CAPITOLUL IX.

MEDICAIA APARATULUI CARDIOVASCULAR

Tratamentul insuficienei cardiace
Ce este Insuficiena cardiac (IC)? - Incapacitatea cordului de a furniza o cantitate suficient de snge pentru a asigura oxigenarea adecvat a organismului datorit: Disfunciei miocardice: valvulopatii, miocardopatii, boli congenitale Nevoilor crescute de oxigen ale organismului: HTA, CI. Principii de tratament Obiectivele tratamentului IC: prevenirea afeciunilor care pot conduce la IC; ameliorarea simptomatologiei; stoparea evoluiei bolii; scderea mortalitii prin IC. Tratamentul include: msuri generale; tratament medicamentos. Msuri generale, nemedicamentoase: dieta hiposodat; renunarea la fumat; ntreruperea consumului de alcool; scderea greutii corporale n cazul pacienilor supraponderali sau obezi; activitate fizic. Principalele clase de medicamente utilizate n tratamentul IC 1. Glicozidele cardiace i ali ageni inotrop pozitivi cresc fora de contracie a miocardului 2. Diureticele Scad presarcina 3. Medicaia vasodilatatoare reduce postsarcina. 1. Glicozidele cardiace Mecanism de aciune - Inhibarea Na+/K+-ATP-azei, avnd drept consecin creterea sodiului i scderea potasiului intracelular, determinnd creterea ionilor de calciu intracelular (prin schimb cu ionii de Na excedentari); - La fiecare potenial de aciune se elibereaz o cantitate mai mare de ioni de calciu pentru activarea procesului contractil. Proprieti farmacologice

106

Medicaia aparatului cardiovascular

Farmacocinetica - Indice terapeutic mic (dozele terapeutice sunt apropiate de cele toxice); - Metabolizarea se face parial (20%) la nivel hepatic; - Epurarea digitalicelor se face dup o cinetic de ordinul I, fiind complet dup aproximativ de 4 ori t1/2; - Eliminare renal 80%. - Tratamentul se face prin administrarea unei doze de atac urmat de doze de ntreinere. Doza de atac se poate administra: rapid (digitalizare rapid) i.v. n situaii de urgen (1-2 zile); lent (digitalizare lent) oral (3-5 zile). Farmacodinamie Aciune la nivel cardiac - crete automatismul ectopic; - crete timpul de conducere atrio-ventricular, parial datorit creterii relative a tonusului vagal; - crete fora de contracie. - excitabilitatea efect batmotrop pozitiv. Aciune asupra vaselor - vasoconstricie arterial i venoas la persoane sntoase; - vasodilataie n cazul insuficienei cardiace. Pe cordul sntos glicozidele cardiace produc o discret bradicardie, nemodificnd debitul cardiac Indicaii - insuficiena cardiac acut; - insuficiena cardiac cronic; - tulburri de ritm supraventriculare. Interaciuni medicamentoase - cu diuretice tiazidice sau alte diuretice care scad potasiul; - Chinidina - competiie pe situsurile de legare; - beta-adrenomimetice - cresc riscul de aritmii severe; - blocantele canalelor de calciu (Verapamil) - risc de bloc atrioventricular. Contraindicaii - Cardiomiopatia hipertrofic obstructiv; - Sindromul Wolff-Parkinson-White (WPW); - Blocul atrioventricular; - Bradicardia. Reprezentani Digoxina Se absoarbe oral (cu variaii individuale, 40-90%); efectul apare ntre 2-6 ore; t1/2 este de aproximativ 1,5 zile; Poate fi administrat i i.v.; efectul apare la 20 minute i este maxim dup aproximativ 2 ore.

GHID DE FARMACOLOGIE

107

Reacii adverse - tulburri gastrointestinale; - tulburri de vedere (vede galben); - tulburri de ritm cardiac; - bradicardie.

Digitalice nerenregistrate n Romnia Digitoxina Strofantina Ali ageni inotrop pozitivi - i datoreaz efectele stimulrii receptorilor beta 1. - Simpatomimetice: Adrenalina, Izoprenalina, Dopamina, Dobutamina - Aminofilina - Amrinona, Milrinona. Simpatomimetice Adrenalina se administreaz i.v. sau intracardiac 0,5 mg la nevoie n sincopa cardiac. Izoprenalina indicaii: oc cu insuficien circulatorie periferic; stop cardiac; sindrom Adams-Stokes prin bloc atrioventricular. se administreaz n perfuzie 0,5-5 mg/minut. Dopamina efect beta 1, beta 2 si alfa adrenergic crete debitul cardiac util n oc vasodilataie n doze mici; vasoconstricie n doze mari crete perfuzia renal se administreaz i.v. 3-5 micrograme/kg corp/min reacii adverse: tahicardie, aritmii. Dobutamina efecte similare dopaminei reacii adverse mai reduse indicat n insuficiena cardiac din infarctul de miocard; n insuficiena cardiac rezervat doar pentru pacienii cu debit cardiac sczut. Aminofilina - Are aciune stimulant minim asupra miocardului, dar determin concomitent creterea consumului de oxigen.

108

Medicaia aparatului cardiovascular

- Se administreaz oral ca medicaie adjuvant n insuficiena cardiac. - Se poate administra i.v. n edemul pulmonar acut. Reacii adverse: - stri de excitaie; - tulburri gastrice (n administrare oral); - aritmii (n administrare i.v.). Milrinona - inhibitor de fosfodiesteraz cu efect inotrop pozitiv i vasodilatator 2. Diureticele Aciuni n insuficiena cardiac: reduc presarcina Alegerea diureticului se face n funcie de nivelul reteniei hidrosaline, preferndu-se: diuretice tiazidice n retenii mici; Furosemid n retenii medii-mari; Spironolactona + Furosemid n anasarca. 3. Medicaia vasodilatatoare Aciuni n insuficiena cardiac: ameliorarea tulburrilor hemodinamice din IC; scderea postsarcinii, care conduce la diminuarea presiunii end-diastolice i a consumului de oxigen la nivelul ventriculului stng, precum i la creterea volumului btaie i debitului cardiac; scderea presarcinii; creterea debitului cardiac i scderea presiunii pulmonare, avnd drept rezultat ameliorarea semnelor i simptomelor de insuficien cardiac i creterea toleranei la efort; diminuarea presiunii end-diastolice stngi i mbuntirea perfuziei subendocardice, cu ameliorarea contraciei miocardice. Vasodilatatoare utilizate in IC cronic: cu aciune arteriolodilatatoare Hidralazina Minoxidil cu aciune arteriolo- i venodilatatoare (sau inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA)) Captopril Enalapril Lisinopril i Antagoniti ai receptorilor angiotensinei II (sau sartani) cu aciune venodilatatoare Nitraii Indicaii

GHID DE FARMACOLOGIE

109

- n toate formele de insuficien cardiac (uoar, moderat, sever) - n IC acut i cronic secundar cardiopatiei ischemice, cardiomiopatiei, regurgitrii valvulare. Contraindicaii - Nu se administreaz pacienilor cu hipotensiune arterial; - Nu se administreaz pacienilor cu insuficien cardiac diastolic izolat. Medicamentul vasodilatator ideal: n IC acut - la administrare n perfuzie i.v. aciunea se instaleaz rapid i este de scurt durat; n IC cronic - activ n administrare oral, aciunea durnd minim 6 ore. Tratamentul optim se alege n funcie de: efectele hemodinamice locul aciunii durata aciunii modul de administrare Tratamentul de scurt durat Nitroprusiatul de sodiu Nitroglicerina Nitroprusiatul de sodiu - este un vasodilatator echilibrat, acionnd att la nivel arterial ct i la nivel venos; - se administreaz n perfuzie intravenoas continu 0,1-3 micrograme/kg/ min; - necesit monitorizarea presiunii arteriale; - tratamentul se ncepe cu doze mici, pentru a preveni hipotensiunea, dozele crescndu-se treptat (n special la pacienii cu tratament diuretic). Nitroglicerina Aciune - Determin venodilataie, avnd ca efect scderea umplerii ventriculare (scade presarcina). - n doze mari produce vasodilataie arteriolar, scznd presiunea arterial. - Restabilete echilibrul ntre nevoia miocardic de oxigen i cantitatea de oxigen disponibil. Indicaii - tratament adjuvant n IC Posologie - perlingual, 1/2-1 cpr de 0,5 mg (n timpul crizelor de angin pectoral sau nainte de factorul declanator); se poate repeta dup 15 min) - forma injectabil se administreaz n perfuzie intravenoas. Reacii adverse - cefalee - hipotensiune

110

Medicaia aparatului cardiovascular

- tahicardie - roeaa feei Contraindicaii - reacii idiosincrazice la nitroglicerin - hipertensiune intracranian - glaucom - hipotensiune postural - oc, colaps. Isosorbid dinitrat (ISDN) i Hidralazina n asociere cu Hidralazina crete capacitatea de efort; reduc simptomele de IC, reduc mortalitatea; deoarece eficacitatea este mai mic dect a Enalaprilului, aceast asociere se utilizeaz numai cnd pacientul nu poate urma tratament cu IECA. IECA - vasodilatatoare echilibrate - acioneaz prin scderea presarcinii i postsarcinii - sunt indicate n IC congestiv cronic (sunt active n administrare oral, efectul meninndu-se minim 6 ore). Indicaii - IC + cardiopatie ischemic - IC + HTA - cardiomiopatie dilatativ Contraindicaii - stenoza aortic i mitral sever - pericardita constrictiv - hipotensiune - insuficiena renal. Antagoniti ai receptorilor angiotensinei II sau sartanii - sartanii au efecte clinice asemntoare IECA; - indicai n IC medie-sever care nu tolereaz administrarea IECA; - Losartan, Irbesartan, Valsartan, Candesartan.

Medicaia antianginoas
Angina pectoral - se manifest prin durere caracteristic la nivel toracic, substernal, care apare brusc i poate iradia ctre membrul superior stng; - este determinat de dezechilibrul dintre cererea i oferta de oxigen la nivel miocardic. Aciunea medicaiei antianginoase: - restabilete raportul optim ntre necesarul de oxigen la nivel miocardic i oferta de oxigen furnizat prin fluxul sanguin coronarian;

GHID DE FARMACOLOGIE

111

Indicaii - boala cardiac ischemic - calmarea durerilor anginoase - prevenirea crizelor de angin pectoral Se utilizeaz medicamente din trei clase, n monoterapie sau asociate: nitrai Isosorbid dinitrat Nitroglicerina beta blocante Propranolol, Metoprolol, Atenolol blocante ale canalelor de calciu Diltiazem Nifedipin Verapamil alte antianginoase: Dipiridamol, Carbocromen Nitraii Mecanism de aciune - cresc concentraia de GMPc, favoriznd legarea calciului ionic; scderea Ca2+ citoplasmatic determin defosforilarea lanurilor uoare de miozin cu relaxarea musculaturii netede vasculare; - determin scderea rapid a cererii de oxigen, urmat de ameliorarea simptomatologiei dureroase. Nitroglicerina Aciune - Determin venodilataie, avnd ca efect scderea umplerii ventriculare (scade presarcina). - n doze mari produce vasodilataie arteriolar, scznd presiunea arterial. - Restabilete echilibrul ntre nevoia miocardic de oxigen i cantitatea de oxigen disponibil. - Determin dilatarea vaselor coronariene, crescnd aportul sanguin la nivel miocardic. Farmacocinetica - se absoarbe bine la nivelul mucoasei linguale i intestinale - n administrare oral se metabolizeaz n proporie mare la primul pasaj hepatic - capacitatea de metabolizare hepatic este limitat dac sunt administrate oral doze mari (de preferat este astfel administrarea sublingual sau transdermic - patch) - aciunea se instaleaz rapid - 1 minut. Posologie - perlingual, 1/2-1 cpr de 0,5 mg (n timpul crizelor de angin pectoral sau nainte de factorul declanator); se poate repeta dup 15 min); pentru a se evita instalarea toleranei la aciunea nitroglicerinei, nu se administreaz 6-8 ore (interval liber - de obicei n cursul nopii)

112

Medicaia aparatului cardiovascular

Isosorbid dinitrat - se administreaz pe cale oral - nu este metabolizat rapid; are efect prelungit - determin relaxarea musculaturii netede vasculare (cu poten mai mic dect nitroglicerina). Blocantele beta adrenergice Aciune - deprima cordul prin blocarea beta 1 receptorilor - determin bradicardie - determin scderea consumului de oxigen la nivel miocardic Indicaii - n boala cardiac ischemic - tratament de fond (scad frecvena i severitatea atacurilor anginoase) - ntreruperea brusc a administrrii poate exacerba simptomatologia anginoas. Reacii adverse - bradicardie, insuficiena cardiac, agravarea astmului bronic; Contraindicaii - diabet zaharat; - BPOC; - afectare vascular periferic. - Propranolol Posologie 40-60 mg de 2-4 ori pe zi Blocantele canalelor de calciu Aciune blocheaz trecerea transmembranar a Ca2+, determin vasodilataie, scznd tonusul musculaturii netede i rezistena vascular (influeneaz n principal rezistena musculaturii netede vasculare de la nivelul miocardului) deprim cordul scad consumul miocardic de oxigen Indicaii angina stabil sever (n asociere cu nitrai i beta blocante) angina variant (n asociere cu nitrai). Alte antianginoase: Dipiridamol, Carbocromen - au o utilizare destul de rar n prezent.

GHID DE FARMACOLOGIE

113

Medicaia diuretic (Diureticele)

Principalele clase de diuretice diuretice de ans saluretice spironolactona diuretice osmotice. Locul de aciune al diureticelor: La nivelul lichidului din lumenul nefronului: manitolul ajunge aici prin filtrare glomerular restul ajung aici prin secreie tubular prin schimb cu acizii organici sau bazele organice. Factori care limiteaz aciunea diureticelor scderea fluxului renal (insuficiena renal) scderea accesului diureticelor care ajung n lumen prin secreie prin interaciuni medicamentoase (probenecidul intr n competiie cu medicamentele acide iar cimetidina cu cele bazice). Principalele cauze ale rezistenei la diuretice - tratamentul incomplet al afeciunii de baz; - ingerarea de cantiti neadecvate de sodiu; - lipsa complianei pacienilor; - depleia volumului sanguin; - medicaia antiinflamatorie; - acidoza metabolic. Elemente de fiziologie a aparatului renal Tubul contort proximal - La acest nivel se reabsorb, aminoacizii, glucoza, bicarbonatul de sodiu; - Datorit permeabilitii crescute pentru ap la acest nivel, osmolaritatea i concentraia de sodiu se menin de-a lungul tubului contort proximal; bicarbonatul de sodiu se reabsoarbe mai intens decit ionii de clor. Acest fenomen depinde de activitatea anhidrazei carbonice; - n partea terminal a tubului contort proximal lichidul este o soluie de clorur de sodiu iar procesul de reabsorbie este n principal rezumat la NaCl; - La nivelul membranei apicale are loc mecanismul de schimb Na+/H+ (sodiul iese iar H intr n lumen). n prezena anhidrazei carbonice i a ionilor de H este posibil absorbia bicarbonatului; - ATPaza Na/ K menine concentraia intracelular a sodiului sczut determinnd trecerea acestuia n interstiiul sanguin. Ansa lui Henle (poriunea subire) - apa este extras din poriunea descendent a ansei lui Henle (poriunea subire) datorit osmolaritii crescute din interstiiul medular;

114

Medicaia aparatului cardiovascular

- acest proces este mpiedicat de administrarea unor soluii impermeabile (diuretice osmotice, glucoza i bicarbonatul de sodiu) care cresc osmolaritatea intraluminal i determin retenia de lichid, concomitent cu Na+ si Cl- care sunt lsate s treac mai departe de aceast zon. Ansa lui Henle (poriunea ascendent groas) - la acest nivel are loc reabsorbia de NaCl; - acest segment este impermeabil pentru ap (se produce diluia lichidului). Duce la hiperconcentraia interstiiului avnd rol n fenomenul de concentrare a urinii; - sistemul de transport al NaCl de la acest nivel este un mecanism cotransportor de sodiu, potasiu, ioni clor. Datorit acestui segment se reabsorb ionii bivaleni de magneziu, calciu precum i ionii de potasiu. - diureticele de ans inhib aceste mecanisme determinnd excreia acestor ioni. Tubul contort distal - este un segment de diluie situat cortical unde se reabsoarbe NaCl membrana fiind impermeabil pentru ap; - la acet nivel, are loc reabsorbia calciului (sub controlul parathormonului). Tubii colectori - NaCl se reabsoarbe n tubii colectori (sub controlul hormonilor mineralcorticoizi); - ionii de K i de H intr n lumen; - n prezenta ADH-ului, tubul colector devine foarte permeabil pentru ap. Diuretice care acioneaz la nivelul tubului contort proximal Manitolul Mecanism de aciune - Manitolul este un diuretic osmotic care este filtrat ctre lumenul nefronului unde determin creterea osmolaritii lichidului de la acest nivel; - osmolaritatea crescut determin creterea excreiei de ap primar (doar cantiti mici de sodiu i potasiu sunt atrase cu aceast ap). Farmacocinetica - se administreaz numai intravenos (administrat pe cale oral se absoarbe puin din intestin i determin diaree prin reinerea apei la acest nivel) - aciunea se instaleaz n aproximativ 10 minute - T1/2 este de 1-2 ore. Toxicitate - n insuficiena cardiac i insuficiena renal se produce o scdere a filtratului glomerular; - manitolul rmne n cantitate mai mare la nivel plasmatic, crescnd osmolaritatea acesteia, atrgnd apa (fr sodiu) agravnd insuficiena renal i determinnd hiponatremie. Indicaii - profilaxia disfunciilor renale n unele intervenii chirurgicale;

GHID DE FARMACOLOGIE

115

- scderea presiunii intracraniene i a edemului cerebral; - eliminarea urinar a substanelor toxice. Inhibitorii anhidrazei carbonice Acetazolamida Mecanism de aciune - n tubul contort proximal se reabsoarbe bicarbonatul. Ionul de H este secretat n lumen unde se combin cu HCO3- i formeaz H2CO3. H2CO3 se convertete n H2O i CO2, sub aciunea anhidrazei carbonice. CO2 apoi difuzeaz n TCP. unde se combin cu H2O formnd H2CO3 care la rndul su se disociaz n H+ and HCO3-. sub aciunea anhidrazei carbonice. - Dac se inhib aciunea anhidrazei carbonice, reabsorbia HCO3- de la nivelul TCP se reduce i HCO3- prsete acest loc n cantiti mult mai mari dect normal. El este nsoit de ionul cel mai abundent de la acest loc Na+ Nefronul distal secret K n locul Na care se reabsoarbe. Deci, acetazolamida produce o cretere a excreiei de K HCO3 i ap. Farmacocinetica - sunt diuretice slabe; - i manifest aciunea n 30 minute - au un timp de 1/2 de 13 ore. Indicaii - n glaucom i hipertensiunea intracranian nivelul lichidului intraocular i a fluidului intracerebral depind de carboanhidraz; - n situaiile n care alcalinizarea urinii produse de acetazolamid are efecte benefice n intoxicaiile cu unele medicamente; - n prevenirea rului de altitudine (scderea pH-ului scade afinitatea hemoglobinei pentru oxigen lsndu-l la dispoziia esuturilor). Contraindicaii - ciroza hepatic (creterea pH-ului determin o legare mai slab a amoniacului i creterea acestuia n snge). Diuretice de ans furosemidul, acidul etacrinic Mecanism de aciune - blocheaz cotransportul de sodiu/potasiu/clor n membrana apical a zonei subiri ascendente a ansei lui Henle; - la acest nivel se produce concentrarea i apoi diluia, funcie care este afectat de aceste diuretice; - este afectat i resorbia de calciu i magneziu, dependent de reabsorbia normal de sodiu i de ioni de clor; - ca urmare, aceste diuretice cresc excreia ionilor de sodiu, potasiu, calciu, magneziu; - creterea volumului de lichid ce trece n tubul distal determin i o cretere a excreiei de potasiu (crete gradientul de concentraie pentru micarea potasiului din celula tubular ctre lumen; - produc vasodilataie (probabil prin intermediul prostaglandinelor).

116

Medicaia aparatului cardiovascular

Famacocinetica - acioneaz n 20 de minute i au un T 1/2 de 1 1,5 ore; - se absorb din intestin (se administreaz i oral); - se pot administra intravenos; - determin excreia a 20% din cantitatea de sodiu filtrat; - sunt diuretice foarte active. Indicaii - n insuficiena cardiac, insuficiena renal, n sidromul nefrotic; - indicaii particulare, deoarece cresc excreia de calciu, n unele stri de hipercalcemie (din tumori maligne). Contraindicaii - la pacienii care pot avea de suferit n urma scderii brutale a volumului circulant pacienii vrstnici care nu au edeme importante; - pacienii care pot avea de suferit n urma hipopotasemiei (cnd se administreaz concomitent digitala, la pacienii cu ciroz hepatic, etc). Diuretice cu aciune la nivelul nefronului distal Tiazidele i alte diuretice asemntoare Mecanism de aciune - inhib transportul de sodiu i clor la nivelul ansei ascendente i la nivelul tubului contort proximal; - atunci cnd scade filtratul glomerular ajunge mai puin lichid la nivelul nefronului distal scznd semnificativ aciunea acestor diuretice (nu sunt eficace n insuficiena renal); - pot determina scderea volumului sanguin circulant ceea ce duce la creterea reabsorbiei la nivelul tubului contort proximal (inclusiv la scderea excreiei de calciu i de acid uric). Farmacocinetica - se absorb bine din intestin (se administreaz oral); - aciune se instaleaz la aprox. 60 de minute de la administrare; - efectul dureaz 6-48 de ore Toxicitate - rar - reacii de hipersensibilitate (anemie hemolitica, trombocitopenie) - hipokaliemie (stare de slbiciune, fatigabilitate); - hiperglicemie; - hiperuricemie; - hiperlipidemie; - hiponatremie. Indicaii - n tratamentul HTA; - n insuficiena cardiac; - n sindromul nefrotic; - n prevenirea litiazei renale de origine calcic. Contraindicaii

GHID DE FARMACOLOGIE

117

- la pacienii care pot avea de suferit n urma hipokaliemiei, hiperuricemiei sau hipercalcemiei. Diuretice care economisiesc potasiul: spironolactona Mecanism de aciune - intr n competiie cu aldosteronul; - blocheaz reabsorbia de sodiu produs de aldosteron i excreia de sodiu i potasiu de la nivelul tubului contort distal i a tubului colector; - reduce amoniogeneza stimulat de aldosteron de la nivelul nefronului. Farmacocinetica - se administreaz oral; - efectul se instaleaz la aproximativ 20 de ore; - T 1/2 este de 20 de ore; - se metabolizeaz hepatic; - este un diuretic slab deoarece la acest nivel se reabsoarbe doar o cantitate mic de sodiu. Indicaii - se asociaz pentru evitarea hipokalieimiei determinate de tiazidice sau furosemid; - are efecte maxime la pacienii cu hiperaldosteronism (tumor de suprarenal sau hiperplazie, ciroza hepatic); - insuficiena cardiac (efect favorabil n special prin remodelarea cardiac dependent de blocarea aldosteronului) Contraindicaii - afeciuni care determin hiperpotasemie: diabet zaharat, mielom multiplu, afeciuni tubulointerstiiale sau insuficiena renal; - cu medicamente care determin hiperkaliemie: de ex inhibitorii enzimei de conversie. Toxicitate - hiperkaliemie; - ginecomastie; - amenoree (activitate moderat estrogenic) Alte diuretice care economisesc potasiul: Amilorid i Triamteren.

Tratamentul hipertensiunii arteriale (HTA) Elemente de fiziopatologie

Mecanisme de control ale tensiunii arteriale exist la nivelul: arteriolelor - rezistena periferic; venulelor - capacitana; inimii - funcia de pomp; rinichiului - volumul circulant; SNC (care le poate influena pe toate).

118

Medicaia aparatului cardiovascular

Introducere principii de tratament n HTA (esenial) - Tratamentul hipertensiunii arteriale eseniale interfer cu diferite mecanisme de reglare a tensiunii arteriale. - Tratamentul se ncepe cu un singur medicament i poate fi continuat n timp cu o asociere de 3-4 medicamente. Principalele clase de antihipertensive I. Diuretice: tiazide, de ans, Spironolactona. II. Adrenolitice (medicamente cu aciune asupra SNV) II. 1 beta blocada adrenergic: Propranolol i alte beta-blocante; II. 2 alfablocada adrenergic (de la nivelul vaselor): Prazosin, Doxazosin, Terazosin; II. 3 diminuarea tonusului simpatic periferic: Guanetidina, Reserpina; II. 4 aciune asupra unor formaiuni centrale: Clonidina, Metildopa; II. 5 ganglioplegice: Trimetafan. III. Vasodilatatoare III. 1 prin aciune direct: Hidralazina, Minoxidil, Nitroprusiat de sodiu, Diazoxid; III. 2 vasodilataie prin blocanii canalelor de calciu: Nifedipina, Diltiazem, Verapamil. IV. Medicamente care blocheaz producia sau aciunea angiotensinei IV. 1 inhibitorii enzimei de conversie: Captoptil, Enalapril, Lisinopril, etc; IV. 2 aciune asupra sistemului renin-angiotensin (inhibitorii de angiotensina II).

I. Diuretice
Generaliti - Sunt utilizate n tratamentul hipertensiunii arteriale, n monoterapie sau n asociere cu alte clase de medicamente. - Scad volemia. Principalele clase de diuretice I.1 Diuretice tiazidice: Hidroclorotiazida, Indapamida. I.2 Diuretice de ans: Furosemid. I.3 Diuretice care economisesc potasiul: Spironolactona (Amilorid, Triamteren). I.1 Diuretice tiazidice: Hidroclorotiazida Aciune: inhib reabsorbia de sodiu la nivelul segmentului terminal al ansei Henle, crescnd eliminarea acestui ion mpreun cu Cl i molecule de ap. Farmacocinetica: se absorb oral, se elimin sub form nemetabolizat la nivel renal. Hidroclorotiazida Reacii adverse: hipokaliemie (stare de slbiciune, fatigabilitate), hiperglicemie, hiperuricemie, hiperlipidemie; hiponatremie. Contraindicaii: diabet zaharat, gut, sarcin, dislipidemii. Interaciuni medicamentoase: cu antidiabeticele orale.

GHID DE FARMACOLOGIE

119

Diuretice nrudite cu cele tiazidice: Indapamida Aciune: diuretic i vasodilatatoare. Farmacocinetica - se absoarbe oral; - se excret prin sistemul biliar, dar cea mai mare parte ajunge nemodificat la nivel renal. Interaciuni medicamentoase - litiul; - AINS (determin scderea efectului indapamidei); - medicaia antiaritmic. Contraindicaii: accident vascular recent, afeciuni hepatice grave. I.2 Diuretice de ans: Furosemid Farmacocinetica - se absorb rapid (oral pn la 80%); - se elimin renal prin filtrare glomerular i secreie tubular a medicamentului sub form nemodificat. Farmacodinamica - inhib transportul de NaCl la nivelul segmentului ascendent al ansei lui Henle; efectul este prompt (n special dup administrarea i.v.) i dureaz pn la 6 ore; - crete fluxul sanguin renal. Reacii adverse dezechilibre hidroelectrolitice: hipokaliemie (slbiciune, crete riscul de toxicitate digitalic), hiponatremie, hipomagneziemie, hiperuricemie (gut), hiperlipemie, hiperglicemie (atenie n diabetul zaharat). Contraindicaii - hipovolemie, hipokaliemie, ciroza decompensat. I.3 Diuretice care economisesc potasiul: Spironolactona (Amilorid, Triamteren) Farmacocinetica - se metabolizeaz la primul pasaj hepatic (75%); - se elimin lent prin rinichi. Farmacodinamica - asemntor structural cu aldosteronul ale crui efecte sunt antagonizate la nivelul tubului contort distal; - mpiedic reabsorbia sodiului i clorului, diminu excreia potasiului; - efectul se instaleaz lent (2-4 zile), este maxim la 5-7 zile i dureaz 2-3 zile dup ntreruperea administrrii.

120

Medicaia aparatului cardiovascular

Indicaii - insuficiena cardiac congestiv; - alte indicaii (vezi alte capitole). Contraindicaii - insuficiena renal, insuficiena hepatic.

II. Adrenolitice
Principalele clase de adrenolitice sunt: II. 1. Beta blocante adrenergice: Propranolol i alte beta-blocante; II. 2. Alfablocante adrenergice (de la nivelul vaselor): Prazosin, Doxazosin, Terazosin II. 3. Cele care diminueaz tonusul simpatic periferic: Guanetidina, Reserpina; II. 4. Cele cu aciune asupra unor formaiuni centrale: Clonidina, Metildopa; II. 5. Ganglioplegice: Trimetafan. II. 1. Beta blocante adrenergice: Propranolol i alte beta-blocante Propranololul Indicaii - HTA la pacieni anxioi; - HTA i CI (IMA); - HTA moderat. Farmacodinamie - blocheaz neselectiv att receptorii beta1 ct i beta2, determin bradicardie, scade fora de contracie; - scade secreia de renin (aflat sub control beta). Farmacocinetica - se absoarbe foarte bine oral, se metabolizeaz hepatic, aciunea dureaz 4-6 ore. Reacii adverse - agraveaz insuficiena cardiac; - bloc atrioventricular, bradicardie; - bronhospasm; - rebound la ntreruperea brusc. Atenololul Aciuni - beta 1 blocant selectiv; - scade frecvena i debitul cardiac; - scade secreia de renin. Farmacocinetica - se absoarbe oral incomplet, se elimin 50% prin scaun nemodificat, t1/2 este de 7-8 ore, efectul antihipertensiv meninndu-se pentru 24 de ore. Contraindicaii - bradicardia, blocul AV, insuficiena cardiac decompensat.

GHID DE FARMACOLOGIE

121

Reacii adverse - mult reduse fa de betablocantele neselective. II. 2. Alfablocante adrenergice (de la nivelul vaselor): Prazosin, Doxazosin, Terazosin Prazosinul - blocheaz receptorii postsinaptici alfa1 simpatici de la nivelul arterelor periferice, impiedicnd vasoconstricia, determin vasodilataia vaselor de rezisten i de capacitan (din intestinul subire, rinichi, piele, etc); - nu blocheaz i receptorii alfa2 acionai de NA n exces i ducnd la reducerea produciei acestui mediator; - precauie la apariia fenomenului primei doze (reacie hipotensoare exagerat); II. 3. Cele care diminueaz tonusul simpatic periferic: Guanetidina, Rezerpina Reserpina Aciune - blocheaz eliberarea de NA (dar i de dopamin i serotonin) din vezicule; - aciunea se datoreaz interferrii sinapselor din periferie i n mic msur a celor din hipotalamusul posterior - aciunea se instaleaz lent i se menine timp ndelungat. Reacii adverse frecvente - depresia; - somnolena; - tulburri gastrointestinale. Guanetidina Farmacodinamie - mpiedic eliberarea de NA din terminaiile simpatice periferice; - reacie advers frecvent: hipotensiune ortostatic; - nu se utilizeaz n Romnia fiind nlocuit de alte produse. II. 4. Cele cu aciune asupra unor formaiuni centrale: Clonidina, Metildopa Clonidina Mecanism de aciune - stimularea receptorilor alfa adrenergici de la nivel central determinnd reducerea rezistenei periferice; este posibil i activarea receptorilor alfa2 adrenergici periferic presinaptici avnd drept consecin inhibarea eliberrii de noradrenalin. Indicaii - n toate formele de HTA, singur sau n asociaie. Reacii adverse - rebound la ncetarea brusc, uscciunea gurii, sedare.

122

Medicaia aparatului cardiovascular

Contraindicaii - asocierea cu beta blocante poate determina HTA paradoxal. Metildopa Mecanism de aciune - metabolitul activ este un fals neurotransmitor, alfa-metilnoradrenalina; stimuleaz receptorii alfaadrenergici de la nivelul SNC determinnd inhibiie la nivelul sistemului simpatic periferic. Indicaii - hipertensiunea arterial moderat i sever; de regul se adaug diureticului cnd acesta se dovedete insuficient. Reacii adverse - gura uscat, tulburri gastrointestinale, tulburri ale funciei sexuale la brbai. Contraindicaii - pacienii cu tulburri ale funciei hepatice. II. 5. Ganglioplegice: Trimetafan. Mecanism de aciune - paralizeaz ganglionii simpatici determinnd vasodilataie i scderea debitului cardiac (contracia vaselor de snge se afl sub controlul receptorilor alfa). - blocarea ganglionilor determin scderea TA, dar anularea controlului central mpiedic mecanismul de feedback (hipotensiune cu caracter ortostatic). Utilizare - antihipertensiv de rezerv, rar utilizat sau numai n spital n criza hipertensiv, sub control strict. III. Vasodilatatoare III. 1 prin aciune direct: Hidralazina, Minoxidil, Nitroprusiat de sodiu, Diazoxid Hidralazina Mecanism de aciune - aciune vasodilatatoare direct prin relaxarea musculaturii netede vasculare; - scade n special TA diastolic. Farmacocinetica - metabolizare hepatic; - epurare prin N-acetilare; n cazul acetilatorilor leni crete concentraia plasmatic a medicamentului. Indicaii - HTA moderat i sever; - n asociere cu un diuretic i un betablocant.

GHID DE FARMACOLOGIE

123

Reacii adverse - scderea TA determin o reacie simpatic (tahicardie, creterea debitului cardiac, creterea secreiei de renin, cretere compensatorie a volumului circulant); - cefalee, tahicardie, anorexie, parestezii, edeme, hipersecreie lacrimal. Contraindicaii - cardiopatie ischemic. Minoxidilul - vasodilatator cu aciune direct la nivelul muchiului neted vascular; - se administreaz oral; - indicat n HTA sever, n special la pacieni cu afectare renal; - nenregistrat n Romnia. Diazoxidul - vasodilatator ce acioneaz direct la nivelul muchiului neted vascular; - se administreaz i.v. rapid; determin dilataie arteriolar; - de ales n crize hipertensive; - reacii adverse: hiperglicemie prin scderea secreiei de insulin; - nenregistrat n Romnia. III. 2 Vasodilataie prin blocanii canalelor de calciu: Nifedipina, Diltiazem Mecanism general de aciune - Blocarea selectiv a canalelor lente de calciu determinnd scderea forei contractile determinnd ndeprtarea spasmului coronarian, coronarodilataie. Clasificare n funcie de structura chimic dihidropiridine: Nifedipina, Amlodipina, Felodipina, Nimodipina, Nitrendipina. fenilalchilamine: Verapamil, Tiapamil. benzotiazepine: Diltiazem. Proprieti farmacologice - se absorb foarte bine oral; - administrate i.v. au aciune de foarte scurt durat; au specificitate de organ: Verapamilul are aciune mai intens asupra cordului (scderea contractilitii) i deprim activitatea nodului sinusal i a celui atrioventricular;

124

Medicaia aparatului cardiovascular

Dihidropiridinele au aciune predominant vasodilatatoare; Benzotiazepinele au aciune intermediar ntre cele dou clase anterioare. Indicaii - antianginoase, antiaritmice, antihipertensive. Principalii reprezentani Nifedipina Verapamilul Diltiazemul Amlodipina, Felodipina, Nicardipina. Nifedipina cu aciune scurt nu se mai recomand n tratamentul HTA de lung durat datorit variaiilor mari ale TA (se administra de 3 ori pe zi). Se utilizeaz de preferin preparatele SR (sustained release) (cu eliberare prelungit) care permit administrarea unei tablete la 24 de ore. Principalele indicaii - HTA + cardiopatie ischemic; - HTA la vrstnici; - HTA cu diabet sau dislipidemii. Nifedipina Aciuni - Scade rezistena vascular determinnd scderea moderat a tensiunii arteriale. Reacii adverse - cefalee, tahicardie reflex, retenie hidrosalin, hipotensiune ortostatic. Indicaii - ca antihipertensiv; - ca antianginos. Amlodipina, Felodipina, Nicardipina Generaliti - Reprezentani ai celei de-a doua generaii de dihidropiridine; - Au afinitate mai mare pentru canalele de calciu din vase dect pentru cele din inim Aciuni - similare nifedipinei dar nu provoac tahicardie reflex. Amlodipina Indicaii - hipertensiune arterial; angina Prinzmetal; insuficiena cardiac cronic sever. Reacii adverse - cefalee, edeme, somnolen, palpitaii, ameeli, dispnee, hiperplazie gingival, polachiurie, modificri de dispoziie Contraindicaii - sensibilitate la dihidropiridine.

GHID DE FARMACOLOGIE

125

Verapamil Contraindicat n: tulburri de conducere; IMA complicat. Diltiazem Pruden la pacienii cu bradicardie i la asocierea cu blocante alfa 1 adrenergice, beta blocante, antiaritmice, Amiodarona. IV. Medicamente care blocheaz producia sau aciunea angiotensinei IV. 1 Inhibitorii enzimei de conversie Mecanism de aciune: blocheaz enzima ce transform angiotensina I n angiotensina II. Principalii reprezentani: Captopril, Enalapril, Lisinopril, Perindopril, Trandolapril Se prefer IEC care au efect 24 de ore (Lisinopril, Trandolapril, Perindopril). Indicaii speciale - HTA cu HVS - HTA cu cardiopatie ischemic - HTA cu diabet zaharat Reacii adverse - tuse (10-15% din pacieni) (se nlocuiesc cu blocani ai receptorilor angiotensinei II), neutropenie. Captopril Aciune - determin deficit de angiotensina II i vasodilataie arteriolar consecutiv cu efect hipotensor; - util n HVS. Lisinopril Avantaje: se administreaz n doz unic. IV. 2 Inhibitoare ale receptorilor pentru angiotensina II Losartan - aciune datorat blocrii selective a receptorului pentru angiotensina II; - efecte similare cu IECA, dar cu reacii adverse mai puine; - se administreaz o dat pe zi.

Medicamente utilizate n tratamentul aritmiilor cardiace (Antiaritmice)

Beneficiul terapeutic se datorete nlturrii unor: - dereglri ale automatismului i/sau - ale conducerii impulsurilor la nivelul inimii. Deoarece o mare parte a medicaiei antiaritmice acioneaz asupra influxului rapid de sodiu i/sau asupra efluxului de potasiu, este necesar reamintirea

126

Medicaia aparatului cardiovascular

jocului ionic de la nivelul fibrelor Purkinje n diferitele faze ale potenialului de aciune (Fig.Nr.IX.1.)

Figura Nr.IX.1. Electrograma celular la nivelul unei fibre Purkinje. Aritmiile cardiace pot surveni: - n urma alterrii automatismului; - n urma alterrii conducerii; - prin ambele mecanisme. Principalele antiaritmice deprim automatismul: efect mai marcat la nivelul automatismului ectopic; Se realizeaz prin inhibarea depolarizrii spontane diastolice (faza 4) micorarea pantei; creterea pragului de declanare a potenialului de aciune (PA). Bretiliul crete, restul scad automatismul. Antiaritmicele acioneaz: - direct - modificnd procesele de translocare ionic; - indirect - prin mpiedicarea influenelor aritmogene ale stimulrii simpatice catecolaminergice: Propranolul, Amiodarona (parial).

Principalele clase de medicamente antiaritmice: - Clasa I blocante ale canalelor rapide de sodiu

GHID DE FARMACOLOGIE

127

Clasa IA - Chinidina, Procainamida, Disopiramida Clasa IB - Lidocaina, Mexiletina, Tocainida Clasa IC - Flecainida, Encainida, Lorcainida, Fenitoin, Propafenona - Clasa a II-a blocante beta adrenergice Propranolol, Acebutolol, Metoprolol, Pindolol - Clasa a III-a prelungesc caracteristic repolarizarea Amiodarona, Sotalol, Bretiliu - Clasa a IV-a blocante ale canalelor de calciu Verapamil Clasa I de antiaritmice (blocante ale canalelor rapide de sodiu) Proprieti generale - micoreaz viteza de depolarizare rapid, sistolic (faza 0); - diminu conducerea; - au aciune de stabilizare membranar (de tip chinidinic sau anestezic local) prin blocarea canalelor rapide pentru sodiu interfernd mecanismul de poart. Chinidina Particulariti - alcaloid din scoarta de cincona; - micoreaz automatismul la nivelul sistemului Hiss-Purkinje; - ntirzie conducerea la nivelul sistemului Hiss-Purkinje i la nivelul cilor aberante din WPW; - prelungete perioada refractar la nivel atrial, atrio-ventricular, Hiss-Purkinje i n WPW. Aciuni - de tip chinidinic stabilizeaz membrana celular; - parasimpatolitic poate antagoniza aciunea deprimant direct (determin tahicardie i facilitatea conducerii AV); - simpatolitica alfa vasodilataie direct i risc de hipotensiune. Farmacocinetica - biodisponibilitate de 80% (se absoarbe bine oral); - atinge concentraia plasmatic maxim n 1-4 ore; - se leag 90% de proteinele plasmatice; - se metabolizeaz hepatic; - se excret urinar 10-20% sub forma neschimbat; acidifierea urinii favorizeaz eliminarea. Indicaii - aritmii atriale - aritmii ventriculare - n fibrilaia atrial cu ritm rapid se administreaz cu Digoxin. Reacii adverse - tulburri cardiace: extrasistole ventriculare, bloc atrioventricular, aritmii, hipotensiune pn la colaps;

128

Medicaia aparatului cardiovascular

tulburri digestive; hipersudoraie; cefalee; cinconism: tinitus, hipoacuzie, fotofobie, percepere anormal a culorilor.

Lidocaina Mecanism de aciune - antiaritmic din clasa IB; - crete pragul excitabilitii sistemului excitoconductor cardiac prin stabilizarea membranei neuronale i ncetinete transmiterea impulsurilor nervoase. Farmacocinetica - metabolizare hepatic n mare parte - biodisponibilitate oral mic, 35%, cu mari variaii individuale; - eliminare renal; - se leag de proteinele plasmatice 70%; - dup administrare i.v., t1/2 = 1,5-2 ore. Indicaii - aritmii ventriculare. Reacii adverse - supradozarea poate conduce la: somnolen, convulsii, pierderea contienei, stop respirator, scderea marcat a tensiunii arteriale, deprimarea miocardului. Contraindicaii - alergie la lidocain; - afectare hepatic; - sarcina (traverseaz placenta putnd afecta cordul fetal). Mexiletina Mecanism de aciune - antiaritmic din clasa IB; - scade viteza de depolarizare miocardic Indicaii - aritmii ventriculare. Reacii adverse - tulburri gastrointestinale; - afectarea simului gustativ; - ulceraii esofagiene; - agravarea aritmiei; - parestezii, convulsii. Contraindicaii - sarcin, alptare; - dup infarct miocardic; - la pacienii cu ciroz hepatic i insuficien renal dozele trebuie individualizate.

GHID DE FARMACOLOGIE

129

Flecainida - antiaritmic din clasa IC; - aciunea se realizeaz prin blocarea canalelor de sodiu Farmacocinetica - se leag 40% de proteinele plasmatice - t 1/2 14 ore Indicaii - aritmii ventriculare - WPW Propafenona Mecanism de aciune - antiaritmic din clasa IC - blocant al canalelor rapide de sodiu - efect de reducere a vitezei i amplitudinii potenialului de aciune i de prelungire a perioadei refractare. Indicaii - tahiaritmii ventriculare i supraventriculare. Reacii adverse - vrsturi, gust amar, uscciunea gurii - tulburri de vedere, cefalee - parestezii - hipotensiune ortostatic la vrstnici - diminuarea capacitii de reacie - rar reacie alergic. Contraindicaii - insuficiena cardiac - oc cardiogen - bradicardie sever - dup infarct miocardic - sarcin, alptare. Fenitoin - antiaritmic din clasa IC - aciune asemntoare lidocainei - n intoxicaia digitalic mpiedic fenomenele de postdepolarizare tardiv n fibrele Purkinje Farmacocinetica - se leag 90% de proteinele plasmatice, se epureaz prin metabolizare hepatic, - t 1/2 6-24 ore. Indicaii - aritmiile digitalice (nu agraveaz tulburarea de conducere atrio-ventricular). Reacii adverse - toxice - tulburri cerebrale reversibile.

130

Medicaia aparatului cardiovascular

Clasa a II-a de antiaritmice Proprieti generale - scad influena simpatic asupra miocardului Principalele medicamente utilizate - Propranolol - antagonist beta adrenergic neselectiv - Acebutolol - beta 1 blocant cu aciune parial agonist - Metoprolol - beta 1 blocant selectiv. Clasa a III-a de antiaritmice - antiaritmice ce prelungesc repolarizarea Amiodarona Generaliti - compus iodat de sintez Farmacocinetica, Farmacodinamica - ntrzie repolarizarea (faza a 3-a) - prelungete durata potenialului de aciune a fibrelor atriale - crete perioada refractar (toate n special la nivelul miocardului ventricular i n fibrele Hiss-Purkinje). Indicaii - n mai multe tipuri de aritmii rebele la alte tratamente. Reacii adverse - depozite pigmentare corneene - hipotiroidism - fibroz pulmonar. Contraindicaii - insuficiena cardiac - blocuri atrioventriculare. Sotalol - antiaritmic cu spectru larg - ncetinete repolarizarea i are i efect beta blocant - indicat n aritmiile ventriculare - are ns potenial aritmogen. Altele: Bretiliul - nu modific viteza depolarizrii. Clasa a IV-a de antiaritmice - blocante ale canalelor de calciu Proprieti generale - ntrzie influxul calcic n timpul fazei 2 (blocarea canalelor lente de calciu) Reprezentani: Verapamilul, Diltiazemul. Verapamilul Farmacocinetica - se administreaz oral sau i.v. - se absoarbe bine dup administrare oral

GHID DE FARMACOLOGIE

131

- se metabolizeaz la nivel hepatic. Farmacodinamie - acioneaz n mai mare msur la nivelul cordului dect la nivelul musculaturii netede vasculare - acioneaz mai puternic asupra cordului cu frecvena cardiac crescut dect asupra unui cord n ritm sinusal - se fixeaz la nivelul canalelor de calciu deschise, depolarizate, mpiedicnd repolarizarea; este mai eficace la nivelul canalelor de calciu voltajdependente dect la nivelul celor controlate de agoniti (catecolamine) - scade conductibilitatea i prelungete perioada refractar n esuturile dependente de transferul de calciu - deprim nodul sinusal i nodul atrioventricular. Indicaii - aritmii supraventriculare tahicardie supraventricular, flutter atrial, fibrilaie atrial - tahicardia joncional. Reacii adverse - bradiaritmii, oprirea nodului sinusal cu asistolie, bloc atrioventricular, dezvoltarea sau accentuarea unei IC, hipotensiune arterial - cefalee, nroirea feei, constipaie, edeme ale gleznelor, hiperplazie gingival, parestezii, artralgii, mialgii, creterea prolactinemiei, creterea transaminazelor serice. Contraindicaii - la pacieni cu deprimare miocardic (verapamil are efect inotrop negativ).

Tratamentul Bradiaritmiilor
Atropina Indicaii - bloc atrioventricular cu crize Adam-Stockes - sindromul sinusului carotidian cu crize sincopale Farmacocinetica - se absoarbe rapid, este parial metabolizat hepatic, se elimin urinar; t1/2 aproximativ 4 ore. Reacii adverse - tahicardie - tulburri de vedere - constipaie - adenom de prostat - midriaz, cicloplegie, n special la vrstnici. Contraindicaii - glaucom - fibrilaie atrial. Isoproterenol Aciune - beta agonist neselectiv, puternic;

132

Medicaia aparatului cardiovascular

- efect beta 1 crete debitul cardiac (prin creterea forei de contracie cardiac i a ritmului cardiac). Indicaii - oc cardiogen, bloc atrioventricular; - pentru efectele pe receptorii beta 2 se indic i n criza de astm bronic.