1

Prof. Dr. Bembea Marius

DEFINIREA UNOR TERMENI Ereditatea: (lat.hereditas = motenire) = proprietatea organisme or de a transmite a des!enden"i !ara!teristi!i morfo ogi!e# fi$io ogi!e# bio!%imi!e &i !omportamenta e' (a da natere la descendeni asemntori lor) )eneti!a: (grec.gennetikos = care nate) = &tiin"a bio ogi!* a+,nd !a obie!t de studiu egi e eredit*"ii organisme or )eneti!a uman*studia$* ereditatea &i +ariabi itatea a om

)eneti!a medi!a *- studia$* ap i!a"ii e geneti!ii umane .n pra!ti!a medi!a * )eneti!a ! ini!*: studia$* bo i e geneti!e' (genetica aplicat la patul bolnavului) (gr.klin = pat/

GENETICA CLINIC

GENETICA MEDICAL

GENETICA UMAN

GENETICA

0romo$omii (grec.chromos = colorat; + soma = corp), = !orpus!u i !o ora"i pre$en"i .n toate !e u e e nu! eate a e organismu ui# !on"in,nd ADN !u informa"ia sa ereditar*. Num*ru spe!ifi! de !romo$omi a om este de 1233 pere!%i !romo$omi omo ogi ( a u t o z o m i / 4 pere!%e !romo$omi se5ua i ( g o n o z o m i /identi!i (66/# a femeie diferi"i (67/# a b*rbat

)ene e = e emente e !romo$omia e a e eredit*"ii# intuite de Mende !a pere!%i de e emente ereditare. A$i = un segment din ADN care codi ic pentru un polipeptid 8o!us (pl.loci) = po$i"ia pe !are o o!up* o gen* .n !romo$om

A e e = forme e +ariate (a ternati+e/ a e unei gene date pe a!e a&i o!us' 9 fie!are din forme e (ap*rute prin muta"ie/ sub !are poate e5ista o gen* de pe un o!us dat &i .ndep inind a!eea&i fun!"ie. Pe fie!are o!us auto$oma # un indi+id are 3 gene a e e# una mo&tenit* de a mam*# una de a tat* :omo$igot = a!e organism .n !are !e e 3 gene a e e pe un o!us dat# de pe !ei 3 !romo$omi omo ogi# sunt identi!e :etero$igot = a!e organism .n !are !e e 3 gene a e e pe un o!us dat# de pe !ei 3 !romo$omi omo ogi# sunt diferite

)enotip (I/ !onstitu"ia geneti!* a unui indi+id repre$entat* de tipuri e de a e e pre$ente pe un o!us' (I/ tota itatea fa!tori or ereditari (a gene or/ unui organism

Fenotip tota itatea .nsu&iri or (tr*s*turi or/ morfo ogi!e# fi$io ogi!e# bio!%imi!e &i !omportamenta e obser+abi e sau dete!tabi e a e unui organism !a re$u tat a intera!"iunii dintre genotip &i mediu.

)ena dominant* = gena !are se e5prim* fenotipi! at,t .n stare %omo$igot* !,t &i .n stare %etero$igot*. )ena re!esi+* = gena !are se e5prim* fenotipi! numai .n stare %omo$igot* 0ongenita (lat.congenitus = nscut cu) o tr*s*tur* oare!are# geneti!* sau nu# pre$ent* a na&tere (s;a n*s!ut !u ea/. Nu ori!e tu burare geneti!* se manifest* .ns* de a na&tere &i nu ori!e tu burare !ongenita * este de origine geneti!*.

)ENETI0A
IN0EPUT FARA <FAR<IT 8a .n!eput a fost...ma$*rea !nainte "e #$%&$', se cre"ea c trsturile prin(ilor se amestec la copii i acesta ar )i "eci un mo*aic "e caractere, unele motenite "e la mam altele "e la tat. +regor #$%&$' (1,22-1,,4), .n anul 1,/ a comunicat re*ultatele e0perien(elor sale prin care "emonstra c transmiterea caracterelor ere"itare este "eterminat "e pere!%i de e emente ereditare, numite acum gene (1234%%5$%, 1, 6-1726). %umeroase anali*e sistematice e)ectuate la plante, animale i om au con)irmat .ntocmai intui(ia lui #en"el. ('4%+, 1788, 'egile lui #en"el) 1782, 9.:.;4<4=$$ a "escris prima >oal ere"itar cu transmitere auto*omal "ominant .ntr-o numeroas )amilie "in ?enns@lAania (Brahidactilia). 1787, me"icul engle* 4rcBi>al" +4<<2& (1, 6-173/), "escrie prima >oal ere"itar cu transmitere auto*omal recesiA (Alcaptonuria - o eroare .nnscut "e mata>olism).

Apoi...mus!u i"e e :u toate c cromo*omii )useser o>serAa(i .n mito* "e ctre ;'$##C%+ .nc "in 1,67 i .n meio* "e ctre 5D<45=E<+$< .n 1,,,, iar termenul "e cromo*om )usese intro"us "e ctre 94'&$F$< "in 1,,,, rela(iile )unc(ionale "intre cromo*omi i gene nu erau .nc >nuite. =2G$<C i 5EDD2% .n 1782, o>serA in"iAi"ualitatea cromo*omilor i intuiesc c genele sunt locali*ate pe cromo*omi. DBomas 3. #2<+4% (1,//-174 ) este consi"erat printele geneticii mo"erne. $l .i pre*int in 1718 la :olum>ia EniAersit@ "in %eH-ForI stu"iile sale asupra musculi(ei "e o(et (Drosophila melanogaster) "oAe"in" c genele sunt "ispuse linear pe cromo*omi ceea ce a "us la ela>orarea teoriei !romo$omia e a eredit*"ii (#2<+4%, 171 ).

Nimi! nu e stabi 1781, &e G<C$5 )ace o>serAa(ia c genele nu sunt imua>ile i intro"uce no(iunea "e muta"ie. 1726, 3.1.#J''$<, "emonstrea* c muta(iile pot )i in"use "e radia"ii e ioni$ante. 1741-174 mai mul(i cercettori (4E$<=4:3, <2=52%, .a) "emonstrea* in"epen"ent c une e substan"e !%imi!e pot "e asemenea in"uce muta(ii. 2>serAa(ia recom>inrilor genetice la >acterii ('$&$<=$<+ i D4DE#, 174/) i la Airusuri (&$'=<J:K i =4C'$F, 1746) ca i a muta(iilor spontane la "i)erite Airusuri >acteriene (>acterio)agi) (3$<53$F,1746) au permis ana i$a geneti!* sistemati!* a mi!ro;organisme or.

ADN ; spira a +ie"ii

172,, micro>iologul engle* ;re" +<C;;CD3, e0perimentLn" pe 2 tipuri patogene "i)erite "e pneumococ a sta>ilit c e0ist structuri cBimice (principiu transformant) capa>ile s trans)orme strutura genetic "intr-un tip .n alt tip "e pneumococ. 1744, 4G$<F, #c'$2& i #: :4<DF, la Cnstitutul <ocIe)eller "in %eHForI, reluLn" e0perien(ele lui +ri))itB, "emonstrea* c principiul trans)ormant, responsa>il "e mo"i)icarea genetic a "i)eritelor sue "e pneumococ este repre*entat "e aci*ii nucleici "in 4&%.

7 17 2, 4.&. 3$<53$F i #.:345$: in)orma(ia genetic este con(inut e0clusiA .n 4&%. 17 3: 1ames &. 94D52%, un american "e 24 ani, >ene)iciar a unei >urse "e stu"iu i ;rancis 3. :<C:K, )i*ician engle* .n ALrst "e 3/ ani, la 'a>oratoarele EniAersit(ii :am>ri"ge au "escris stru!tura dub u %e i!oida * a ADN .ntr-un articol "e 3M4 "e pagin .n reAista Nature "in 2 4prilie 17 3 pentru care au )ost recompensa(i cu ?remiul %o>el. ERA INFORMA=IEI )ENETI0E 4&% "in nucleul celular transmite in)orma(ia ere"itar .n citoplasm (un"e are loc sinte*a proteinelor) prin 4<% mesager 17/3-17//, (%C<$%=$<+, 2:324, K32<4%4,...) au "esci)rat !odu geneti!. 17 /, DC12 i '$G4%, "eterminarea numrului "e cromo*omi umani; 17/8, 3E%+$<;2<&, utili*area culturilor lim)ocitare .n anali*a cromo*omilor; 17/1, K<22D3 "iagnostic prima eroare meta>olic (+alacto*emia) prin cultur celular; 17/2, 1.+$<#4% "escrie mo"elul "e replicare a cromo*omilor umani. )eneti!a mo e!u ar* 1768, 3.D$#C% i &.=4'DC#2<$ au i"enti)icat, in"epen"ent, o nou en*im, transcriptaza invers, pre*ent .n Airusurile 4<% (<etroAirusuri). 5e *"runcina ast)el "ogma e0istent pLn atunci, con)orm creia, in)orma(ia ere"itar este uni"irec(ional, "e la 4&% la 4<% i "e la 4<% la pro"usul genei (protein): 17/7-1761, 9.4<=$<,; &.%4D34%5 i 3.2.5#CD3: eAi"en(ierea .n >acterii a unor en*ime speci)ice (endonucleaze de restricie), care pot cupa 4&%-ul .n situsuri precise, au stat la >a*a meto"elor "e recom>inare a 4&% . 1766: meto"e "e ampli)icare genic (clonaN) i meto"e "e secAen(iali*are a 4&%. 1766: noi "etalii priAin" structura genei gra(ie meto"elor "e Bi>ri"i*are a 4&%ului "i)eritelor specii. +enele sunt )ormate "in segmente "iscontinui "e 4&% co"ant: secAen(e co"ante, numite e5oni i secAen(e ne-co"ante, numite introni, alternLn" .ntr-o or"ine i o propor(ie speci)ice )iecrei gene. 2881: structura genomului uman )eneti!a medi!a * &ei ca*uri spora"ice sau )amiliale "e >oli genetice au )ost "escrise "in cele mai AecBi timpuri, "espre o a"eArat geneti!* medi!a * se poate Aor>i "oar "up anii 17 8. 5unt >ine in"iAi"uali*ate a*i 3 mari categorii "e >oli genetice: 4. Bo i e !romo$omia e 3. Bo i e monogeni!e 3. Bo i e po igeni!e# mu tifa!toria e

18

Ap i!a"ii ! ini!e Bo i e determinate geneti! = o prob em* de s*n*tate pub i!*. :u atLt mai mult cu cLt in)ec(iile sunt "in ce .n ce mai >ine stpLnite iar progresele .ngriNirilor me"icale salAea* i prelungete Aia(a la tot mai mul(i copii a)ecta(i care .n alte timpuri ar )i murit mult mai timpuriu. cerere crescLn" pentru sfat geneti! competent. geneti!a medi!a * a "eAenit o specialitate clinic sta>il. s!reening prenata (al)a-)eto-proteina, s. &oHn la mame peste 3 ani, etc) s!reening neo;nata ()enilcetonurie, Bipotiroi"ism, galacto*emie, etc) s!reening pentru i"enti)icarea purttorilor (talasemie, mucoAisci"o*, etc) diagnosti! prenata , implicit .ntrerupere selectiA a sarcinii. Ingineria geneti!* = abi itatea de a mane+ra ADN;u in vitro 1768 a )ost "escoperit prima secAen( speci)ic "e en*im restrictiA i a )ost sinteti*at prima gen in Aitro (alanina, "in "roN"ia "e >ere). 1762 au )ost create primele molecule "e 4&% recom>inante. 1766 a )ost clonat prima gen uman (somatostatina cBorionic) 1766 a )ost creat primul pro"us proteic prin inginerie genetic (somatostatina) 1767 >iosinte*a "e insulin 17,2 s-a i"enti)icat prima gen supresoare "e cancer (3.?.K'C%+$<) 17,6 a )ost clonat gena &istro)iei musculare &ucBenne. 17,, a )ost lansat ?roiectul genomului uman. 1771-288 au )ost i"enti)icate i clonate genele a nenumrate >oli genetice. 177/ clonarea primului mami)er (oi(a &oll@) 2881 secAen(iali*area i cartogra)ierea complet a genomului uman !n ultimii ani a intrat .n practica curent tratamentul su>stitutiA cu proteine o>(inute pe cale >iosintetic utili*Ln" teBnologia 4&% recom>inant (Cnsulina, 3ormonul "e cretere, Cnter)eronul, Gacinul anti-Bepatit =, .a.).

11

0ata ogu de bo i geneti!e OMIM Edi"iaFenotipI 4>22 I? 4>@A ABD (C2DA/ 122 (C1B4/ >D (C@B/ ; ; 4413 3DD2 ?II 4>B2 44@3 (C4E3>/ 24E (CB4E/ 431 (C423/ ; ; 4>E2 D>E@ 6 4>>3 31@E (C4314/ 21@ (C>B1/ 4>E (C4@B/ ; ; DDE@ A@4E 6II 4>>B BEEA (AD C AR/ 1>A 3@ 2E BAB@

Auto$oma 32> dominante (CA2B/ Autosoma re!esi+e3D@ (C3>1/ 6; inFate 7; inFate Mito!ondria e TOTA8 )ENERA8 2B (CA4/ ; ; A@1 41B@

12 OMIM <tatisti!s for FebruarG 31# 3E4E Number of Entries Auto; soma 43DAB D33 312B 42DB 4B24 4B21@ 6; 7; Mito; 8inFed 8inFed !%ondria 2EB 1B DA 4> 342 413 4D2 4433 E 1 A 3 A> 3 32 E E 2D Tota 4DEAE D1D 3@41 4@BA 4>>> 4>B>4

)ene Hit% FnoHn seIuen!e )ene Hit% FnoHn seIuen!e and p%enotGpe P%enotGpe des!ription# mo e!u ar basis FnoHn Mende ian p%enotGpe or o!us# mo e!u ar basis unFnoHn Ot%er# main G p%enotGpes Hit% suspe!ted mende ian basis Tota

<Gnopsis of t%e :uman )ene Map

:Br. 1 2 3 4

'oci 1213 667 / 4 4/7 ,8

/ 6 ,

63/ 44 44,

:Br. 7 18 11 12 13 14 1 1/

'oci 4/ 4 1 663 / 8 223 3,1 3// 46,

13 :Br. 16 1, 17 28 21 22 O F 'oci 61, 164 66/ 38, 143 38/ /7/ 4

Dotal num>er o) loci: 43D@2 Impa!tu medi!o;so!ia a bo i or geneti!e AEJ din toate a+orturi e !unos!ute din primu trimestru de sar!in* au o anoma ie !romo$omia * 3;DJ din to"i nou;n*s!u"i au o anoma ie !ongenita * maKor* E#2J din to"i nou;n*s!u"i au o anoma ie !romo$omia * AEJdin to"i !opiii !u !e!itate# din to"i !opiii !u surditate &i din to"i !opiii !u retard minta se+er au o !au$* geneti!* DEJdin to"i !opiii interna"i .n spita e au o boa * geneti!* 1E;AEJdin de!ese e !opi *riei au o !au$* geneti!* 4J din toate !a$uri e de ma ignitate sunt dire!t determinate de fa!tori geneti!i 4EJ din !a$uri e !omune de !an!er !a !e de s,n# de !o on sau de o+ar# au o puterni!* !omponent* geneti!* AJdin popu a"ia p,n* a +,rsta de 3A ani +a a+ea o tu burare .n !are fa!toru geneti! are un ro important Ln o! de !on! u$ii OM< (4>B3/- !"rice program naional care vizeaz sntatea pentru toi# dac nu ine seama de bolile genetice# va i condamnat la eec$. !"rice boal implic un coe icient genetic$ !%ai e&ist i alt patologie dec't cea genetic($ Mgeneti!* medi!a *N O !medicin genetic

14 OM<- !)opiii *andicapai sunt victime ale sorii+ pcat s ie i victime ale ignoranei sau negli,enei noastre$.