MEDICAIA ANTIHIPERTENSIV

TENSIUNEA ARTERIAL
FACTORI

Cardiac (debitul cardiac)

Mecanism nervos SNV (simpatic i parasimpatic); centrii hipotalamici anterior (parasimpatic, vasodilatator) i posterior (simpatic, vasoconstrictor); reflexe baroreceptoare; reflexe chemoreceptoare

Reglarea tensiunii arteriale Vascular (tonus vascular) substane

Sanguin (volemie) Mecanism umoral

endogene vasoconstrictoare (catecolamine, angiotensina II, vasopresina); substane endogene vasodilatatoare (acetilcolina, bradikinina, vasopresina); sistemul renin-angiotensinaldosteron

Reglarea tensiunii arteriale

Antihipertensive neurotrope SNC Mecanism nervos debitul cardiac Vasodilatatoare directe

+ + +
Sistemul simpatoadrenergic

Rp.

rezistena vascular periferic total

Tonusul vascular
secreia renin-angiotensinogen

volemia

Angiotensin I

+
Mecanism umoral IECA Angiotensin II

Diuretice

+
Aldosteron

Na+ H2O

Rolul receptorilor 1 si 2-adrenergici n reglarea tonusului vascular

-blocante

-simpatomimetice

-blocante

FOSFOLIPAZA C

PIP2

muschi neted vascular

+
ADENILATCICLAZA

ATP

+
-simpatomimetice IP3

Ca2+

proteinkinaza A
FOSFODIESTERAZA

AMPc

proteinkinaza C DAG

+ 5'-AMP

Inhibitori ai fosfodiesterazei VASOCONSTRICIE

VASODILATAIE

Antihipertensive neurotrope simpatoplegice: inhibitoare ale sistemului nervos simpatic prin mecanism central:
AGONITI 2-presinaptici i agoniti I1imidazolinici presinaptici (Clonidina, Moxonidina, Rilmenidina, Guanfacina, Guanabenz); Neurosimpatolitice (Reserpina, metildopa);

CLASIFICAREA MEDICAIEI ANTIHIPERTENSIVE Inhibitoare ale sistemului renin angiotensin

-blocante; -blocante; ganglioplegice (trimetafan, mecamilamin).

aldosteron() : Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA; ACEI): Captopril, Enalapril, Peridopril .... blocanii receptorilor AT1 pentru angoitensina II (sartani);

Vasodilatatoare directe: arteriolodilatoare: Derivai de

hidrazin

(Hidralazina,

Diuretice: tiazidice i hetrociclice): tiazidice:

tiazid-like

(sulfamide

dihidralazina); Activatorii canalelor de K+ (Minoxidil, Diazoxid);

Hidroclorotiazida,

vasodilatatoare arteriolo-venoase:
Donori de NO (Nitroprusiat de sodiu);

Ciclotiazida, Politiazida; sulfamide heterociclice: Indapamida, Clopamida, Clortalidona;

de

blocanii canalelor de Ca2+; derivai de fenilalchilamin (Verapamil, galopamil); derivai de benzotiazepin (Diltiazem); Derivai de dihidropiridin (Nifedipin, amlodipin, nisoldipin.....)

ans (Furosemid, bumetanid, acid etacrinic): antialdosteronice(care economisesc K+): antagoniti competitivi ai aldosteronului
: Spironolactona; antagoniti funcionali ai aldosteronului: Triamteren , Amilorid;

1. ANTIHIPERTENSIVE NEUROTROPE SIMPATOPLEGICE

1.1.INHIBITOARE ALE SISTEMULUI NERVOS SIMPATIC CU MECANISM CENTRAL

Agoniti 2-presinaptici i I1-imidazolinici presinaptici

Gi

Rp 2-presinaptici
Clonidina Moxonidina

A.C.

AMPc tonus simpatic

NA

( feed-back negativ)

Rilmenidina
Guanfacina Guanabenz

sedare

Neurosimpatolitice
Reserpina
depleie de catecolamine; efect lent, durabil; doze mari - neuroleptic

-Metildopa stimularea Rp. -2presinaptici; formare de fali mediatori n HTA forme medii i severe (precum i n HTA din sarcin)

1.2.Blocante -adrenergice
Neselective
Fenoxibenzamina Fentolamina n feocromocitom (asociate cu -blocante); ca antidot n supradozarea simpatomimeticelor

1-adrenolitice selective
Prazosin Doxazosin n HTA; efecte favorabile n adenomul de prostat; nu produce tahicardie reflex; Influeneaz favorabil profilul lipidelor plasmatice

Terazosin
Trimazosin Urapidil (are i proprieti agoniste -2-presinaptice i 5-HT1A)

1.3. Blocantele -adrenergice ca antihipertensive

Diferene farmacocinetice i farmacodinamice 2. Aciune simpatomimetic intrinsec oxprenolol celiprolol pindolol bopindolol penbutolol

5. Poten

1. Raport hidrofilie/lipofilie hidrofile absorbie sczut, fr prim pasaj hepatic (BD : 4050%; lipofile absorbie bun (90%), prim pasaj hepatic intens (BD : 30-40%;

3. Aciune chinidinic

oxprenolol
metoprolol

4. Cardioselectivitate

atenolol
celiprolol metoprolol

Blocantele -adrenergice ca antihipertensive

Mecanism de aciune: - scderea debitului cardiac; - blocarea unor formaiuni adrenergice centrale; - scderea secreiei de renin; - creterea sensibilitii baroreceptorilor; -scderea eliberrii de noradrenalin (anularea feed-backului pozitiv) Avantaje: -hipertensiune la tineri, cu reninemie crescut; -HTA asociat cu angin pectoral i aritmii; Asocieri avantajoase: - diuretice; -vasodilatatoare directe; - 1-blocante selective, dihidropiridine, neurosimpatolitice

Contraindicaii: insuficiena cardiac decompensat; bradicardie excesiv; bloc atrioventricular; oc cardiogen; angin vasospastic; sindrom Raynaud; copii, perioada de alptare;

2. ANTIHIPERTENSIVE cu ACIUNE VASODILATATOARE DIRECT

2.1. Arteriolodilatatoare HIDRALAZINA, DIHIDRALAZINA - Produc relaxarea musculaturii netede direct, scad rezistena periferic cu scderea tensiunii arteriale. - Prin mecanism compensator se declaneaz creterea tonusului simpatic cu: creterea frecvenei cardiace crete consumul de oxigen crete secreia de renin

crete secreia de aldosteron

crete volumul plasmatic se instaleaz toleran prin mecanism compensator

Efecte secundare: - palpitaii,acuze gastrice, cefalee Polinevrite (antagonizeaz vit B6 n periferie) - Colagenoze

Utilizri: - Toate formele de HT De elecie n HTA cu azotemie, glomerulonefrit. CI: - Cardiopatie ischemic - Tahicardie, IC, insuf renal: cu precauie - Ateroscleroz cerebral

Alte vasodiltatoare directe Deschiztorii canalelor de K Deschidere: ATP , ADP nchidere: ATP

Deschiztorii canalelor KATP nchiztorii canalelor KATP

CROMAKALIM PINACIDIL (PINDAC) NICORANDIL: efect dublu" - deschiderea canalelor KATP + donor NO MINOXIDIL (LONITEN) hirsutism. Se utilizeaz n cazuri refractare la alte tratamente. DIAZOXID (HYPERSTAT) - cresterea glicemiei (scade eliminarea insulinei din pancreas) 2.2. Vasodilatatoare arteriolo- venoase
NITROPRUSIAT DE SODIU- Eliberare NO Utilizri: -Crize HT grave, cu edem pulmonar -IM sau oc cardiogen cu umplere crescut a ventricolului stng i debit cardiac sczut. administrat timp ndelungat sau repetat duce la apariia de efecte toxice datorit acumulrii de SCN- n urma metabolizrii hepatice. Efecte secundare: -grea,vom, palpitaii -Contracii musculare; -Colaps, n caz de supradozare.

2.3.Blocanii canalelor de calciu

Clasificare dup structur (1) Fenilalchilamine: VERAPAMIL, GALOPAMIL, Canale de Ca voltaj dependente: tip L (miocard, vase) tip N (neuronal) tip T (neuronal i muchi) 2) Dihidropiridine: NIFEDIPINA NITRENDIPINA NISOLDIPINA AMLODIPINA FELODIPINA, ISRADIPINA NIMODIPINA LACIDIPINA 2. Mecanism de aciune Inhib influxul de Ca++ prin blocarea canalelor de Ca voltaj dependente

(3) Benzothiazepine: DILTIAZEM

(4) Difenilpiperazine: FLUNARIZINA CINARIZINA LIDOFLAZINA

3. Efecte farmacologice : (1) Musculatura neted a.) vase periferice - relaxare; artere > vene RTP TA b.) coronare - vazodilatare (2) Miocard Funcia normal este dependent de influxul Ca++ a.) nod SA - bradicardie (frecvena ) b.) nod AV - efect dromotrop negativ c.) contractilitate - efect inotrop negativ necesar O2 (3) Musculatura scheletal n doze terapeutice antagonitide Ca++ nu influeneaz contracia EFECTE CARDIOVASCULARE 1. Rezistena coronarian NIFEDIPINA > DILTIAZEM > VERAPAMIL 2. Rezisten vascular periferic NIFEDIPINA = DILTIAZEM > VERAPAMIL 3. Efect inotrop negativ VERAPAMIL > DILTIAZEM >>> NIFEDIPINA 4. Activitate asupra nodului SA DILTIAZEM > VERAPAMIL (NIFEDIPINA, tahicardie reflex) 5. Conducerea AV VERAPAMIL > DILTIAZEM (NIFEDIPINA far efect)

Blocanii canalelor de calciu

4. Indicaii Angina pectoral, HTA, tahiaritmii supraventriculare 5. Efecte adverse Vasodilatare extrem hiperemie facial, cefalee, ameeli prurit, bradicardie, bloc AV (verapamil), insufcine cardiac 6. Contraindicaii Allergie,sarcin trimestrul I, lactaie, oc cardiogen,stenoz aortic, hipotensiune, bradicardie extrem,IMA, bloc AV (verapamil) 7. Interaciuni Beta-blocani IC, bloc AV Cimetidin, fentanyl efect hipotensor nivelul de chinidin, nivelul de digoxin, ciclosporin

3. Medicamente care acioneaz asupra sistemului renin-angiotensin-aldosteron

Inhibitorii ECA

-blocante
Angiotensinogen

Renina

+ Medicaie de elecie asociat cu: - n HTA Angiotensin Bradikinin I boli vasculare periferice; + Enzima de conversie + Antagonistii AT a angiotensinei -

insuficien cardiac (efect miocardo-protector prin prevenirea Peptide inactive Peptide hipertrofiei ventriculului stng); Angiotensin II nefropatie diabetic (ameliorarea funciei renale, datorit Bradikinin + Angiotensina II + vasodilataiei arteriolare glomerulare ) Aldosteron tonusul PGE2 PGI2 + Natriurez RVP volemia +

simpatic

INTERACIUNI MEDICAMENTOASE

Sistemul renin-angiotensinaldosteron (SRAA)

angiotensinogen renina
angiotensina I ACE angiotensin II (ANG II) angiotensina III aldosterona

SRAA- fiziologie
2 sisteme de renin-angiotensin-aldosteron Circulant ECA la nivel endotelial AT II Circulant Tisular -t1/2 <1 min - cc: pmol Tisular - chimaza tisular

- t1/2 zile - cc: nmol

Efectele AT II

Modificarea rezistenei vasculare periferice EFECT PRESOR RAPID - Vasoconstricie direct - Stimularea transmisiei noradrenergice periferice - Creterea tonusului simpatic central - Eliberarea catecolaminelor din suprarenale Modificarea funciei renale EFECT PRESOR LENT - stimularea direct a reabsorbiei de Na la nivelul tubilor proximali - creterea secreiei de aldosteron - schimbarea hemodinimicii renale Modificri structurale n sistemul cardio-vascular HIPERTROFIE - creterea protooncogenelor - stimularea factorilor de cretere - creterea sintezei de matrice extracelular

3.1 Clasificarea IECA i principalii parametri farmacocinetici

Clasificare n funcie de structur:
1. Cu grupare SH:
-

captopril fentiapril pivalopril zofenopril

benazepril cilazapril enalapril lisinopril moexipril perindopril quinapril ramipril trandolapril

2. Cu grupare dicarboxil:
-

3. Cu coninut de fosfor: fosinopril

Farmacocinetica IECA

Prodroguri, exceptnd captoprilul i lisinoprilul

Singurul compus hidrofil este lisinoprilul Absorbia peroral diferit.

- rapid cu Bd mare: captopril, enalapril, quinapril, ramipril - absorbie slab: benazepril, fosinopril, lisinopril

T1/2 diferit: cel mai scurt captopril, cel mai lung ramipril
Eliminare: predominent renal, exceptnd spiraprilul (hepatic), benazeprilul, fosinoprilul, quinaprilul

(renal/hepatic)

Legare de proteine: diferit, se leag 90%: benazeprilul, fosinoprilul, spiraprilul

Farmacodinamia

Mecanism de aciune
IECA se leag competitiv de enzima de conversie a angiotensinei, formnd un complex. Fixarea se face de cele dou sedii de legare de pe proteina enzimatic printr-o grupare carboxil i printr-o alt grupare n funcie de compus: sulfhidril, carboxil, fosfinat. Prin blocarea enzimei de conversie a angiotensinei este inhibat transformarea AT I n AT II i crete nivelul de bradikinin ATI Bradikinin ECA AT II IECA peptide inactive

PAI-!, VCAM-1, ET-1, MCP-1

t-PA, NO, PGE2

Efecte principale i adverse, contraindicaii, interaciuni

Vasodilataie scderea presiunii arteriale Inhibarea proliferrii miocardice i vasculare

Indicaii clasice: HTA, insuficiena cardiac, post IMA Indicaii noi: tratamentul i profilaxia nefropatiilor (predominent

diabetice), ateroscleroz

Efecte adverse, contraindicaii: alergii, hipovolemie, stenoz bilat. de A. renal, astm bronic, angioedem, neutropenie, agranulocitoz,

hiperkaliemie, icter colestatic, fetotoxicitate

Interaciuni: K, AINS, Li, prelungirea QTc-droperidol, tioridazin, dolasetron, sotalol

SISTEMIC Ficat ANGIOTENSINOGEN Tripsina Kalikreina Plasmin Crioactivare Prorenina ANGIOTENSINA I

TISULAR esuturi Renina tisular (izorenina) Catepsina G Tonina (Kalikreina rK2) Enzima de conversie tisular (chimaza)

Renina renal Enzima de conversie circulant ( IECA )

ANGIOTENSINA II
Carboxipeptidaz Fragmente inactive Receptorii ATII (R-AT1, -AT2, -AT3,-AT4) Inactivare prin internalizare Rspuns celular Aminopeptidaz Fragmente active AT III (2-8) ATIII (1-7) AT IV (3-8) Modulare genic: -angiotensinogen -renin -enzim de conversie

Efectele IECA n nefropatia diabetic

- scad TA
- scad presiunea intraglomerular

- scad hiperfiltrarea
-diminueaz sinteza procolagenului, a citokinelor proinflamatoare -diminu mezangiale depunerea macromoleculelor

- ncetinesc injuria tubulo-interstiial

- scad proteinuria

3.2. Clasificarea ARAT

SALARAZINA -Octapeptid analog AT II - administrat n perfuzie i.v. scade TA la bolnavii cu nivel crescut de renin/angiotensin. -Este agonist parial al Rp AT II, dar m prezena unei cantiti mari de AT II funcioneaz ca antagonist i blocheaz efectele ei. -Se utilizeaz n scop diagnostic.

Antagoniti competitivi: - losartanul - eprosartanul - telmisartanul NU SCAD EFECTUL MAXIM ANGIOTENSINIC (ocuparea unui locus intramembranar care poate fi acoperit de spaiul ocupat de agonist, disociere rapid de pe receptor)

Antagoniti necompetitivi: - irbesartanul - valsartanul - candesartanul REDUC SEMNFICATIV RSPUNSUL MAXIM LA STIMULUL AGONISTULUI (modificri conformaionale care previn legarea agonistului, legare strns i disociere lent)

II. Antagonitii receptorilor de angiotensin

1. 2.
3.

Mecanism de aciune Blocarea receptorilor AT1 Modularea canalelor de K+ prin blocarea canalelor K-ATP-dependente din peretele vascular Stimularea R-AT2 prin AT II acumulat, n urma blocrii R-AT1 ducnd la vasodilataie

Diferena farmacologic in vivo ntre ARAT i IECA

ARAT R-AT1 Activitate ECA Inhibare direct Inhibare direct Inhibare Nu Da IECA

Renina plasmatic AT II plasmatic R-AT2 Bradikinina Tuse seac Stimulare

Clasificarea ARAT i parametri farmacocinetici

Legarea

de

receptori:

antagoniti

competitivi

necompetitivi

Absorbie,

biodisponibilitate,

metabolizare,

eliminare

diferit

Prodroguri: losartanul, candesartanul i olmesartanul T1/2 scurt: losartanul, valsartanul, eprosartanul T1/2lung: irbesartanul, candesartanul, telmisartanul,

olmesartanul

Farmacodinamie, indicaii, efecte adverse, contraindicaii, interaciuni

Vasodilataie, scderea RVP, scderea TA, scderea secreiei de aldosteron: Na+, volemia

scderea eliberrii de NA din vezicule presinaptice,

scderea eliberrii de ET, inhibarea factorilor de cretere,

factorilor chemoatractani

Indicaii: HTA, insuficiena cardiac, nefropatii Efecte adverse=IECA exceptnd tusea Contraindicaii, interaciuni=IECA

VASODILATATOARE PERIFERICE (ANTIISCHEMICE) a. - mecanism neurotrop b. - mecanism musculotrop

a. Vasodilatatoare neurotrope:
1. Alfa blocante-adrenergice: - Tolazolina n caz de claudicaie intermitent.

- DH-Ergotoxina n tulburri de circulaie cerebral

2. Beta-2-stimulatoare adrenergice: - Bametan i Izoxsuprin 3. Anestezicele locale se pot folosi sub form de perfuzii deoarece mpiedic reflexele vasoconstrictoare (blocaj simpatic), combat spasmele arteriale renale i la nivelul membrelor.

VASODILATATOARE PERIFERICE (ANTIISCHEMICE)

b. Vasodilatatoarele musculotrope (directe):

- metilxantinele (teofilina, teobromina i cafeina)
- acidul nicotinic - xantinolnicotinatul (Complamin) = acidului nicotinic + metilxantin - Nicergolin( Sermion) acidul nicotinic + derivat de acid lisergic (compus din ergot)

- blocanii canalelor calciului:

- nifedipina - nimodipina - nitrendepina

- cinarizina (Stugeron)
- Flunarizina

VASODILATATOARE PERIFERICE (ANTIISCHEMICE)

Compui fiziologici cu efect vasodilatator:

Kalicreina (Vadicrein ) Alcaloizii din Vinca minor vicamina i vinpocetina (Cavinton)

Papaverina Ali compui cu efect vasodilatator periferic:

Buflomedilul Gingko biloba (Tanakan) Epoprostenol Iloprostul

Alprostadil (PGE1)