Pneumonia si mortalitatea corelata cu aceasta boala, la pacientii cu BPOC tratati cu combinatii fixe de corticoizi si B -agonisti cu durata lunga de actiune:

studiu observational de tip cohorta

INTREBAREA STUDIULUI: Diferitele combinatii inhalatorii fixe de corticosteroizi/ B2 -agonisti cu durata lunga de actiune au efecte diferite, in ceea ce priveste riscul de pneumonie, la adultii cu bronhopneumopatie obstructiva cronica (BPOC)? RASPUNSUL PE SCURT: La pacientii cu BPOC, pneumonia si mortalitatea corelata cu aceasta boala se inregistreaza mai frecvent in cazurile tratate cu fluticazona/salmeterol decat in cele in care s-a administrat budesonid/formoterol. CE SE STIE IN PREZENT SI CE ADUCE NOU ARTICOLUL DE FATA: Datele din studii au aratat ca, la persoanele cu BPOC, tratamentul cu doze inhalatorii fixe de combinatii corticosteroizi/B2-agonisti cu durata lunga de actiune accentueaza riscul de aparitie a pneumoniei. Cercetarea indica existenta unei diferente intre fluticazona/salmeterol si budesonid/formoterol in ceea ce priveste riscul de pneumonie si patologia legata de boala in speta, dar este necesar ca magnitudinea respectivei diferente sa fie plasata in contextul beneficiilor pe care le implica fiecare regim terapeutic din perspectiva reducerii exacerbarilor. Participanti si scenariu Studiul a inclus pacienti din 76 de unitati de asistenta medicala primara diagnosticati cu BPOC de catre un doctor si care au avut retete pentru budesonid/formoterol Turbuhaler sau fluticazona/salmeterol Diskus. Au fost ajustate si prelucrate datele pentru regresia logistica, varsta, sex, retete prescrise, internari in spital si comorbiditati. Rezultatele au inclus rata anuala a evenimentelor legate de pneumonie, spitalizarile corelate cu pneumonia si mortalitatea. Protocolul de studiu, marimea si durata Fisele medicale au inclus date referitoare la medicatie, registrul de decese din anii 1999-2009. In total, au fost eligibili pentru studiu 9 893 de pacienti (2 738 tratati cu fluticazona/salmeterol si 7 155, cu budesonid/formoterol). Au fost alcatuite doua cohorte similare a cate 2 734 de subiecti fiecare (urmarire totala 19 170 de pacienti-ani). Rezultatele principale si rolul hazardului Printre pacientii inclusi, 2 115 (39%) au avut cel putin un episod de pneumonie pe parcursul studiului, 2 746 de episoade fiind inregistrate pe parcursul urmaririi celor 19 170 de pacienti-ani. Numarul bolnavilor cu pneumonie a fost semnificativ mai mare in

randul celor tratati cu fluticazona/salmeterol decat in cel al persoanelor care luau budesonid/formoterol. Diferenta s-a pastrat cand am inclus, ca o covariabila in regresia Poisson, doza echivalenta de beclometazona/dipropionat. Numarul de pacienti necesar a fi tratat (NNT) pentru a evita un episod de pneumonie pe an a fost 23. Numarul cumulativ al episoadelor de pneumonie a identificat un tipar uniform versus timp si a fost independent de timp dupa data indicelui. Pe parcursul urmaririi, 149 de pacienti pereche au decedat datorita pneumoniei, iar mortalitatea corelata cu aceasta boala a fost mai mare in grupul cu fluticazona/salmeterol (97 de decese) decat in cel cu budesonid/formoterol (52 de decese) (hazard ratio 1,76, interval de incredere (CI) 95% 1,222,53; P=0,003). Durata medie de internare pentru pneumonie a fost similara in ambele grupuri. Mortalitatea generala nu a variat in functie de tratament (1,08, 0,93 1,14; P=0,59). Posibili factori de eroare si alte motive ce indeamna la prudenta Identificarea nerestrictionata a pacientilor cu BPOC din unitatile de ingrijire primara este un punct forte al studiului. Extragerea corecta a datelor din fisierele medicale cu o larga acoperire si de inalta calitate ofera informatii solide si unice. Nu este exclusa, insa, posibilitatea de a fi existat unii factori necunoscuti ce puteau influenta datele. Precizia diagnosticelor medicale de BPOC nu a fost integral verificata prin spirometrie in toate cazurile. In plus, ca si in cazul majoritatii trialurilor randomizate si controlate anterioare, pneumonia a fost diagnosticata doar clinic, insa cele mai multe evenimente pneumonice au fost diagnosticate la spital, unde s-a apelat la radiologia standard. Aplicabilitatea in cazul altor populatii Extragerea datelor si validitatea externa din metodele pe care le-am utilizat arata ca aplicabilitatea generala a rezultatelor noastre, in practica clinica, la tratamentul pentru BPOC s-ar putea sa fie mai mare decat pentru trialurile controlate. Finantarea studiului/posibilele conflicte de interese Studiul a fost finantat de AstraZeneca; compania a facut parte si din comitetul de conducere al cercetarii, care s-a ocupat de conceperea si structura ei. O parte dintre autori au primit fonduri de la mai multe organizatii: AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Merck Sharp and Dohme, Boehringer Ingelheim, Meda, Nycomed, Novartis, Takeda si Pfizer. Detaliile se gasesc in varianta completa a articolului de pe bmj.com. Inregistrarea trialului: Clinical Trials.gov NCT01146392.

Influenta nutritiei materne asupra sarcinii: studiu prospectiv de cohort

Rezumat Obiective: Sa investigheze relatia dintre dieta materna si fumat in timpul sarcinii, pe de o parte, si greutatea placentei si a produsului de conceptie in momentul nasterii, pe de alta parte. Mesaje cheie

Protocol de studiu: Studiu prospectiv de cohorta. Localizare: Spitalul general districtual din sudul Angliei. Subiecti: 693 nulipare gravide, albe, cu sarcina cu fat unic, care au fost selectate din registrele clinicilor de urmarire prenatala si au constituit un esantion reprezentativ. Principalii parametri masurati:

Greutatea produsului de conceptie si a placentei, la termen.

Greutatea placentei si a produsului de conceptie nu au fost asociate cu aportul nici unuia dintre macronutrienti in fazele precoce sau tardive de sarcina Dupa ajustarea in functie de inaltimea materna si de fumat, doar vitamina C a constituit un factor de predictie pentru greutatea la nastere. Diferenta scontata intre greutatea la nastere a copiilor cu mame ce fac parte din treimea superioara si inferioara a aportului a fost de aproximativ 70g Vitamina C a fost singurul nutrient care a reprezentat un factor predictiv pentru greutatea placentei, dar aceasta corelatie are o semnificatie clinica indoielnica In cazul femeilor relativ bine hranite, din tarile industrializate, nutritia mamelor pare sa aiba doar un efect scazut asupra dimensiunilor fatului si placentei. Vor fi investigate alte cauze de variatie a dimensiunilor nou-nascutilor normali din punct de vedere clinic

Rezultate: Nu exista nici o relatie intre greutatea placentei si a produsului de conceptie la termen si aportul oricarui macronutrient. In prima parte a sarcinii, vitamina C a fost singurul

micronutrient independent, asociat cu greutatea la nastere, dupa ajustarea in functie de greutatea materna si de fumat. Fiecare crestere ln, in mg, a aportului de vitamina C a fost asociata cu o crestere cu 50,8 g (interval de incredere de 95%, intre 4,6g si 97,0g) a greutatii produsului de conceptie. Vitamina C, vitamina E si folatii au fost asociati fiecare in parte cu greutatea placentei dupa ajustarea in functie de caracteristicile materne. Totusi, folosind regresia simultana, vitamina C a fost singurul nutrient predictiv al greutatii placentei: fiecare crestere ln, in mg, a aportului de vitamina C a fost asociata cu o crestere de 3,2% (0,4 ? 6,1) a greutatii placentei. In fazele avansate de sarcina nu s-a putut stabili nici o relatie intre vreunul dintre nutrienti si greutatea placentei sau a produsului de conceptie. Concluzii: Ingrijorarea manifestata cu privire la impactul nutritiei materne asupra sanatatii produsului de conceptie a fost prematura. Nutritia materna, cel putin pentru populatiile industrializate, pare sa aiba doar un efect redus asupra greutatii placentei si a produsului de conceptie. Trebuie investigati alti posibili factori care influenteaza greutatea fatului si a placentei. Introducere Barker si colegii au evidentiat existenta unei legaturi strinse intre dimensiunile fatului si ale placentei si riscul de a dezvolta ulterior o boala cronica, de exemplu, o boala cardiovasculara sau diabet.1,2 Pe baza datelor obtinute din studiile pe animale si comparatiile incrucisate intre tari, calitatea slaba a nutritiei mamelor a fost considerata drept una dintre "influentele adverse cheiein utero", care ar putea duce la compromiterea cresterii fatului si a placentei si la producerea unor efecte adverse pe termen lung.1Studiul lor observational asupra femeilor britanice sugereaza, de asemenea, faptul ca dieta materna este un factor determinant important al dimensiunilor fatului si placentei.3-5 "Ipoteza Barker" a dus la cereri de imbunatatire a dietei mamelor, ceea ce a generat o anumita ingrijorare in rindul obstetricienilor.6 Desi in tarile in curs de dezvoltare este unanim recunoscuta importanta unei nutritii adecvate a mamelor, pe durata sarcinii, exista o mare nesiguranta in ceea ce priveste rolul ei in tarile industrializate, unde malnutritia severa este rara. Chiar in stadiile apropiate de inanitie, cum s-a intimplat in timpul "foametei din iarna olandeza", greutatea medie la nastere a scazut doar cu 300 g.7 Datele obtinute de la populatiile cu nutritie adecvata sunt contradictorii. Studiile observationale au gasit doar o relatie slaba si neconsistenta intre aportul de macronutrienti si dimensiunile produsului de conceptie,3,5,8,9 iar in ceea ce priveste micronutrientii exista putine date disponibile. 911 Studiile in care dieta a fost imbogatita nu au evidentiat o influenta importanta a micronutrientilor asupra greutatii medii a produsului de conceptie si a placentei. 1013 Suplimentarea aportului de proteine si calorii au fost urmate atit de cresterea, cit si de scaderea greutatii produsului de conceptie, iar suplimentarea proteinelor cu densitate mare pare sa determine scaderea greutatii la nastere.14,15 Totusi, este dificil de generalizat rezultatul unor astfel de studii, deoarece aporturile sunt frecvent crescute

mult dincolo de nivelul normal. In plus, studiile sunt proiectate, de obicei, pentru a detecta modificarile rezultatelor negative care apar, si nu modificarea greutatii la nastere atunci cind aceasta se situeaza intre limite normale. De aceea, in incercarea de a stabili care este rolul nutritiei mamelor in cursul sarcinii am coordonat un studiu observational pe scara larga. Ne-am propus sa determinam diferentele in ceea ce priveste greutatea la nastere a produsului de conceptie, in cazul femeilor la care se inregistreaza aporturi ridicate si scazute de nutrienti in stadiile precoce de sarcina. 2 Participanti si metode Detaliile complete ale metodelor de supraveghere sunt descrise intr-un alt sudiu.16Pe scurt, femeile de rasa alba, nulipare, sanatoase, ce frecventau clinicile prenatale din Portsmouth, in perioada mai 1994 - februarie 1996, au fost fost impartite in doua grupuri, in functie de statutul de fumator sau nefumator, iar in interiorul fiecarui grup a fost realizata o esantionare aleatoare (detalii la cerere). Dintre cele 1 002 femei invitate sa participe au fost recrutate 963. Procedeul de selectare a urmarit ca prevalenta fumatoarelor in rindul persoanelor incluse in studiu sa fie similara esantioanelor de femei gravide reprezentative la nivel national.17,18 Tabelul 1 Caracteristicile a 693 mame si copii. Cifrele reprezinta numere (procente) de participanti, daca nu exista mentiuni speciale. Criteriu Mame Fumatoare autodeclarata Fumatoare dovedita Clasa sociala in functie de ocupatia mamei *: I si II III M si III NM IV si V Educatie: >nivelul O (>GCSE) nivelul O (GCSE gradele A-C) <nivelul O (GCSE gradele D-E) Inaltime medie (SD) (cm) Indicele mediu (SD) de masa corporala (kg/m2) inainte de sarcina $ 191 (27.6) 355 (51.2) 147 (21.2) 164.4 (6.6) 23.2 (3.9) 153 (22.9) 357 (53.5) 157 (23.5) 209 (30.2) 282 (40.7)

Numar (%) sau medie (SD)

Varsta medie (SD) (years) Copii (baieti; fete) (media (SD)) Greutatea la nastere (g) Greutatea trimestriala a placentei (g) # Greutatea placentei la nastere: greutatea la nastere (%) Varsta gestationala (ani) * 26 de mame nu aveau si nici nu avusesera o ocupatie

25.8 (4.9)

3425 (480); 3281 (433) 545 (141); 524 (120) 15.9 (3.5); 16.0 (3.1) 280.4 (9.9); 281.4 (9.1)

$ 28 de mame nu si-au amintit greutea dinainte de sarcina, astfel incat nu a putut fi calculat indicele de masa corporala # Greutatea trimestriala a placentei nu a fost calculata pentru 53 de femei Marimea esantionului Pentru a determina o diferenta de 150 g intre greutatea medie la nastere a produsului de conceptie (500g SD), corespunzatoare celor doua treimi extreme ale aportului nutritiv (two sided alfa=0.05, puterea=90%), a fost necesar un esantion de 750 femei. Diferenta scontata s-a bazat pe rezultatele unui studiu pilot. Pentru a avea o marja de siguranta in cazul in care nu toate femeile ar fi completat jurnalul alimentar am recrutat 1 000 de femei. Colectarea datelor Interviurile structurate au fost realizate de cercetatori cu experienta, in timpul vizitelor la clinicile prenatale. Incadrarea intr-o clasa sociala s-a bazat pe cea mai recenta ocupatie a femeii.19 Au fost efectuate atit masuratori curente ale inaltimii, greutatii, tensiunii arteriale, cit si numararea elementelor figurate ale singelui. Femeile au fost incluse in categoria fumatoarelor daca au declarat ca fumeaza sau in cazul in care concentratia serica de nicotina a fost mai mare de 14 ng/ml.20,-21 Principala metoda de evaluare a dietei a fost completarea, timp de sapte zile, a unui jurnal alimentar semicantitativ, in saptamina urmatoare inregistrarii.16 Dieta obisnuita, urmata din momentul inregistrarii, a fost trecuta intr-un chestionar despre frecventa folosirii alimentelor, trimis la 28 saptamini de sarcina. Chestionarul s-a bazat, in mare masura, pe cel folosit in investigarea europeana prospectiva a cancerului (EPIC).22 Testele de incredere arata ca datele din jurnal corespund mai bine greutatii inregistrate decit cele bazate pe chestionarul asupra frecventei consumarii alimentelor;23 intr-adevar, sunt bine cunoscute acuratetea si reproductibilitatea relativ reduse ale chestionarelor despre frecventa de utilizare a alimentelor.24,25 Metoda a fost, totusi, folosita in stadiile avansate de sarcina, deoarece un al doilea jurnal alimentar ar fi compromis rata de participare.

La nastere, copiii au fost cintariti cu o eroare de maximum cinci grame. Placentele au fost cintarite cu o eroare de maximum un gram, dupa ce membrana ce inconjoara fetusul a fost trasa pina la cordon, corionul taiat la marginea placentei, iar cordonul indepartat plin, odata cu placenta.

Analiza statistica

In functie de categoria studiata, greutatea placentei si cea a produsului de conceptie sunt in corelatie directa cu virsta gestationala, precum si cu sexul. Pentru claritate si pentru compararea cu alte studii,3-5 masuratorile individuale au fost adaptate la virsta gestationala medie si la sexul cohortei. Toate analizele ulterioare au folosit aceste valori adaptate. Relatiile dintre greutatea placentei si cea a produsului de conceptie si, respectiv, factorii materni, sexul copilului, virsta gestationala au fost examinate cu ajutorul metodelor de analiza prespecificate in protocol. Mediile au fost comparate folosind teste z, iar proportiile, utilizind teste x2. Testele semnificative au fost impartite in doua categorii. Variabilele sociodemografice luate in considerare au fost: statutul de fumator; numarul de tigari fumate in ziua premergatoare interviului (0 si in grupuri aproximativ egale: 1-8; 9-16; >17); virsta mamei in momentul inregistrarii (zile); greutatea declarata inainte de sarcina (Kg); greutatea mamei in momentul inregistrarii (kg); inaltimea mamei (m); indicele de masa corporala inainte de conceptie (kg/m2); indicele de masa corporala in momentul inregistrarii; tensiunea arteriala diastolica la inregistrare; concentratia de hemoglobina la inregistrare (g/dl); clasa sociala impartita in trei grupuri (I si II; III nonmanuala si manuala; IV sI V); nivelul de educatie?trei grupuri (mai mare decit nivelul 0, adica >GCSE; nivel 0, adica GCSE gradele A-C; mai mic decit nivelul 0, adica GCSE gradele D sI E). Tabelul 2 Aportul alimentar zilnic al mamelor, asa cum a fost evaluat in primele stadii de sarcina (jurnalul alimentar, tinut timp de sapte zile) si in ultimele stadii de sarcina (chestionar de frecventa a utilizarii alimentelor) Aport Primele stadii de sarcina (n=693) Energie (kcal) Carbohidrati (g) Grasimi (g) Proteine (g) 2044 256.0 84.7 72.9 1755 218.0 70.6 62.1 2305 292.5 99.2 85.1 Mediu Quartil inferior Quartil superior

% energie din carbohidrati % energie din grasimi % energie din proteine Cantitatea totala de vitamina C (mg) Cantitatea totala de vitamina E (mg) Aportul alimentar de folati (g) Cantitatea totala de folati (g) Aportul alimentar de fier (mg) Fierul total (mg) Zincul total (mg) -carotenul total (g) Seleniul total (mg) Stadiile tardive de sarcina * (n=624) Energie (kcal) Carbohidrati (g) Grasimi (g) Proteine (g) % eenergie din carbohidrati % nergie din grasimi % energie din proteine Cantitatea totala de vitamina C (mg) Cantitatea totala de vitamina E (mg) Aportul alimentar de folati (g) Totalul de folati (g) Aportul alimentar de fier (mg) Fierul total (mg) Zincul total (mg) -carotenul total (g)

47.3 37.8 14.5 77.0 8.5 238 261 10.2 10.8 8.2 895 50.7

44.1 34.7 13.1 47.0 6.1 190 201 8.6 8.7 6.7 476 40.6

50.4 40.9 16.0 117.0 12.0 283 358 12.1 13.4 9.7 1418 64.4

2197 290.1 86.7 81.7 50.1 33.7 15.7 110.8 5.8 338.0 668.8 12.4 15.7 11.1 1617

1824 242.5 70.5 64.1 46.1 30.0 14.0 74.3 4.4 278.5 377.5 10.1 11.3 8.8 968

2660 350.5 104.5 103.1 53.7 38.0 17.3 159.8 7.6 420.9 830.2 15.1 81.3 14.0 2527

* 624 de persoane au completat chestionarul de frecventa a utilizarii alimentelor. Aportul de seleniu nu a fost estimat cu ajutorul chestionarului. In cazul a patru femei nu au fost obtinute date complete cu privire la folosirea suplimentelor.

Valabilitatea modelelor de regresie lineara multipla a fost asigurata prin examinarea resturilor. Greutatea placentelor a fost transformata logaritmic (ln), pentru a satisface prezumtia de normalitate; aportul total de micronutrienti a fost transformat tot ln, pentru a reduce influenta valorilor periferice. Transformarea nu a afectat rezultatele in mod concret. Variabilele legate de mama au fost luate in considerare pentru a fi incluse daca erau asociate semnificativ (P<0,05) cu aportul nutritiv sau cu rezultatul sarcinii - in analizele cu o singura variabila ori daca asocierea respectiva a fost inregistrata in cadrul altui studiu. Fiecare model a fost realizat utilizind o combinatie de procedee de intrare (introducere) fortata si inaintare pas cu pas (criteriul de admisie a fost P<0.05, iar cel de excludere, P>0.10). Rezultate Dintre cele 963 femei recrutate, 917 au dat nastere unui singur produs de conceptie in Portsmouth. Jurnalele alimentare au fost completate de catre 739 (80.6%) dintre femei (respondente). Pentru a permite comparatiile cu rezultatele obtinute de Godfrey si colab,4,5 cele 46 respondente care au nascut inainte de 259 zile de gestatie au fost excluse. Rezultatele obtinute de la intreaga cohorta nu au diferit de cele obtinute de la femeile care au nascut la termen si nici un nutrient nu a fost asociat cu nasterea inainte de termen.21 Tabelul 3 Greutatea la nastere, ajustata individual, in functie de sex si de varsta gestationala, prin aport de nutrienti in primele luni de sarcina (n=693) Rezultatele obtinute inainte de ajustarea in functie de caracteristicele mamelor Treimea aproximativa Greutatea a aportului medie la zilnic nastere alimentar (g)* Rezultatele obtinute dupa ajustarea in functie de inaltime mamei si de fumat Media ajustata a greutatii scontate la nastere (g) # Modificarea scontata a greutatii la nastere (g) pentru modificarea unitatii de nutrient (95%Cl) # -0.01 3342 3373 3344 (-0.08 pana la 0.06) Valoarea P pentru efectul nutrientului asupra greutatii la nastere # 0.72

Valoarea P pentru efectul nutrientilor asupra greutatii la nastere *

Energia (kcal): <1855 1855-2204 >2205 3315 3384 3360

0.51

Carbohidrati (g): <233 233-276 >277 Fat (g): <75 75-93 >94 Proteine (g): <66 66-79 >80 <55 55-97 >98 3372 3323 3361 3323 3385 3352 3334 3344 3380

0.33 3355 3337 3366 0.54 3340 3386 3334 0.97 3397 3318 3341 0.002 3322 3341 3393 0.049 3315 3384 3362 0.029 3309 3334 3415 3328 3320 3410

0.03 (-0.47 pana la 0.53)

0.90

-0.08 (-1.35 pana la 1.20)

0.91

-1.24 (-2.90 pana la 0.42)

0.14

Vitamina C totala (mg) ~: 3310 3336 3410

50.8 (4.6 to 97.0)

0.031

Vitamina E totala (mg) ~: <7 7-10.5 >10.5 Cantitatea totala de folati (g) ~ $ <222 222-299 >300 3297 3386 3378

36.2 (-20.7 pana la 93.0)

0.21

47.0 (-9.1 pana la 103.2)

0.11

* Valorile medii obtinute dupa ajustrea individuala in functie de sex si de varsta gestationala. Valorile P se bazeaza pe regresia univariata a valorilor greutatii la nastere, ajustate individual, in functie de varsta gestationala si de sex, precum si pe aportul de nutrienti (introdus ca variabila continua).

# Valori medii obtinute dupa ajustarea individuala in functie de sex, varsta gestationala , inaltime si fumat. Coeficienti de regresie si valorile P, bazate pe regresia lineara multipla, a greutatii la nastere, ajustata individual in functie de sex si de varsta gestationala, pe inaltimea mamelor, fumat si aport de nutrienti. ~ Nutrienti transformati ln pentru analiza prin regresie. $ O persoana a fost exclusa. Tabelul 1 arata caracteristicile celor 693 mame si copii. Femeile nulipare din cohorta noastra au fost similare din punct de vedere sociodemografic celor studiate de Godfrey si colab,4,5 iar distributia lor pe clase sociale a fost comparabila cu un esantion de mame reprezentativ la nivel national.26 Aporturile dietetice?Tabelul 2 arata aporturile nutritive (de hrana si suplimente) in stadiile initiale si avansate de sarcina. Aporturile nutritive provenite din hrana, cit si totalurile, incluzind suplimentele sunt exemplificate pentru fier si folati, intrucit suplimentele au avut o contributie substantiala in cazul nutrientilor mentionati. Caracteristicile materne si greutatea materna si fetala - In analizele cu o singura variabila, inaltimea mamei, greutatea dinainte de conceptie, greutatea in momentul inregistrarii, statutul de fumatoare declarat, statutul de fumatoare validat prin dozarea cotininei au reprezentat factori de predictie pentru greutatea la nastere (P<0,001). Totusi, folosind regresia multipla, singurii factori independenti de predictie ai greutatii la nastere au fost statutul de fumatoare, validat prin masurarea cotininei (P<0,001) si inaltimea mamei (P<0,001). Fumatul a anticipat o scadere de 104g a greutatii la nastere (interval de incredere de 95%, 47g pina la 161g), iar fiecare 10 cm in plus la inaltime au anticipat o crestere cu 172g a greutatii la nastere (de la 129g pina la 215g). In analizele cu o singura variabila, greutatea placentei a fost asociata cu inaltimea mamei (P=0,033), greutatea inregistrata inainte de sarcina (P=0,002) si greutatea din momentul inregistrarii (P=0,001), dar nu si cu alte caracteristici ale mamei. Folosind regresia multipla, inaltimea mamei a fost singurul factor independent de predictie a greutatii placentei (P<0,001), fiecare 10 cm in plus la inaltime anticipind o crestere cu 5% (de la 2% pina la 8%) a greutatii placentei. Aportul de nutrienti in primele stadii de sarcina si greutatea la nastere?Greutatea la nastere a fost asociata cu aportul de vitamina C, vitamina E si folati, dar nu si cu alti nutrienti (tabelul 3). Dupa ajustarea in functie de statutul de fumatoare al mamei si de inaltimea mamei, greutatea la nastere a ramas asociata doar cu vitamina C (P=0,031). Nu a existat nici o interactiune intre fumat si aportul de vitamina C. Rezultatele nu au fost modificate de ajustarea simultana in functie de aportul de energie. Aportul de nutrienti in primele stadii de sarcina si greutatea placentei?Greutatea placentei a fost corelata cu vitamina C, vitamina E si folati (tabelul 4), iar corelatia s-a pastrat dupa ajustarea in functie de inaltimea mamei. Ajustarea simultana in functie de aportul de energie nu a modificat rezultatele. Intrucit aporturile de vitamina C, vitamina E si folati au fost corelate, s-a investigat efectul independent al fiecarui nutrient in parte. Dupa ajustarea in functie de aportul de vitamina C, nici un alt nutrient nu a anticipat independent greutatea placentei. Aportul de nutrienti in fazele tardive de sarcina, greutatea la nastere si greutatea placentei?Cele 624 de femei care au raspuns la chestionarul despre frecventa alimentelor au prezentat caracteristici similare intregii cohorte in ceea ce priveste

aportul nutritiv in prima parte a sarcinii, greutatea placentei si a fatului si asocierea dintre nutritia in primele luni de sarcina si rezultat. Nici un nutrient primit in ultimele luni de sarcina nu a fost asociat semnificativ cu vreunul dintre rezultatele urmarite, iar acest lucru s-a mentinut si dupa ajustarea in functie de alti factori materni. Discutii In prezentul studiu amplu si detaliat nu am sesizat efecte importante, din punct de vedere clinic, ale nutritiei mamei asupra greutatii placentei sau a produsului de conceptie nascut la termen. Aportul alimentar si statutul de fumator au fost stabilite cu maxima rigurozitate si s-a tinut cont de caracteristicile mamei, care ar fi putut genera false asocieri intre aportul alimentar si dimensiunile fatului. Includerea doar a femeilor nulipare a indepartat confuzia produsa de efectul paritatii. Vitamina C, dar nici un alt nutrient, a fost asociata cu greutatea la nastere, cu o diferenta de aproximativ 100g intre treimea cea mai joasa si treimea cea mai ridicata ale cantitatii ingerate. Semnificatia acestei corelatii a scazut, totusi, considerabil dupa ajustarea in functie de fumat si de inaltimea mamei. Vitamina C poate fi asociata cu greutatea placentei, dar, din nou, aceasta relatie a fost mai slaba dupa ajustarea in functie de inaltimea mamei. La fel ca si in cercetarile precedente, nu a existat nici o asociere intre vreunul dintre nutrientii ingerati in stadiile tardive ale sarcinii si greutatea placentei sau a produsului de conceptie.3,4,9 Comparatie cu datele obtinute de Barker Rezultatele noastre difera de cele obtinute de Barker si colegii, care au studiat o cohorta cu aceeasi distributie pe virste si clase sociale. Godfrey si colab au aratat ca in primele luni de sarcina exista o relatie negativa intre aportul energetic si greutatea placentei si a produsului de conceptie.4 Relatia se datoreaza, in mare parte, asocierilor strinse dintre rezultate si aportul de carbohidrati. Este de notat ca valoarea medie si variabilitatea aportului de nutrienti, in special de carbohidrati si de energie, au fost mult mai ridicate decit in studiul nostru. De exemplu, aportul mediu de energie si cel de carbohidrati a fost de 9,8 MJ (2 346 kcal) si 303 g, respectiv,4 comparativ cu 8,5MJ (2 044 kcal) si 256g, in cohorta noastra. Sirul (rangul) interquartil pentru carbohidrati si consumul de energie a fost cu aproximativ 2/3 mai mare (125g v 74,5g si 3,8MJ v 2,3MJ, respectiv). Variabilitatea crescuta a rezultat, in primul rind, din extinerea spre dreapta a capatului sirului in cadrul distributiei aporturilor. Tabelul 4 Greutatea placentei, ajustata individual in functie de sex si de varsta gestationala, prin aport de nutrienti in primele stadii de sarcina (n=640) Treimea aproximativa a aportului zilnic alimentar Rezultatele obtinute inainte de ajustarea in functie de caracteristicele mamelor Media Valoarea P

Results after adjustment for maternal height Media Modificarile Valoarea P

geometrica a greutatii placentei (g) *

pentru efectul nutrientilor asupra greutatii placentei *

geometrica ajustata a greutatii scontate a placentei (g) #

procentuale scontate ale greutatii placentei pentru o unitate de nutrient (95%Cl) # 0.002 (-0.002 pana la 0.006)

pentru efectul nutrientilor asupra greutatii placentei #

Energie (kcal): <1855 1855-2204 >2205 Carbohidrati (g): <233 233-276 >277 Grasimi (g): <75 75-93 >94 Proteine (g): <66 66-79 >80 <55 55-97 >98 <7 7-10.4 >10.5 517 516 525 518 513 526 507 524 527 511 518 530

0.21 513 518 527 0.16 509 523 526 0.37 520 514 524 0.50 520 516 522 0.016 510 511 537 0.022 504 527 528

0.37

0.02 (-0.01 pana la 0.05)

0.26

0.02 (-0.06 pana la 0.11)

0.54

0.01 (-0.09 pana la 0.11)

0.87

Vitamina C totala (mg) ~: 510 510 538 502 528 529

3.2 (0.4 pana la 6.1)

0.027

Vitamina E totala (mg) ~:

3.8 (0.2 pana la 7.4)

0.038

Cantitatea totala de folati (g) ~ $ <222 222-299 >300 506 515 537

0.025 508 513 537

4.0 (0.3 pana la 7.7)

0.036

* Valorile medii obtinute dupa ajustrea individuala in functie de sex si de varsta gestationala. Valorile P se bazeaza pe regresia univariata a greutatii ln placentare (ajustate individual, in functie de sex si de varsta gestationala) cu aport de nutrient. # Valori medii obtinute dupa ajustarea individuala in functie de sex, varsta gestationala , inaltime si fumat. Coeficienti de regresie si valorile P, bazate pe regresia lineara multipla, a greutatii la nastere, ajustata individual in functie de sex si de varsta gestationala, pe inaltimea mamelor, fumat si aport de nutrienti. ~ Nutrienti transformati ln pentru analiza prin regresie. $ O persoana a fost exclusa. Ar fi surprinzator daca diferentele constatate ar reflecta o variabilitate intrinseca mai mare in dieta femeilor din Southampton comparativ cu a celor din Portsmouth. Nu numai ca este vorba de doua orase de coasta foarte apropiate din punct de vedere geografic, dar sunt similare ca marime si structura sociodemografica. Intr-adevar, exista un schimb considerabil de populatie intre cele doua aglomerari urbane. De asemenea, faptul ca nu am obtinut rezultate pozitive suntem convinsi ca nu este urmarea unei erori de calcul. Exista dovezi incontestabile care sustin ca principala noastra metoda de evaluare a dietei?jurnalul alimentar tinut timp de sapte zile?prezinta mai putine erori de masurare decit metodele ce urmaresc frecventa de consumare a alimentelor. 23-25Este de notat ca atit valorile medii, cit si variabilitatea aporturilor alimentare din studiul nostru, bazate pe jurnalul alimentar, au fost similare celor obtinute de grupul lui Barker atunci cind subiectii sai au completat un jurnal alimentar timp de patru zile; totusi, datele lor nu au fost analizate in corelatie cu masuratorile produsului de conceptie. 27 Mai mult, variabilitatea datelor noastre a fost aproape aceeasi ca in cazul femeilor incluse in studiul national de supraveghere a nutritiei si dietei adultilor britanici (jurnalul greutatii la sapte zile).28 In ultimile luni de sarcina, la fel ca Godfrey si colab, am folosit un chestionar privitor la frecventa alimentara. Nici unul dintre studii nu a evidentiat vreun nutrient care sa reprezinte, individual, un factor de predictie pentru produsul de conceptie. Totusi, Godfrey si colab au gasit ca aportul redus de proteine din carne, in ultimile luni de sarcina, conjugat cu un aport crescut de carbohidrati in primele luni de sarcina, s-a asociat cu o greutate redusa a placentei si a nou-nascutului.4 Aceasta observatie contrasteaza cu precedentul lor raport, care sustinea ca dietele cu aport energetic provenit predominant din proteine animale se asociaza cu greutate redusa la nastere.3 In studiul nostru nu am investigat combinatiile de nutrienti, data fiind lipsa de efecte importante pentru carbohidrati, proteine si energie totala; corelatia strinsa dintre carbohidrati si aportul de proteine (0,62, in jurnal si 0,72, in chestionarul de frecventa

alimentara); si probabilitatea obtinerii unor rezultate "pozitive", datorate testarilor cu multipla semnificatie. In tarile in curs de dezvoltare, malnutritia mamelor poate fi un factor determinant important pentru cresterea fatului. Studiul nostru sugereaza ca in cazul femeilor cu un statut de nutritie rezonabil, din tarile industrializate, dieta materna in timpul sarcinii are cel mult un impact redus asupra greutatii placentei si a produsului de conceptie. Analizam, in continuare, mostre de ser provenite de la femeile incluse in cohorta noastra, pentru a usura clarificarea relatiei dintre nutritia materna si produsul de conceptie. Multumim Dr R Smith pentru analiza cotininei; domnului J Bevan si colegilor sai, pentru permisiunea de a-si include propriii pacientii in studiul de fata; personalului de la Spitalul St Mary, pentru asistenta acordata; doamnei L Willis si doamnei L McRoberts, pentru ajutorul acordat in ceea ce priveste stringerea datelor si prelucrarea lor; Dr T Key si colegilor, pentru permisiunea de a elabora jurnalul alimentar si chestionarul de frecventa a utilizarii alimentelor, pe baza datelor folosite in studiul EPIC; domnului R Fraser, pentru comentariile sale; si tuturor femeilor participante la acest studiu. Contributii: F M a fost cercetatorul principal. Ea a proiectat studiul, a obtinut fonduri, a supravegheat personalul implicat in cercetare, a colectat datele de la femeile gravide, a masurat copiii, a codificat si introdus jurnalele alimentare, a realizat analiza statistica, a pregatit articolul pentru publicare. P Y a fost implicat in proiectarea studiului si a avut o contributie majora la analiza statistica, la interpretarea rezultatelor si la redactarea articolului. A N a participat la proiectarea studiului, la obtinera de fonduri si la supravegherea proiectului, contribuind si la interpretarea rezultatelor si la pregatirea articolului. F M este garantul articolului. Finantare: Trustul caritabil Sir Jules Thorn si Fondul pentru cercetare al Universitatii Oxford. Conflict de interese: absent. Influence of maternal nutrition on outcome of pregnancy: prospective cohort study BMJ 1999;319: 339-43 Division of Public Health and Primary Health Care, Institute of Health Sciences, University of Oxford, PO Box 777, Oxford OX3 7LF Fiona Mathews, university research officer Patricia Yudkin, university lecturer Andrew Neil, university lecturer Correspondence to F Mathews, Department of Zoology, University of Oxford, OXI 3PS fmathews@ermine.ox.ac.uk 1. Barker DJP. Fetal and infant origins of adult disease. London: BMJ Publishing , 1992.

2. Barker DJP, Gluckman PD, Godfrey KM, Harding JE, Owens JA, Robinson JS. Fetal nutrition and cardiovascular disease in adult life. Lancet 1993; 341: 938-941. 3. Campbell DM, Hall MH, Barker DJP, Cross J, Shiell AW, Godfrey KM. Diet in pregnancy and the offspring's blood pressure 40 years later. Br J Obstet Gynaecol 1996; 103: 273-280. 4. Godfrey K, Robinson S, Barker DJP, Osmond C, Cox V. Maternal nutrition in early and late pregnancy in relation to placental and fetal growth. BMJ 1996; 312: 410-414. 5. Godfrey K, Barker DJP, Robinson S, Osmond C. Maternal birthweight and diet in pregnancy in relation to the infant's thinness at birth. Br J Obstet Gynaecol 1997; 104: 663667. 6. Fraser R, Cresswell J. What should obstetricians be doing about the Barker hypothesis? Br J Obstet Gynaecol 1997; 104: 645-647. 7. Antonov AN. Children born during the siege of Leningrad in 1942. J Paediatr 1947; 30: 250-259. 8. Susser M. Maternal weight gain, infant birth weight, and diet: causal sequences. Am J Clin Nutr 1991; 53: 1384-1396. 9. Haste FM, Brooke OG, Anderson HR, Bland JM. The effect of nutritional intake on outcome of pregnancy in smokers and non-smokers. Br J Nutr 1991; 65: 347-354. 10.Kramer MS. Determinants of low birth weight: methodological assessment and metaanalysis. Bull WHO 1987; 43: 461-466 11.Mathews F. Antioxidant nutrients in pregnancy: a systematic review of the literature. Nutr Res Rev 1996; 9: 175-195. 12.Mahomed K. Routine zinc supplementation in pregnancy. In: Cochrane Collaboration ed. Cochrane Library. Oxford: Update Software , 1993. 13.Mahomed K. Routine folate supplementation in pregnancy. In: Cochrane Collaboration ed. Cochrane Library. Oxford: Update Software , 1993. 14.Rush D. Effect of changes in protein and calorie intake during pregnancy on the growth of the human fetus. In: Chalmers I, Enkin M, Kierse MJNC, eds. Effective care in pregnancy and childbirth. Oxford: Oxford University Press, 1989:255-280. 15.Kramer MS. High protein supplementation in pregnancy. In: Cochrane Collaboration ed. Cochrane Library. Oxford: Update Software , 1994.

16.Mathews F, Neil HAW. Nutrient intakes during pregnancy in a cohort of nulliparous women. J Hum Nutr Diet 1998; 11: 151-161. 17.Foster K, Lader D, Cheesbrough S. Infant feeding 1995. London: Office for National Statistics/Stationery Office , 1997. 18.Bolling K, Owen L. Smoking and pregnancy. A survey of knowledge, attitudes and behaviour. London: Health Education Authority , 1997. 19.Office of Population Censuses and Surveys. Classification of occupations. London: HMSO , 1980. 20.Knight CJ, Wylie P, Holman MS, Haddow JE. Improved I-125 radioimmunoassay for cotinine by selective removal of bridge antibodies. Clin Chem 1985; 31: 118-121. 21.Mathews F, Smith RF, Yudkin P, Neil HAW. Are cotinine assays of value in predicting adverse pregnancy outcomes? Ann Clin Biochem (in press). 22.Bingham SA. Dietary assessment in the European prospective investigation of diet and cancer (EPIC). Eur J Cancer Prev 1997; 1: 118-124. 23.Bingham SA, Gill C, Welch A, Day K, Cassidy A, Khaw KT, et al. Comparison of dietary assessment methods in nutritional epidemiology: weighed records versus 24h recalls, food frequency questionnaires and estimated-diet records. Br J Nutr 1994; 72: 619-643. 24.Bingham SA, Nelson M. Assessment of food consumption and nutrient intake. In: Margetts M, Nelson M, eds. Design concepts in nutritional epidemiology. Oxford: Oxford University Press, 1991:151-191. 25.Willett W. Reproducibility and validity of food-frequency questionnaires. In: Willett W, ed. Nutritional epidemiology. Oxford: Oxford University Press, 1990:92-142. 26.Botting B, Cooper J. Analysing fertility and infant mortality by mother's social class as defined by occupation part II. Popul Trends 1993; 74: 27-33. 27.Robinson S, Godfrey K, Osmond C, Cox V, Barker D. Evaluation of a food frequency questionnaire used to assess nutrient intakes in pregnant women. Eur J Clin Nutr 1996; 50: 302-308. 28.Gregory J, Foster K, Tyler H, Wiseman M. The dietary and nutritional survey of British adults. London: HMSO , 1990.