Fiziopatologie Curs III 22.10.

2013

Mediatorii solubili ai inflamatiei

Mediatorii inflamatiei sunt factorii care se genereaza in forma activa la nivelul unui focar lezional si au ca principale proprietati atragerea celulelor proinflamatorii in focare si activarea metabolica a acestora. Mediatorii solubili, prin efectele lor directe sau indirecte, realizeaza o ipercelularitate in focarul inflamator. !e asemenea, au doua caracteristici importante sunt factori nespecifici si apar si actioneaza in etape succesive. In functie de momentul aparitiei lor, se impart in " Mediatori de linia I #cei care apar cel mai repede$ sunt reprezentati de sistemul complementului, istamina, o serie de factori de coagulare si sistemul %ininelor, ultimele doua formand sistemul activarii de contact Mediatori de linia II #apar ceva mai tarziu$ sunt reprezentati de lipide biologic active #factorul de activare plac etara, prostaglandine si leucotriene$ Mediatorii de linia III #ultimii care apar$ sunt reprezentati de diferite cito%ine#factori de crestere celulara, diverse interleu%ine, &'F$

Mediatorii de linia I
Mediatorii de linia I sunt preformati si sunt sintetizati sub forma activa.

Sistemul complement
(istemul complement se activeaza local in orice focar, atat pornindu)se de la calea clasica cat si de la calea alternativa. Calea clasica Calea clasica este activata in prezenta unor comple*e imune membranare, adica diferite particule sau celule non)self #bacterii, virusuri sau celule proprii alterate$ opsonizate prin imunoglobuline +. Ig+ recunosc si se leaga de diferite particule pe care le opsonizeaza. Formarea acestor comple*e a,uta la captarea acestora de catre celulele fagocitare #cu receptorii FC-.$. !e asemenea, se produce o modificare conformationala care demasca un domeniu prin care leaga si activeaza componenta C1s a complementului, care este ec ivalenta cu activarea pe cale clasica a complementului. Calea alternativa /e calea alternativa, complementul se activeaza prin intermediul componentei C3b, care actioneaza si ea ca o opsonina. 0ceasta opsonizare permite captarea particulelor si celulelor non)self de catre celulele fagocitare prin intermediul receptorilor pentru C3 si C1. !e asemenea, se produce si o modificare conformationala ce permite moleculei C3b sa ataseze factorul 2 al caii alternative de activare a complementului.

Fiziopatologie Curs III 22.10.2013 &oti acesti factori, sub forma de componente inactive, a,ung la focarul inflamator prin e*travazare. Indiferent pe ce cale s)a activat sistemul complement, rezulta o serie de factori activi cu diferite functii in reactia inflamatorie. 0stfel, se generaza C3a si C3a, importanti factori c emotactici cu proprietatea de a degranula mastocitele perivasculare locale si bazofilele c emoatrase, cu eliberare de istamina. !e asemenea, prin activarea complementului se formeaza comple*ul trimolecular C3bC4C5, care are un puternic efect c emotactic. /rodusul final al activarii complementului este comple*ul C3bC4C5C6C7, denumit comple*ul de atac al membranei. 0cesta se ataseaza de membrana celulara la nivelul careia s)a activat complementul. Comple*ul C3b)C7 are proprietatea de a se insera in membrana prin niste microtubuli si astfel formeaza pori membranari si creste permeabilitatea pentru ionii de sodiu, ce intra rapid in celula. 0cestia atrag apa la randul lor, celula se baloneaza si apare liza celulei respective, urmand fagocitarea resturilor celulare. Comple*ul de atac al membranei este un mecanism local de aparare, cu mecanism nespecific. Complonentul C1s poate activa factorul 8II al coagularii, care la randul lui are o contributie in stimularea C1s.

Histamina
9istamina este si ea un mediator preformat, care se gaseste in granulatiile mastocitelor perivasculare si ale bazofilelor. :a se elibereaza prin degranularea acestor celule sub actiunea unor factori specifici sau nespecifici ai degranularii. Factori specifici ai degranularii sunt" Cele doua anafilato*ine, C3a si C3a, rezultate din activarea complementului au receptori pe membrana mastocitelor (ubstanta lent)reactiva a anafila*iei #slo; reacting substance of anap <la*is$, formata din leucotriene =C&1, =C!1 si =C:1 (timularea antigenica a mastocitelor si bazofilelor #de e*emplu, in reactiile alergice$ =a persoanele sensibile e*ista o productie anormal de mare de Ig:, atunci cand organismul vine in contact cu anumite antigene care la persoanele normale nu produc o reactie. Ig: sunt anticorpi foarte puternic citofili, ce se fi*eaza pe receptori membranari prezenti pe mastocite si bazofile din intregul organism. =a un contact ulterior antigenul se leaga specific pe Ig: prezente de,a pe mastocite sau bazofile, producand degranularea acestora. 0ceste comple*e se formeaza doar local #la poarta de intrare a antigenului$. 9istamine)realising factor #9.F$ (e elibereaza mai ales din macrofagele locale (ubstanta / un neurotransmitator ce se gaseste in orice tesut in terminatiile nervoase de tip C perivasculare 2

Fiziopatologie Curs III 22.10.2013 I=)3 si I=)3 mai putin specifici, eliberate de leucocite activate in focar

Factorii nespecifici sunt cei mecanici lovituri si radiatii >? sau calorice.

Efectele histaminei :fecte proinflamatorii #proflogistice$ :fecte de reglare a unor etape ale inflamatiei :fecte antiinflamatorii #antiflogistice$

Efectele proinflamatorii sunt reprezentate in primul rand de vasodilatatia locala, vasodilatatie care e*plica roseata si caldura locala. ?asodilatatia permite un flu* sangvin mai mare la acest nivel si deci un aport de celule proinflamatorii ce se vor activa si vor intra in focar. ?asodilatatia se realizeaza prin stimularea receptorilor istaminergici 91 si 92 de pe celulele musculare netede locale, care se rela*eaza. !esi istamina se inactiveaza destul de rapid in prezenta unor istaminaze din sange, totusi efectele sale se mentin si se autointretin un timp, deoarece istamina are prorpietatea de a stimula terminatiile nervoase de tip C perivasculare, cu eliberarea substantei /, care la randul ei este un factor de degranulare, rezultand un nou val de eliberare de istamina.

Efectele de reglare a unor etape ale inflamatiei In primul rand, istamina este un important agent de crestere a permeabilitatii capilare locale. :a stimuleaza prin intermediul unor receptori de tip 91 celulele endoteliale si pericitele din structura capilarului, care se contracta, iar astfel se desc id@largesc ,onctiunile interendoteliale, cu realizarea unor mici spatii numite Agap)uriB. /rin acestea, o serie de componente sangvine, de genul moleculelor proteice cu +M mare, pot sa e*travazeze si sa a,unga in interstitiul focarului lezional. 0ceasta insa poate determina crestere presiunii coloidosmotice, ce duce la atragerea unei cantitati de apa din vas in interstitiu. 0ceasta iper idratare constituie edemul inflamator si astfel apare si tumefactia zonei. 0cest edem are aspecte pozitive, deoarece duce la dilutia unor particule, devenind astfel mai usor de captat de catre fagocite. !e asemenea, cresterea permeabilitatii permite unor molecule proteice utile in prote,area tesuturilor sanatoase neafectate sa a,unga in focar. 0cestea tin in frau proteazele lizozomale.

9istamina, tot prin receptori 91, actioneaza pe neutrofile, cu urmatoarele efecte" Creste gradul activarii lor (timuleaza e*presia pe membrana a receptorilor c emotactici 3

Fiziopatologie Curs III 22.10.2013 (timuleaza sinteza de interleu%ine

/e eozinofile, istamina actioneaza pe receptorii 92, cu urmatoarele efecte" Creste e*presia de receptori C3 si C1 Creste capacitatea de c emotactism si citoto*icitate

Efectele antiinflamatorii In cazul unei concentarii mari a istaminei, apar urmatoarele efecte ce se realizeaza prin intermediul unor receptori 92" :ste in ibata degranularea bazofilelor :ste scazut gradul activarii neutrofilelor iar efectele proinflamatorii se reduc (unt stimulate stimuleaza limfocitele &s, ce in iba si restul de limfocite (unt in ibate celulele 'C

Sistemul activarii de contact

0cesta se activeaza odata cu aparitia unor leziuni. :ste alcatuit din 1 factorii prezenti in plasma in stare inactiva factorul II, factorul 8I, pre%ali%reina si un %ininogen cu greutate moleculara mare #9MDC ig molecular ;eig t %ininogen$. Factorul XII :ste o molecula proteica constituita dintr)un singur lant polipeptidic, care la capatul carbo*i) terminal prezinta o bucla sau punte ce contine o molecula disulfidica. =a capatul amino)terminal prezinta o secventa electropozitiva de legare, prin care factorul 8II se poate atasa usor la suprafete electronegative #e*." colagenul vascular denudat ca urmare a unei leziuni endoteliale$ prin forte electrostatice. /rin simpla atasare la locul unei leziuni, F8II se activeaza, dar foarte slab. >n factor 8II mult mai activ rezulta in urma scindarii lantului polipeptidic. !aca scindarea are loc la nivelul buclei, fenomen realizat de %alicreina sau plasmina, atunci rezulta F8IIE, mult mai potent in actiunile sale. (cindarea poate avea loc si in afara buclei, prin C1s al complementului, iar astfel rezulta F8II)F, care este mai putin potent. Kininogenul cu greuatate moleculara mare :ste o macromolecula proteica sintetizata de ficat. :ste constituit dintr)un lant polipeptidic, dar care in zona capetelor amino) si carbo*i)terminale este solidarizat prin doua legaturi disulfidice, luand forma unui sac. In portiunea centrala are o secventa aminoacidica electropozitiva #0rg) =<s)+l<$, prin care se ataseaza electrostatic la locul unei leziuni endoteliale. In momentul atasarii, isi demasca doua situsuri de legare, unul pentru pro%ali%reina si unul pentru F8II.

Fiziopatologie Curs III 22.10.2013 =a locul unei leziuni endoteliale se ataseaza atat F8II care se activeaza cat si acest %ininogen pe suprafata, caruia se leaga /C si F8II. F8II, desi slab activat, este suficient de activ pentru a activa pro%ali%reina, transformand)o in %ali%reina. Calic%reina odata activata scindeaza F8II activat, generandu)se F8IIE, ale carui functii principale sunt" 0ctiveaza F8II si initiaza activarea caii intrinsecii a coagularii In urma activarii procesului de coagulare rezulta trombina, ce actioneaza pe moleculele de fibrinogen din care desprinde anumiti fibrino)peptide, rezultand in final fibrina. Gdata cu leziunile de endoteliu se stimuleaza si trombocitele, care adera si se activeaza, formand trombusuri plac etare. 0cestea au receptori de fibrinogen, pe care il fi*eaza si din care, prin actiunea trombinei, rezulta lanturi de fibrina, care se leaga intre ele. 0stfel se constituie un dop fibrino)plac etar. !rept urmare, se realizeaza o retea de fibrina cu proprietati c emotactice, ce atrage celule pro)inflamatorii si se constituie astfel bariera fibrino) imuno)leucocitara, care are ca rol principal delimitarea focarului si impiedicarea e*tinderii leziunilor prein efectul mecanic al fibrinei si cel biologic al leucocitelor atasate fibrinei. &rombina are efect c emotactic si stimuleaza agregarea (la peretii endoteliali locali. Contribuie la activarea C1s , implicat in activarea pro%ali%reinei

Iar rolurile %ali%reinei sunt" (cindeaza F8II, formand F8IIE &ransforma %ininogenii plasmatici e*travazati in %inine active #la aceasta contribuie si C1s$ cea ai importanta %inina este bradi%inina, ale carei efecte sunt" o o o ?asodilatatie Cresterea permeabilitatea capilarelor (timularea terminatiile nervoase locale pentru durere #efect dolorigen$

Intervine in stimularea C3)convertazei, care actionand si scindand componentul C3 va genera C3a si C3b

Mediatorii de linia a II-a

Factorul de activare plachetar (platelet activating factor !"F#
:ste eliberat de macrofage si este un foarte important agent de crestere a permeabilitatii capliare. !e asemenea, are un important rol proinflamator, stimuland functiile celulelor functionale proinflamatorii. 0re un rol in activarea metabolica a plac etelor aderate la locul leziunii vasculare.

Fiziopatologie Curs III 22.10.2013

!rostaglandinele si leucotrienele
/rostaglandinele si leucotrienele sunt numite si eicosanoizi, deoarece sunt derivati ai acidului idro*i)eicosa)tetra)enoic, sau acidul ara idonic. (inteza acestora are loc in foarte multe tipuri de celule ce participa la reactia inflamatorie #limfocite, mastocite, celule endoteliale, fibroblasti$. 0ctivarea sintezei se face prin cresterea nivelului de calciu citosolic, care activeaza fosfolipaza 02. 0ceasta desprinde din fosfolipidele membranare acidul ara idonic, din care deriva prostaglandinele #/+$ si leucotrienele #=&$. $erivarea prostaglandinelor !e la acidul ara idonic, in prezenta cicloo*igenazei #CG8$, se formeaza prostaglandinele. /rima sintetizata este /++2, din care se formeaza apoi /+92. !in aceasta rezulta" /+ din seriile 0 si : au slabe efecte c emotactice dar importante efecte vasodilatatorii /+ din seria F cea mai importanta este /+F2E /+I2 #prostaciclina$ se formeaza numai in celula endoteliala, sub actiunea prostaciclin) sintetazei, si este un important factor vasodilatator si antiagregant plac etar &802 #trombo*an 02$ se formeaza numai in trombocit, in prezenta trombo*an) sintetazei, si are efecte vasoconstrictorii si proagregante plac etare

$erivarea leucotrienelor &ot din acidul ara idonic, in prezenta lipoo*igenazei #=/G$, se formeaza acidul 3) idro*i) pero*i)eicosa)tetra)enoic #acidul 3) idropero*i)ara idonic$, din care se formeaza leucotriena 01, apoi leucotriena 21, un important factor c emotactic. !e la leucotriena 01 mai rezulta =&C1, apoi =&!1 si in sfarsit =&:1.

Mediatorii de linia a III-a

(unt reprezentati in special de cito%ine, inclusiv interleu%ine, si o serie de factori de crestere celulara. Cateva e*emple de cito%ine sunt" Interleu%ina 1 :ste produsa in focarul inflamator mai ales de catre macrofagele activate, dar si de alte celule profesionale pro)inflamatorii si de limfocitele c emoatrase in focar. !in punct de vedere al reactiei inflamatorii, I=)1 indeplineste mai multe roluri" o :fect vasodilatator local, mai putin prin efect direct asupra celulelor musculare din structura peretilor vasculari si mai mult prin faptul ca stimuleaza la nivelul celulelor endoteliale productia de /+I2

Fiziopatologie Curs III 22.10.2013 o Important factor stimulator al aderarii celulelor pro)inflamatorii la peretele vascular, deoarece stimuleaza e*presia atat pe celulele endoteliale cat si pe membrana celulelor pro)inflamatorii a unor receptori de adeziune intercelulara In iba e*presia pe celulele endoteliale a trombomodulinei #receptor al celulei endoteliale pentru trombina, care devine in urma legarii inactivabila de catre 0&III circulanta$ astfel, I=)1 are in mod indirect un efect procoagulant (timuleaza sinteza in celulele endoteliale a factorului von Dillebrand #molecula proteica prin care trombocitele pot adera la colagenul denudat din peretele vascular la locul unei leziuni endoteliale$ (timuleaza la nivelul celulelor endoteliale eliberare de /0F #platelet activation factor factor de activare plac etara$ (timuleaza la nivelul centrului de termoreglare aparitia reactiei febrile 0ctiveaza fibroblastii locali #cu rol important in repararea matricei e*tracelulare$ astfel, I=)1 are un rol indirect in vindecarea prin cicatrizare a zonei lezate

o o

&'F #tumor necrosis factor factor de necroza tumorala$ :ste o cito%ina eliberata mai ales din macrofagele activate, dar si din limfocite si granulocite. 0re urmatoarele efecte importante in ceea ce priveste reactia inflamatorie" o (timuleaza e*presia de receptori de adeziune din toate cele trei clase #selectine, integrine, IC0M$ 0ctiveaza fibroblastii (timuleaza puternic la nivelul celulelor fagocitare capacitatea de citoto*icitate o*igen)dependenta

o o

I=)6 :ste eliberata mai ales din celulele endoteliale locale activate sub actiunea I=)1 si &'F. :ste un puternic agent c emotactic, mai ales pentru neutrofile si monocite. !e asemenea, stimuleaza e*presia de receptori de adeziune intercelulara. I=)4 :ste eliberata mai ales din limfocitele locale activate #mai ales cele & $, dar si din fibroblasti si celule endoteliale locale activate. .olul ei principal este acela de a stimula la nivel epatic productia de proteine reactive de faza acuta. 0cestea sunt de fapt proteine cu functia de a in iba diferite enzime proteolitice #proteaze$ eliberate in focar din lizozomii celulelor fagocitare. /roteinele reactive de faza acuta sunt e*portate de catre ficat in circulatie si din circulatie e*travazeaza in focar #in focarul inflamator permeabilitatea capilarelor creste$ si isi indeplinesc rolul de antiproteaze. :*." E 1) antitripsina, E1)c emotripsina, E1)macroglobulina si E2)antiplasmina. 0lta proteina reactiva este proteina C reactiva. :*travazata in focar, are proprietatea de a se lega nespecific de diferite fragmente de matrice e*tracelulara sau celule distruse #lizate$,

Fiziopatologie Curs III 22.10.2013 formand comple*e care trec in circulatie si sunt captate de celulele (.: #sistemului reticulo)endotelial$, in special celulele de tip macrofagic la nivelul vaselor splenice.