BAZELE MOLECULARE

ALE EREDITII

Acidul deoxyribonucleic (ADN) re re!en"#re# $ie%ii l# ni$el &olecul#r &olecul# 'und#&en"#l( # $ie%ii

Acidul deoxyribonucleic (ADN) e)"e *re!er$orul+ eredi"(%ii ,n-lob.nd "o#"e in'or&#%iile eredi"#re /i c#re "r#n)&i"e in'or&#%ii e)en%i#le en"ru0 'or&#re# /i cre/"ere# celulelor di$er)i'ic#re# ) eci#li!#"( # celulelor di$i!iune# celulelor r() un)ul celulelor l# '#c"orii de &ediu bolile -ene"ice &odi'ic(ri #le )ec$en%elor nor&#le de ADN

Structura chimic a bazelor nucleotidice condiioneaz legturile spaiale ale ADN, fiind constituite perechi complementare de baze, ntre o purin i o pirimidin, unite prin puni de hidrogen. erechile sunt ntotdeauna aceleai! "#$ i A#% ADN este un polimer de uniti dezo&iribonucleice Diferena de compoziie biochimic dintre ADN i A'N! n A'N, n locul deo&iribozei se afl riboza iar ca baz pirimidinic, n loc de timin se gsete uracil (U).

Dubl# elice de ADN *i au propus un model dublu helicoidal care e&plic cele + aspecte funcionale eseniale ale ADN! ,. replicarea +. transferul informaiei ereditare Ace#)"( )"ruc"ur( con'er( unele ro rie"(%i 'o#r"e i& or"#n"e0 ,. )"oc#re /i cod#re # in'or&#%iei bazat pe sec-ena celor . tipuri de baze nucleotidice prezente de#a lungul lanului ADN. entru o molecul care are o lungime de N baze, e&ist .N posibiliti de sec-ene. -iruii! c/te-a mii perechi de baze0 bacteria! .1,23 pb omul! 41,25 pb (fiind un organism diploid, fiecare celul somatic uman are 31,25 pb) Ace#)"( )"ruc"ur( con'er( unele ro rie"(%i 'o#r"e i& or"#n"e0 re lic#re# ('or&#re#) ADN de "i *)e&i1con)er$#"i$+

Ace#)"( )"ruc"ur( con'er( unele ro rie"(%i 'o#r"e i& or"#n"e0 4. con)er$#re# in'or&#%iei eredi"#re orice pierdere de nucleotid poate fi imediat nlocuit prin lanul complementar 6repar/nd7 astfel pe loc defectul. .. *2ibridi!#re#+ permite, fiecrui lan s#i gseasc 6perechea7 ntr#un comple& mi&t de molecule. Acest proces este util at/t n mecanismul nuclear de regularizare a e&presiei genei c/t i n tehnici de inginerie genetic.

$ele + lanuri complementare pot fi relati- uor separate (denaturare) prin metode fizice (nclzire prudent) sau chimice (uree, formamid, carbonat Na) *le se pot remperechea printr#o refrigerare lent (renaturare). 8anurile necomplementare nu se mperecheaz. 9enomenul de denaturare-renaturare st la baza unei metode eseniale de studiu a acizilor nucleici! se poate -erifica cu care lan se poate lega (hibrida) un lan de origine determinat, cunoscut. :ibridarea segmentelor complementare de ADN este o metod fundamental de analiza genelor i de inginerie genetic.

Tr#n)'erul in'or&#%iei -ene"ice 1 "r#n)cri %i# /i "r#n)l#%i# 1

3ENA 3en#0 )ec$en%( nucleo"idic( de ADN ser-ind ca uni"#"e )"ruc"ur#l( /i 'unc%ion#l( # in'or&#%iei eredi"#re4 prin sinteza unei molecule de #cid ribonucleic (ARN) complementar moleculei de ADN (unitatea de transcripie) Aci!ii nucleici (ADN /i ARN) #u dou( 'unc%ii &#5ore0 67 con"rolul )in"e!ei "u"uror ro"einelor +. "r#n)&i"ere# ne#l"er#"( # in'or&#%iei eredi"#re de l# o -ener#%ie l# #l"#7 To#"e ro"einele ()"ruc"ur#le4 en!y&e4 de "r#n) or"4 2or&oni4 rece "ori) )un" co& u)e din"r1o )erie de #&ino#ci!i7 8ec$en%i#li"#"e# celor 9: #&ino#ci!i de"er&in( 'unc%i# ro"einei e c#re o 'or&e#!( To#"e ro"einele )un" cod#"e ,n ADN Uni"#"e# de ADN c#re code#!( en"ru o ro"ein( e)"e4 rin de'ini%ie4 -en# )#7 8"ruc"ur# -enei

Se estimeaz c numrul genelor e&istente de#a lungul celor .3 de cromozomi nucleari este de ;:7::: Nr7 de #&ino#ci!i ,n ro"ein# 'in#l( ,., ,.3 Loc#li!#re# M(ri&e# # rox7 # -enei ,n -enei ex ri&#"( ,n cro&o!o& erec2i de b#!e ( b) ,3 ;<2 ,, ,= = ,, > > > ,322 ,;222 4;222 ,.42 4.222 ,;3222 ? +.222.222 Nr7 de re-iuni cod#n"e ,n 'iec#re -en( 4 4 <, <+ 4 ; +3 =5

<ro"ein# Al'#1-lobin# Be"#1-lobin#

Col#-en "i I ,222 (=6) Col#-en "i II ,222 (= 9) In)ulin# <, >7I? #l co#-7 Di)"ro'in# .,< 43;< >7 @III #l co#-7 +44+

Structura genei
n n n n n n n ro xon tro xon tro xon tro xon tro xon on tro xo t x E In E In E In E In E In E E In

DNA

1 1

3 3 4 4

5 6

pre-mRNA

Splicing

34

5 6 7

RNA

Erori #le ro-r#&ului -ene"ic (&u"#%ii -enice) Mu"#%i# @ modificare brusc aprut n materialul genetic. *le pot interesa regiuni largi ale materialului genetic, detectabile microscopic, la ni-el cromozomial sau pot fi sub#microscopice, interes/nd una sau mai multe nucleotide. /n nu demult se credea c ADN#ul genomului uman este stabil, nemodificabil i lipsit de erori. Dac ar fi aa, e-oluia ar fi fost imposibil. e de alt parte, mutaiile sec-enelor de ADN nu pot fi prea frec-ente deoarece marea lor maAoritate sunt detrimentale, deza-antaAoase i deci nu permit schimbri gradual selecti-e ale organismului. $ele mai multe mutaii se corecteaz utiliz/nd lanul de ADN nealterat. Dac ns sunt alterate ambele lanuri ale ADN#ului sau dac alterarea apare naintea sau n timpul replicrii ADN, sec-ena de ADN alterat rm/ne constant i se -a regsi la toate celulele rezultate din di-iziunile urmtoare. Erori #le ro-r#&ulu -ene"ic (&u"#%ii -enice) cca 3#,2B dintre nou nscui au o nou( &u"#%ieC cele mai multe din aceste mutaii sunt latente, nemanifeste fenotipic, deoarece gena similar de pe cromozomul omolog este normal i balanseaz efectul genei mutante. Ddentificarea unui numr crescut de mutaii la ni-elul ADN a dat natere la principiu c 6orice poate merge prost, va merge7 (8egea genomului a lui EurphFG) Erori #le ro-r#&ulu -ene"ic (&u"#%ii -enice) $auzele mutaiilor sunt de cele mai multe ori necunoscute (spontane sau ine&plicate). *&perimental s#a demonstrat producerea mutaiilor genetice prin! H radiaii ionizante H substane chimice (colorani de acridin, azot mutar, acid nitros,...) H -irusuri $ele mai multe ns sunt mutaii 6spontane7 produse sub aciunea unor factori necunoscui sau a unor factori endogeni cum ar fi! # -ariaii termice ale atomilor din molecula de ADN0 # nerespectarea complementaritii bazelor0 # defecte de 6reparare7 a unor sec-ene de ADN0 # producerea unor recombinri ntre gene nealele. Erori #le ro-r#&ului -ene"ic (&u"#%ii -enice) roteinele sintetizate ca urmare a unei mutaii sunt modificate i produc la r/ndul lor perturbarea unei funcii normale. Talasemia @ mutaie la una din cele .4; de subuniti ale I#hemoglobinei prin care se schimb ordinea bazelor din codonul lizinei! succesiunea normal AA3 este nlocuit cu succesiunea TA3 (codon non#sens). $odonul nu poate fi interpretat de nici un A'N de transfer (tA'N) i deci lizina nu este ncorporat n lanul proteic, sinteza proteinei, adic a I#hemoglobinei, fiind blocat.

Ti uri de &u"#%ii 678ub)"i"u%i# const n nlocuirea unei baze nucleotidice cu alt baz. *&ist + feluri de substituie! a. prin tranziie, n care o baz purinic (Adenina, "uanina) este nlocuit cu cealalt baz purinic, sau o baz pirimidinic (%imina, $itozina sau Jracil) este nlocuit cu o alt baz pirimidinic. A$" 1111111111111A T$" ( ur###? ur) (%hreonine) (Serine) "C% 1111111111111A "3$ ( Fr###? Fr) (Alanine) ("lFcine) b. prin transversie, n care o baz purinic este nlocuit cu una pirimidinic sau in-ers, o baz pirimidinic este nlocuit cu una purinic. AAA 1111111111111A CAA ( ur###? Fr) (8Fsine) ("lutamine) A%T 1111111111111A A%3 ( Fr###? ur) (Dsoleucin) (Eethionine) 97 In)er%i# B introducerea ntr#un mesaA anumit a unei noi perechi de nucleotide, cu falsificarea lecturii tripletei. ;7 Dele%i# B pierderea uneia sau mai multor perechi de baze. 3eno&ul u&#n %ermenul -eno& (KinLler n ,5+2) @ 3ENa i cromozOM "o"#li"#"e# &#"eri#lului -ene"ic #l unei celule )#u # unui indi$id7 "o"#li"#"e# nucleo"idelor )i"u#"e ,n ADN1ul cro&o!o&ilor7 $unoaterea genomului uman presupune! cartografiere @ determinarea poziiei locilor n cromozomi secvenare @ determinarea sec-enelor de baze nucleotidice (4&,25 pb)

OMIM 8"#"i)"ic) 'or M#y 94 9::C Nu&ber o' En"rie) Au"o)o&#l F 3ene Gi"2 DnoGn )eHuence 6:6IJ ?1 E1 Mi"oc2ondri#l To"#l LinDed LinDed JK6 ;9 6M9 6;J 6JM I;J JL : 9 J 9 MC ;K : 9C : : C; 6:KM: ;L6 6LLC 6M96 996L 6CKMC

N 3ene Gi"2 DnoGn )eHuence ;JI #nd 2eno"y e O <2eno"y e de)cri "ion4 6K:C &olecul#r b#)i) DnoGn P Mendeli#n 2eno"y e or locu)4 6;L; &olecul#r b#)i) unDnoGn O"2er4 &#inly 2eno"y e) Gi"2 )u) ec"ed &endeli#n b#)i) To"#l OMIM 8"#"i)"ic) 'or M#y 94 9::K Nu&ber o' En"rie) Au"o)o&#l F 3ene Gi"2 DnoGn )eHuence 6:LMJ 9:K6 6MK:;

?1 E1 Mi"oc2ondri#l To"#l LinDed LinDed M:: ;6 6KC 6;9 6JM ILJ JL : 9 J 9 MC ;K : 9C : : C; 66J;I ;L9 96:; 6MCM 96JM 6KC;J

N 3ene Gi"2 DnoGn )eHuence ;M6 #nd 2eno"y e O <2eno"y e de)cri "ion4 6LII &olecul#r b#)i) DnoGn P Mendeli#n 2eno"y e or locu)4 6J9I &olecul#r b#)i) unDnoGn O"2er4 &#inly 2eno"y e) Gi"2 )u) ec"ed &endeli#n b#)i) To"#l OMIM 8"#"i)"ic) 'or >ebru#ry 964 9:6: Nu&ber o' En"rie) Au"o1 )o&#l F 3ene Gi"2 DnoGn )eHuence N 3ene Gi"2 DnoGn )eHuence #nd 2eno"y e 69;MM ;99 6IIL 6CM;6

?1 E1 Mi"o1 To"#l LinDed LinDed c2ondri#l C:M 6I JL : ;M 9 6;:JK ;J;

O <2eno"y e de)cri "ion4 &olecul#r b#)i) DnoGn

9JCL

96C 6J9 6;C 6699

J M 9 MI

9C : : C;

9K6J 6KLJ 6III 6ILLL

P Mendeli#n 2eno"y e or locu)4 6C;L &olecul#r b#)i) unDnoGn O"2er4 &#inly 2eno"y e) Gi"2 )u) ec"ed &endeli#n b#)i) To"#l 6LC6 6LCJJ