DISTROFIA MUSCULAR

Autor: ALAN E. EMERY

(Oxford University Press, 1994)

INTRODUCERE
Dac suferii de distrofie muscular, sau dac avei un fiu, o fiic sau o rud afectat de aceast boal, primul lucru pe care trebuie
s-l reinei este c nu suntei singur, ci c exist muli ali oameni afectai n mod similar care sunt preocupai de aceleai temeri
i probleme. Distrofia muscular sau, mai exact, distrofiile musculare, pentru c exist mai multe tipuri, nu sunt rare. n rile din
vestul Europei exist aproape 70.000 de indivizi afectai de o form sever de distrofie, i cel puin 40.000 n SUA. Boala nu are
predilecie pentru vreun grup particular de oameni, ci afecteaz toate rasele, toate straturile sociale, i este rspndit n toat
lumea. De ce atunci nu este mai evident? Rspunsul cel mai simplu este c cei care prezint incapacitate fizic evit de obicei
societatea i, n plus, sunt evitai de societate. Mai mult, n majoritatea formelor de distrofie invaliditatea poate s nu fie evident
observatorului obinuit, iar indivizii afectai devin adesea foarte abili n a-i ascunde defectul. Indiferent de motiv ns, distrofia
muscular a fost mult timp un subiect neglijat. A nceput s ajung n aria de interes a publicului ca rezultat al unor programe de
televiziune pe aceast tem, cum au fost cele ale lui Jerry Lewis n SUA, sau Telethon n Frana. Ambele au strns foarte multe
fonduri pentru cercetarea i tratamentul distrofiilor.
n prezent, societatea ncepe s recunoasc i s aprecieze din ce n ce mai bine problemele legate de incapacitatea fizic
provocat de distrofie. Aceasta este n parte meritul mediei, dar i al progreselor majore ale tiinei medicale din ultimii ani. Timp
de muli ani, specialitii manifestau o atitudine de neputin cnd era vorba de acest subiect al distrofiilor musculare. Ele erau
recunoscute ca boli genetice, dar nu exista nici o modalitate de a se ti cine era purttor al genei pn ce boala nu devenea
manifest. Iar abordrile terapeutice erau adeseori ca nite lovituri n vnt pentru datorit cauzei care rmnea necunoscut.
Situaia se schimb n prezent. Pentru prima dat ncepem s nelegem cauzele fundamentale ale acestor tulburri i s le
descoperim mecanismele biochimice complexe. Mai mult, i ceea ce este cel mai important, aceste descoperiri ncep s
direcioneze atenia medicilor spre abordri terapeutice raionale, bazate pe cunoaterea cauzei, i care astfel au anse mult mai
mari de a fi eficiente. Prin urmare, lucrul cel mai important pe care trebuie s vi-l amintii este c nu suntei singuri, c exist
motive temeinice de optimism prudent legat de descoperirea n viitorul nu prea ndeprtat a unui tratament eficient pentru aceste
tulburri foarte neplcute.

Ce este distrofia muscular?

Nucleu

Ce este distrofia muscular?

Un lucru a fost foarte limpede de la bun nceput, cnd distrofia a

fost recunoscut ca entitate patologic distinct n urm cu peste un
secol: c nu este o boal infecioas sau contagioas. Ea nu poate fi
transmit prin contact de la bolnav la omul sntos, nici de la animalele
domestice. Unii cititori pot considera c sublinierea acestui lucru este
puin important, dar am avut pacieni care preau destul de convini c
au "luat" boala de la o rud. Lucrul acesta nu este adevrat. Mai mult, nu
exist nici o dovad c vreunul din lucrurile fcute n mod curent pot
provoca sau declana boala. Toate distrofiile sunt genetice i se
datoreaz unor defecte la nivelul genelor. Dar ce nseamn acest lucru?
nainte de a discuta alte detalii legate de boal, este necesar trecerea n
revist a ctorva noiuni elementare din tiinele medicale de baz.

Genele
Noi toi ne ntem cu anumite caracteristici sau trsturi
motenite. Acesta este motivul pentru care semnm cu rudele noastre
mai mult dect semnm cu alii. Aceste trsturi motenite sunt o parte
a constituiei noastre i cuprind, de exemplu, culoarea ochilor, grupa
sangvin, etc. Acestea trsturi sunt determinate de gene.
Viaa ncepe ca o singur celul, oul fertilizat, care sufer apoi o
serie de diviziuni repetate, dnd astfel natere n cele din urm tuturor
celorlalte celule, esuturi i organe ale corpului. Fiecare celul conine
un nucleu care, atunci cnd preparatele celulare sunt tratate cu vopsele
speciale i studiate la microscop, apar ca nite structuri de culoare
nchis n interiorul celulei (Fig. 1). n fiecare nucleu se afl 46 de
formaiuni filamentoase foarte compacte, numite cromozomi, dintre care
23 provin de la unul din prini, iar 23 de la cellalt. Fiecare din aceti
23 cromozomi poate fi acum identificat ntruct fiecare are un aspect
particular atunci la coloraia cu substane speciale. Aranjamentul
standard la cromozomilor se numete kariotip.

Celul unic

Cromozomii conin genele, i aceleai gene sunt prezente n

toate celulele corpului, dei numai anumite gene sunt active n anumite
esuturi i organe. De exemplu, gena care fabric proteina muscular
este activ numai n esutul muscular, iar gena
Nucleucare fabric hemoglobina,
substana care transport oxigenul n snge, este activ numai n celulele Nucleu
sangvine specializate pentru aceasta. Cromozom
Se estimeaz c exist aproximativ 100.000 gene n fiecare
nucleu. tim nc foarte puin despre numeroasele gene care controleaz
trsturi comune cum sunt inteligena, statura, aspectul general. Este
oarecum ciudat c tim mai multe despre gene care provoac boli cum
sunt distrofia.
Genele sunt formate din ADN (acid dezoxiribonucleic), o
molecul complex, format din dou filamente
spiralate (numite dublu
Cromozom
helix) n care este codificat informaia genetic necesar fabricrii
aminoacizilor i proteinelor, componente eseniale ale organismului
nostru. Cea mai simpl modalitate de vizualizare a cauzei distrofiei este
Helix ADN
s ne imaginm c n mod normal o anumit gen fabric (sintetizeaz)
o protein esenial pentru funcia normal a muchilor. Dac ns
aceast gen sufer o schimbare, care se numete mutaie, atunci gena
fie nu mai sintetizeaz proteina, fie sintetizeaz o protein anormal, aa AND i gen
c muchiul nu mai poate funciona normal. Dei se tie c razele X i
anumite substane chimice pot provoca mutaii la animale, cauza marii
majoriti a mutaiilor de la om sunt n prezent foarte puin cunoscute.
Ele par a se petrece la ntmplare, iar mutaia care duce la apariia
Gen
distrofiei ntr-o familie pare a fi un eveniment pur ntmpltor. Practic
nu exist nici o explicaie satisfctoare de ce distrofia apare la unele
familii mai degrab dect la altele. n unele
familii, gena mutant care
Protein muscular
provoac boala poate fi urmrit napoi n timp mai multe generaii. n
alte cazuri, mutaia se produce
n ovulul sau
spermatozoidul
din carecelulei, cromozomi,
Fig. 1. Diagram
cu legtura
dintre nucelul
individul afectat s-a format.
ADN i gene
Diferenierea genelor anormale din miile de gene normale este
de domeniul geneticii moleculare. Cel mai mare progres n domeniu,
care a permis identificarea i urmrirea genelor anormale i chiar
evidenierea lor la fetus nc din timpul vieii intra-uterine, a avut loc n
urm cu cca. dou decenii. De fapt, distrofia muscular Duchenne a fost
prima afeciune la care s-a identificat o gen responsabil de apariia ei
prin folosirea acestor tehnici.

La ora actual exist tehnici de laborator care ne permit s

identificm gene responsabile de mai multe tipuri de distrofii, s izolm
aceste gene i apoi s determinm ce anume fac ele. Cunoscnd funcia
lor normal, i prin urmare ce anume nu funcioneaz corect n caz de
boal, ofer date importante pentru un posibil tratament.

Semnificaia "distrofiei musculare"

Cuvntul distrofie provine din dou cuvinte greceti: dis, care
nseamn anormal sau greit, i trophe, care nseamn hran sau hrnire.
Astfel, termenul distrofie muscular implic faptul c hrnirea
muchilor este ntr-un fel defectoas, n acelai fel n care cineva care nu
mnnc bine nu se va dezvolta normal. n trecut, cauza bolii era
considerat a fi hrnirea necorespunztoare a muchilor. Astzi se tie
c lucrurile stau altfel, i termenul este depit oarecum, fiind folosit n
prezent pentru a desemna atrofia i slbiciunea musculare anormale trsturile distinctive ale bolii.
Grupul particular de muchi afectai predominant, sau
distribuia slbiciunii musculare difer de la un tip de distrofie la altul,
i de fapt constituie criteriul de distincie ntre acestea. La unii,
slbiciunea muscular rmne localizat, de exemplu, la muchii ochilor
i feei. La alii, sunt afectate grupele musculare majore implicate n
mobilitatea membrelor, iar ulterior sunt prinse i alte grupe musculare.
Indiferent ns de tipul de distrofie, trsturile eseniale sunt atrofia i
slbiciunea muscular.
Exist multe cauze diferite de atrofie i slbiciune muscular, n
afar de distrofie, pe care medicul trebuie s le exclud nainte de a pune
diagnosticul de distrofie. Aceste alte cauze nu sunt toate genetice. De
exemplu, slbiciunea muscular poate fi cauzat de o boal care
afecteaz inervaia muchilor. n trecut poliomielita era cauza cea mai
frecvent n aceste situaii, dar exist i unele tulburri motenite n care
poate aprea acest simptom. Distrofia muscular ns nu este rezultatul
unei afectri a inervaiei muchilor afectai. Este o boal care afecteaz
n mod primar esutul muscular, dei n unele distrofii pot fi afectate i
alte esuturi i organe.

Slbiciunea muscular
Slbiciunea muscular care apare n toate tipurile de distrofie
are anumite trsturi comune. De obicei este simetric. Aceasta
nseamn c slbiciunea unei pri a corpului este foarte similar cu cea
de pe partea opus, dei una din pri poate prea mai afectat uneori.
Astfel, o persoan dreptace poate contientiza mai mult slbiciune din
braul drept, chiar dac testele atente efectuate de medic pot evidenia
prezena unei slbiciuni similare la ambele brae. Slbiciunea este de
obicei progresiv, dei i aceasta difer foarte mult de la un tip de
distrofie la altul. Unele tipuri pot debuta n perioada de sugar sau prima
copilrie i pot evolua rapid spre agravare, pe cnd altele care debuteaz
mai trziu n cursul vieii pot fi foarte blnde. Exist de obicei mult
variaie ntre diferite persoane afectate de acelai tip de distrofie, chiar n
cadrul aceleiai familii, i unii bolnavi pot fi foarte ngrijorai c sunt
mai afectai dect alte rude de aceeai vrst. Suntem abia la nceputul
descifrrii mecanismelor prin care acest lucru se petrece n distrofia
miotonic, de exemplu, dar trebuie admis c n alte distrofii nu avem
nici o explicaie satisfctoare pentru acestea variaii n interiorul
familiilor. Pe de alt parte, n unele tipuri de distrofie, evoluia bolii este
destul de uniform i de obicei nu variaz prea mult.
Dei slbiciunea este progresiv, ea prezint i perioade de
acalmie aparent. Aceast oprire a evoluiei este cea mai evident n
stadiile cele mai incipiente, sau i mai des, atunci cnd bolnavul ncepe
s aib nevoie de scaunul cu rotile. La ora actual nu cunoatem nici o
modalitate de oprire a evoluiei bolii, dar graie fizioterapiei i altor
msuri este posibil prevenirea sau ncetinirea apariiei anumitor
complicaii, cum sunt de pild retraciile. Acestea sunt rezultatul
imobilizrii prelungite, n care articulaiile se anchilozeaz i i pierd
libertatea de micare.
Evoluia i gravitatea bolii, prognosticul, depind foarte mult de
tipul particular de distrofie de care individul n cauz sufer. Din acest
motiv este esenial stabilirea unui diagnostic precis. Acest lucru este
posibil prin examinare atent efectuat de un medic cu experien n
aceste boli i prin teste relevante de laborator.
Slbiciunea muscular nu se asociaz de obicei cu durerea, iar
muchii afectai nu sunt sensibili la atingere. n general exist puine

acuze n afara celor care rezult din slbiciunea muchilor afectai.

Uneori, n special n acele tipuri de distrofie care afecteaz n principal
muchii majori ai membrelor, apar frecvent crampe i rigiditate. Cu
toate acestea, crampele severe i rigiditatea sunt neobinuite i, n
special dac muchii sunt i sensibili, pot indica o alt cauz a
slbiciunii musculare.
Uneori, n anumite tipuri de distrofie, unii muchi pot prea mai
degrab mrii de volum dect atrofiai. Mrirea muchilor este
frecvent la atlei. La cei cu distrofie muscular ns, muchii
hipertrofiai sunt slabi, iar mrirea volumului lor este denumit din acest
motiv pseudohipertrofie (adic fals hipertrofie). Cea mai afectat grup
muscular n acest fel sunt muchii gambei, dar pot fi mrii i ali
muchi. Cauza pseudohipertrofiei nu este clar, dar se pare c se
datoreaz n mare msur nlocuirii esutului muscular cu grsime.
Distrofia muscular Duchenne, la care aceasta este o trstur
proeminent, era adeseori numit n trecut "distrofie muscular
pseudohipertrofic". Dar pseudohipertrofia poate aprea i n cteva alte
tipuri de distrofie.

Tipuri de muchi
Pn acum ne-am referit la muchi doar ca esutul responsabil
de deplasarea membrelor. Muchii coapsei ntind i fac extensia
genunchiului, de exemplu, iar muchii umrului ridic braele. Acetia
sunt numii i muchi voluntari, ntruct se afl sub control voluntar.
Dac doreti s ridici braul, comanda coboar de la nivelul creierului
prin mduva spinrii pe care o prsete ntr-un anumit loc i ajunge la
muchii respectivi pe calea unui anumit nerv. ntruct aceti muchi au
ca efet principal (dar nu exclusiv) deplasarea oaselor prinse ntre ele la
nivelul articulaiilor, mai sunt numii i muchi scheletici. Muchii
respiratori sunt oarecum o excepie, dat fiind c funcia lor poate fi
controlat voluntar n parte, innd respiraia de exemplu, dar de obicei
nu contientizm activitatea lor.
Exist nu mai puin de 434 muchi voluntari diferii n corpul
omenesc, i una din corvezile cele mai dificile ale studentului la
medicin este nvarea poziiei i funciei tuturor acestor muchi! La
adult ei reprezint peste 40% din greutatea corporal total. Aceasta

explic de ce pierderea n greutate este frecvent la toi bolnavii care

prezint orice grad de atrofie muscular, dei pn la un punct aceasta
poate fi compensat prin conservarea de energie ca rezultat al reducerii
activitii fizice. De fapt, la unele persoane, atunci cnd activitatea fizic
este sever restricionat, ctigul ponderal devine o problem serioas, i
singura soluie n aceste cazuri este restricia caloric prin modificarea
dietei.

Ce este distrofia muscular?

Tendon

n afara muchilor voluntari mai exist alte dou tipuri de

muchi (cardiac i netezi) care mai sunt numii i involuntari, ntruct
nici unii dintre ei nu se afl sub control voluntar. Chiar dac unii oameni
cred c pot s-i reduc pentru o perioad de timp frecvena cardiac, cei
mai muli dintre noi nu putem controla aceast funcie important. n
mod similar, muchiul neted care nconjoar pereii intestinelor i care
este responsabil de contraciile involuntare care propulseaz coninutul
intestinal, proces numit peristaltism, nu poate fi controlat voluntar. n
unele distrofii sunt afectai i muchii netezi i cardiac. De exemplu,
afectarea inimii poate provoca dispnee de repaus. Dar aceasta este o
caracteristic dominant numai n unele forme de distrofie. Prinderea
muchilor netezi ai intestinului poate fi responsabil, cel puin n parte,
de apariia constipaiei, dei aceasta este mai probabil s se datoreze
reducerii activitii fizice i lipsei fibrelor vegetale din diet.

Muchi

Muchi

Tendon

Articulaie

Fascicul muscular

Fascicule musculare

Fibre musculare

Structura muchilor
Sarcolema

Muchii sunt alctuii din fascicule de fibre musculare, vizibile

de exemplu cu ochiul liber atunci cnd se taie transversal o bucat de
carne macr. Fasciculele formeaz partea cea mai mare a fiecrui
muchi, cu excepia capetelor la care se fixeaz tendoanele. Fiecare
tendon fixeaz (cu unele excepii, de exemplu muchii ochilor) un
muchi la oasele situate de una din prile articulaiei. Atunci cnd
muchiul se contract, articulaia respectiv este flectat sau extins.
Elementul important al esutului muscular este fibra muscular.
Fiecare fibr este format din cteva celule musculare individuale care
fuzioneaz ntre ele n timpul dezvoltrii fetale, astfel nct fiecare fibr
matur ajunge s conin mai muli nuclei. Fibrele musculare difer ca
lungime de la un muchi la altul. n muchii mici de la nivelul ochilor,
de exemplu, au o lungime de numai civa milimetri, pe cnd n muchii
mari ai membrelor ele pot ajunge la civa centimetri.
Fiecare fibr muscular este protejat de o membran numit
sarcolem. Acest nveli este o structur foarte complex. Examinrile
la microscopul electronic au artat c este compus din dou straturi
traversate de pori minusculi sau canale care se deschid i se nchid i
care permit anumitor ioni (atomi ncrcai cu sarcini electrice cum ar fi
calciu sau sodiu) i care traverseaz ntr-un sens sau altul membrana.

Nuclei

Fibr muscular

Fibr muscular n
seciune transversal
Glicoprotein
Nucleu
Sarcolema

Distrofina

Canal ionic

Figura 2. Diagram cu legtura dintre muchi, fasciculele musculare, fibrele

musculare i membrana fibrei musculare (sarcolema).

Micarea liber a acestor ioni este un proces important n contracia

muscular. Pe partea interioar a celor dou straturi se afl o structur
reticular format din molecule proteice care menine membrana pe
poziie i mpiedic ruperea ei n timpul contraciei musculare. Una din

proteinele importante din aceast structur reticular este distrofina.

Descoperirea acestei proteine n 1987 a dus la nelegerea mecanismului
de apariie a distrofiei musculare Duchenne. Termenul de distrofin a
fost derivat din distrofie, subliniind astfel importana ei n boal dei la
momentul descoperirii ei unii au remarcat c termenul nu este potrivit
ntruct distrofina este prezent numai n muchiul normal. Cu toate
acestea la ora actual numele acesta este acceptate de toat lumea ca
desemnnd proteina absent n distrofia muscular Duchenne.

Cauza slbiciunii musculare

n prezent se consider c defectul fundamental i de baz n
multe distrofii este localizat la nivelul membranei fibrei musculare.
Deocamdat ns argumente convingtoare n favoarea acestei idei
provin n principal din studii ale distrofiilor musculare Duchenne i
Becker.
n distrofia muscular Duchenne distrofina este absent datorit
faptului c gena responsabil de sinteza ei nu o fabric. n distrofia
Becker, similar dar mult mai uoar din punct de vedere clinic, gena
respectiv sintetizeaz distrofina, dar proteina este anormal. mpreun
cu alte proteine nrudite de care este legat i care o ataeaz de
membran (aa-numitele glicoproteine), distrofina asigur pstrarea
structurii membranei fibrei musculare. Dac distrofina este anormal,
membrana se dezintegreaz, ceea ce provoac scurgerea substanelor i
moleculelor din fibrele musculare n circulaia sangvin. Printre aceste
substane se afl i creatin kinaza. Enzimele i proteinele din interiorul
celulei sunt necesare pentru producerea de energie i pentru contracia
muscular. n cteva tipuri de distrofie, n special n distrofiile
Duchenne i Becker, nivelul sangvin al acestei enzime este mult mai
crescut dect la persoanele normale. Din acest motiv, msurarea
nivelului acestei enzime n snge reprezint un test foarte util pentru
aceste boli.
n alte tipuri de distrofie, defectul afecteaz una din
glicoproteinele asociate distrofinei. Rezultatul este ns acelai ca i al
deficienei de distrofin.
Integritatea membranei musculare este esenial pentru funcia
corespunztoare a muchiului, iar alterarea ei fie prin lipsa sau anomalii

ale distrofinei, fie prin afectri similare ale glicoproteinelor asociate

distrofinei, provoac slbiciune muscular. Detaliile mecanismului prin
care aceasta produce slbiciunea muscular sunt nc n curs de
elucidare. Muli specialiti consider c se datoreaz scurgerii din fibra
muscular a substanelor eseniale pentru contracia muscular. Dar un
alt mecanism posibil este ptrunderea n fibre a unor substane care
afecteaz negativ procesele necesare contraciei musculare i probabil
determin leziuni ireversibile ale fibrei musculare. Calciul poate fi o
astfel de substan, ntruct se tie c creterea nivelului calciului n
interiorul celulei altereaz procese biochimice eseniale supravieuirii
celulare. Cunoaterea succesiunii evenimentelor care produc lezarea
celulelor i n cele din urm slbiciunea muscular poate conduce la
abordri terapeutice raionale.

Studii pe animale ale distrofiei

Din motive evidente este foarte rar posibil s se studieze diferite
esuturi provenite de la o persoan bolnav. i la fel de evident este c
din motive etice este dificil testarea tratamentelor experimentale care se
pot dovedi nepotrivite i pot avea efecte secundare severe. Din aceste
motive, unii oameni de tiin i-au ndreptat atenia ctre studii pe
animale. n trecut au fost studiate mai multe specii de animale din
perspectiva slbiciunii musculare, printre care oi, rae, vite, hamsteri i
pui de gin. Dar nici unele dintre acestea nu s-a dovedit suficient de
comparabil cu distrofia muscular uman. Cu toate acestea, recent s-au
descoperit dou modele animale cu boli care din punct de vedere
genetic i biochimic sunt foarte similare bolii umane. Acetia sunt aanumiii cobai distrofici mdx i o varietate anumit de cine de vntoare.
Ultimul este modelul cel mai bun pentru boala uman, i se pare c este
un mijloc excelent pentru studiul efectelor i valorii noilor tratamente.

ntrebri fr rspuns
Dei tabloul a devenit din ce n ce mai clar n ultimii civa ani,
exist nc multe ntrebri legate de distrofia muscular care nc nu iau gsit rspunsul. De exemplu, dei tim c deficiena de distrofin este
cauza de baz a distrofiei musculare Duchenne, nu avem o explicaie

pentru faptul c boala devine aparent abia la vrsta la care copilul

merge la coal, dei se tie c defectul este prezent chiar nainte de
natere. Acelai lucru este valabil i pentru distrofia Becker, dect c n
cazul acesta boala devine evident uneori dup vrsta de 20 sau 30 de
ani. Pe modelul de cobai mdx, dei exist aceeai absen de distrofin,
animalul nu prezint o slbiciune muscular progresiv i nu moare din
cauza bolii. i de ce n cazul bolii umane unii muchi (de exemplu cei ai
membrelor) sunt mai afectai dect alii? Muchii feei de exemplu sunt
rareori afectai sever, cu excepia unei forme particulare de distrofie
(distrofia muscular facio-scapulo-humeral), iar masticaia i deglutiia
nu sunt niciodat afectate (cu excepia distrofiei oculofaringiene), dup
cum nu sunt afectate nici controlul vezicii urinare i al sfincterului anal.
Mai mult, aa cum am discutat i mai sus, de ce unele persoane cu
distrofie sunt mai afectate dect rude de aceeai vrst care sufer de
aceeai boal? Rspunsurile la aceste ntrebri i la alte probleme
nrudite vor fi cu siguran gsite cu ocazia studiilor din anii care vor
urma. Pn atunci trebuie acceptat faptul c exist multe ntrebri la care
nu avem nc rspunsuri.

Sumar
Distrofiile musculare sunt un grup de boli ereditare n care
exist defecte la nivelul diferitelor gene care controleaz funcia
muscular. n cazul unora dintre distrofii, defectul de baz este deja
cunoscut (deficiena proteinei musculare distrofina n distrofia
muscular Duchenne, de exemplu), i exist motive s sperm c
defectele din celelalte tipuri de distrofie muscular vor fi descoperite n
curnd. Oamenii de tiin ncep s neleag modul n care apare
slbiciunea muscular, dei mai rmn nc multe ntrebri fr rspuns,
dintre care una este de ce unii bolnavi sunt mai afectai dect alii din
aceeai familie. Cu toate acestea, natura acestor boli este n prezent mai
bine neleas dect n orice alt moment din istoria acestui subiect.