracii musculare. Nn ca de suprado are se poate produce colaps. Anti&i'ertensi"e arteri#l#dilatat#are 'rin !e anis! "as#dilatat#r dire t. H,<64A4E,$4) <,H,<64A4E,$4 Produc rela+area musculaturii netede acionMnd direct pe aceasta. Prin uramare se produce scderea re istenei peri*erice) diminuarea tensiunii sistolice i diastolice cu scderea tensiunii arteriale. <46 prin mecanism compensator crete tonusul simpatic) cu creterea *recvenei cardiace) a consumului de o+igen) cretere secreiei de renin ceea ce determin creterea sinte ei de aldosteron) creterea volumului plasmatic) cu instalarea toleranei. Pentru nlturarea acestor inconveniente se asocia cu diuretice) beta!blocante sau deprimante #$/. 3*ecte secundare"palpitaii) c*elee) acu e gastrice) polinevrite &prin antagoni area vit. .6 n peri*erie. 4dministrate timp ndelungat pot produce colageno e de tip lupus eritematos disociat. 8tili ri" toate *a ele H54. 3ste medicaiei de elecie n H54 cu a otenie) glomerulone*rit. /ontraindicaii" cardiopatie ischemic) tahicardie) aterosclero cerebral. Precauii" insu*icien cardiac) insu*icien renal. /. Medi a!ente are a %i#nea+ asu'ra siste!ului renin-angi#tensin-ald#ster#n 5

,nhibitorii en imei de conversie a angiotensinei &,3/4'( 4ntagonitii receptorilor 451 ai angiotensinei ,, &#4654$,'.

Inhibitorii ECA +

-blocante Renina

Angiotensinogen

+
Angiotensin I

Bradikinin

Enzima de conversie a angiotensinei

+
Peptide inactive

+ Angiotensin II

Antagonistii AT1 Peptide

Bradikinin + PGE2 PGI2 + Natriurez RVP

+
Aldosteron

Angiotensina II tonusul simpatic

volemia +

E$e tele AT II 2odi*icarea re istenei vasculare peri*erice 3D3/5 P63#C6 64P,< ! %asoconstricie direct ! #timularea transmisiei noradrenergice peri*erice ! /reterea tonusului simpatic central ! 3liberarea catecolaminelor din suprarenale 2odi*icarea *unciei renale 3D3/5 P63#C6 A3$5 ! stimularea direct a reabsorbiei de $a la nivelul tubilor pro+imali ! creterea secreiei de aldosteron ! schimbarea hemodinimicii renale 2odi*icri structurale n sistemul cardio!vascular H,P3656CD,3 ! creterea protooncogenelor ! stimularea *actorilor de cretere ! creterea sinte ei de matrice e+tracelular Medi a%ie de ele %ie <n HTA as# iat u6 : boli vasculare peri*erice( : insu*icien cardiac &e*ect miocardo!protector prin prevenirea hipertro*iei ventriculului stMng'( 6

ne*ropatie diabetic &ameliorarea *unciei renale) datorit vasodilataiei arteriolare glomerulare'

/.(. In&i-it#rii en+i!ei de #n"ersie a angi#tensinei ;IECA8 Clasi$i area IECA )i 'rin i'alii 'ara!etri $ar!a # ineti i #tructura de ba " 0!metil!propil!A!prolina /lasi*icare n *uncie de structur" 1. /u grupare 7#H" captopril, fentiapril, pivalopril, zofenopril 0. /u grupare dicarbo+il" benazepril, cilazapril, enalapril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, trandolapril ?. /u coninut de *os*or" fosinopril Far!a # ineti a IECA Prodroguri) e+ceptMnd captoprilul i lisinoprilul #ingurul compus hidro*il este lisinoprilul 4bsorbia peroral di*erit. ! rapid cu .d mare" captopril, enalapril, quinapril, ramipril ! absorbie slab" benazepril, fosinopril, lisinopril 5190 di*erit" cel mai scurt captopril) cel mai lung ramipril 3liminare" predominent renal) e+ceptMnd spiraprilul &hepatic') benazeprilul, fosinoprilul, quinaprilul &renal9hepatic' Aegare de proteine" di*erit) se leag 90>" benazeprilul, fosinoprilul, spiraprilul Far!a #dina!ia Me anis! de a %iune ! ,3/4 se leag competitiv de en ima de conversie a angiotensinei) *ormMnd un comple+. Di+area se *ace de cele dou sedii de legare de pe proteina en imatic printr!o grupare carbo+il i printr!o alt grupare n *uncie de compus" sul*hidril) carbo+il) *os*inat. ! Prin blocarea en imei de conversie a angiotensinei este inhibat trans*ormarea 45 , n 45 ,, i crete nivelul de bradi-inin Indi a%ii lasi e" H54) insu*iciena cardiac) post ,24 Indi a%ii n#i" tratamentul i pro*ila+ia ne*ropatiilor &predominent diabetice') aterosclero E$e te ad"erse" alergii) hipovolemie) tuse seac) angioedem) neutropenie) agranulocito ) hiper-aliemie) icter colestatic) *etoto+icitate. Intera %iuni6 4,$# inhib *ormarea de Pg30 cu rol vasodilatator la nivel renal. <iuretice econimisitoare de H1 O hiper-aliemie. /.*. Antag#ni)tii re e't#ril#r AT( ai angi#tensinei II ;SARTANI8.

6eceptorii angiotensinei *ac parte din super*amilia receptorilor cuplai cu proteina!B) cu P domenii transmembranare) o parte e+tracelular $!terminal i una intracelular /!terminal. P

Saralazina ! primul antagonist cu structur peptidic <erivaii de imidazol! antagoniti de angiotensin non!peptidici #itusul legrii antagonitilor este di*erit de cel al 45 ,, i a altor ligan i peptidici 7 locali at ntr!o regiune a membranar a receptorului. Clasi$i area ARAT 4ntagoniti competitivi" ! losartanul ! eprosartanul ! telmisartanul N4 SCAD EFECT4= MA>IM AN2I:TENSINIC &ocuparea unui locus intramembranar care poate *i acoperit de spaiul ocupat de agonist) disociere rapid de pe receptor' 4ntagoniti necompetitivi" ! irbesartanul ! valsartanul ! candesartanul RED4C SEMNFICATIV RSP4NS4= MA>IM =A STIM4=4= A2:NIST4=4I &modi*icri con*ormaionale care previn legarea agonistului) legare strMns i disociere lent' Me anis! de a %iune 1. .locarea receptorilor 451 0. 2odularea canalelor de H1 prin blocarea canalelor H!45P!dependente din peretele vascular ?. #timularea 6!450 prin 45 ,, acumulat) n urma blocrii 6!451 ducMnd la vasodilataie Clasi$i area ARAT )i 'ara!etri $ar!a # ineti i Aegarea de receptori" antagoniti competitivi i necompetitivi 4bsorbie) biodisponibilitate) metaboli are) eliminare di*erit Prodroguri" losartanul) candesartanul i olmesartanul 5190 scurt" losartanul, valsartanul, eprosartanul 5190lung" irbesartanul, candesartanul, telmisartanul, olmesartanul E$e te6 "asodilataie) scderea 54) scderea secreiei de aldosteron" Q $a1) volemia . Indi a%ii6 H54) insu*iciena cardiac) ne*ropatii E$e te ad"erseG,3/4 e+ceptMnd tusea C#ntraindi a%ii? intera %iuniG,3/4 0. Diureti e <iureticele sunt substane care cresc cantitatea urinii secretate. <in punct de vedere a cantitii de electrolii secretai se mpart n diuretice saluretice i diuretice apoase. R

8rina se *ormea n urma proceselor de *iltrare glomerular) reabsorbie tubular i secreie tubular. ! *iltrarea glomerular este repre intat de trecerea pasiv &datorat presiunii hidrostatice' a apei i substanelor cu molecul mic) di olvate n aceasta. 4st*el se *ormea urina primar) cu compo iie asemantoare plasmei sanguine &nu conine proteine i lipide'. /antitatea ultra*iltratului poate *i in*luenat de diuretice prin creterea *lu+ului sanguin renal n urma vasodilataiei glomerulare. /antitatea ultra*iltratului poate s scad n ca de hipovolemie sau datorit vasoconstriciei renale n urma activrii sistemului renin!angiotensin!aldosteron &45 ,, *iind responsabil de constricia vasului a*erent renal'. ! #ecreia tubular este responsabil de transportul activ al substanelor organice. ! 6eabsorbia tubular. Aa nivelul tubului contort pro+imal se reabsorbe apro+imativ P0> din ceea ce s!a *iltrat glomerular &$a) /l' re ultMnd o urin i oton. Aa nivelul poriunii descendente a ansei lui Henle are loc secreia electroliiilor ast*el ncMt la nivelul curburii ansei lui Henle avem urina este hiperton. Nn poriunea ascendent se reabsorb $a) H i apa ast*el ncMt n poriunea de nceput a tubului contort distal urina este hipoton. <iureticele acionea prin eliminrea apei i a elecroliilor mpiedicMnd procesele de reabsorbie. <e aceea utili ate timp ndelungat pot produce tulburri electrolitice. C=ASIFICAREA DI4RETICE=:R N$ D8$/S,3 <3 AC/8A T, 23/4$,#28A <3 4/S,8$3 In&i-it#rii an&idra+ei ar-#ni e" : blochea *ormarea H1) provenit din disocierea H0/C?( : este mpiedicat reabsorbia $a1 la schimb cu H1 Diureti e tia+idi e )i <nrudite ;tia+ide-li@e86 : inhib reabsorbia sodiului la nivelul terminal &distal' al ansei lui Henle( : do e mari" i e*ecte similare inhibitorilor carboanhidra ei( : inhib *os*odiestera a &42Pc are rol permisiv pentru permeabiltatea pentru ap' Diureti e de ans6 : inhib cotransportul $a1) H190 /l!( : aciune la nivelul segmentului ascendent al ansei Henle Antialdester#ni e : antagoniti competitivi ai aldosteronului( : antagoniti *uncionali ai aldosteronului N$ D8$/S,3 <3 ,$53$#,54534 3D3/58A8, <,8635,/ E$i a itate !are6 : Diuretice de ans &utilitate n edeme re*ractare la tia ide i n urgene' E$i a itate !edie6 : Tiazide i alte diuretice similare farmacologic E$i a itate sla-6 : Inhibitorii anhidrazei carbonice : Diuretice antialdosteronice 9

N$ D8$/S,3 <3 <86454 4/S,8$,, D4624/C<,$42,/3 Durat de a %iune s urt6 : Diuretice de ans !"#$ ore% Durat de a %iune !edie ;A-*0 #re86 : Tiazide !hidroclorotia ida) meticlotia ida) ciclopentia ida'( : 4ntagonitii *uncionali ai aldosteronului Durat lung de a %iune6 : Tiazide& ciclotia ida) politia ida( : Sulfamide hetrociclice& clortalidona) clopamida) indapamida( : 4ntagonitii competitivi ai aldosteronului ! ! ! ! 0.(. E$e te se undare pot induce modi*icri acido!ba ice in*luenMnd volumul) osmolaritatea i compo iia plasmei sanguine( hipo-aliemie ce poate induce com la cirotici i potenarea aciunii digitalicelor( pierderea de sodiu &salure ' cu deshidratare) chiar depleia lichidelor e+tracelulare( o medicaie prea energic poate produce" hipovolemie) hipotensiune) colaps ortostatic) risc de trombo &mai ales la btrMni'( In&i-it#rii ar-#an&idra+ei

4/354ECA42,<4 7 acionea la nivelul tubului contort pro+imal unde scade *ormarea de H0/C?. #cade prin urmare secreia de H1) respectiv schimbul $a19H1. 3liminarea $a1 se *ace n cantitate mic) apro+. =>.5ratamentul ndelungat duce la tendin de acido metabolic. 3*ecte e+trarenale" ! scade secreia umorii apoase &se utili ea n glaucom'( ! scade secreia de endolim* de la nivelul urechii interne &e*ect *avorabil n ca de verti;'( ! e*ect antiepileptic) util n cri ele minore. /ontraindicaii" insu*icine renal) hepatic) alergie la sul*amide. 0.*. Diureti e tia+idi e )i <nrudite ;tia+ide-li@e8 FARMAC:CINETIC 4bsorbie" : rapid) dar incomplet &tia ide'( : lent) complet &tia ide!li-e') grbit de alimente( <istribuie" : legare medie de proteine( : distribuie redus n esutul adipos( nu ptrund n #$/ : traversea bariera hemato!placentar( 3liminare" : dependent de sistemele trasportoare pentru aci i

10