MECANISME DE APRARE ANTIINFECIOAS

RSPUNSUL IMUN SPECIFIC ANTIINFECIOS

Rspunsul imun fa de diferite antigene ale agenilor patogeni are grade variate de protecie antiinfecioas, n funcie de natura agentului, de gradul su de virulen i de natura rspunsului imun pe care-l iniiaz. Uneori, rspunsul imun antiinfecios este puin benefic pentru gazd sau este chiar detrimental, din diferite cauze: - rspunsul imun este orientat fa de componente moleculare neeseniale ale agentului infecios. Stimularea antigenic activeaz un rspuns imun ineficient. Anticorpii nu au efect neutralizant al infeciozitii, pentru c structurile de care se leag specific nu constituie situsuri critice ale agentului patogen (de exemplu, anticorpii antiflagelari, care in vitrodetermin aglutinarea, in vivo au o eficien mai sczut, limitat la imobilizarea celulelor bacteriene); rspunsul imun poate produce leziuni mai puternice i mai extinse dect nsui agentul infecios. Infecia propriu-zis produce leziuni minime, dar activarea imunitii mediate celular amplific leziunile tisulare i grbete evoluia procesului infecios (de exemplu, leziunile consecutive infeciei cu virusul coriomeningitei limfocitare la oarece i liza hepatocitelor infectate cu virusul hepatiei B umane).
-

Un rspuns imun eficient (protector) trebuie s aib ca rezultat final, lezarea structurii peretelui bacterian, fungic sau a nveliului viral, prin aciunea combinat a anticorpilor i a proteinelor complementului.

Structura antigenic a celulei bacteriene

Multe molecule bacteriene moduleaz activitatea sistemului imunitar, avnd ori un efect stimulator (adjuvant), ori diminu reactivitatea imunitar. Ele modific rspunsul celulelor imunitare competente, prin mecanisme de semnalizare. De aceea se numesc molecule imunomodulatoare. Efectele lor realizeaz un echilibru complex ntre mecanismele de recunoatere i neutralizare a antigenelor i virulena bacterian. Imunomodulatorii pot avea efecte asupra limfocitelor T, B i asupra macrofagelor, similare cu cele produse de citochine.

Moleculele imunomodulatoare modific nu numai reactivitatea imunitar, ci i mobilitatea celulelor, n special a fagocitelor (de exemplu, pot inhiba migrarea macrofagelor din focarul inflamator). Dac moleculele imunomodulatoare persist n esuturi, stimuleaz cronic sistemul imunitar, cu efecte patologice autoimune, cea mai cunoscut fiind artrita de adjuvant. Multe molecule imunomodulatoare de origine bacterian au efecte mai generale, care se extind asupra altor sisteme: ele produc febr, influeneaz sistemul de coagulare sanguin, concentraia ionilor, a Fe etc.

Moleculele bacteriene cu rol imunomodulator sunt localizate pe suprafaa celulei. Ele sunt polimeri ai nveliului, dar i molecule excretate, cu efect toxic. Pe de alt parte, eficiena rspunsului imun antibacterian, depinde de raportul dintre reactivitatea sistemului imunitar i mecanismele de autoprotecie ale bacteriei, menite s devieze rspunsul imun.

Din punct de vedere antigenic, bacteriile interacioneaz cu gazda prin modaliti diverse. 1. La o extremitate sunt cele lipsite de atributul invazivitii, care produc cantiti mici de toxine, 2. La cealalt, sunt bacteriile care cresc cu o rat nalt n esuturi sau n snge i produc septicemii.
A.

B.

Unele bacterii prezint determinani antigenici asemntori ca structur chimic, moleculelor self ale organismului gazd. Rspunsul imun specific va fi absent ori nesemnificativ, sau efectorii imunitari dau reacii ncruciate cu moleculele self. Alteori, suprafaa bacterian posed determinani antigenici de natur proteic sau polizaharidic, inductori ai rspunsului imun.

Cele mai semnificative structuri bacteriene din punct de vedere antigenic sunt cele parietale: peptidoglicanul din peretele Gram pozitiv i Gram negativ, peptidoglicolipidele din peretele complex al micobacteriilor i structurile parietale ale spirochetelor.

Unitatea minim a peptidoglicanului care pstreaz activitatea imunostimulatoare este N-acetil-muramil-L-alanina-D-izoglutamina (muramil dipeptid- MDP). Att componenta glucidic ct i aminoacizii MDP au funcie imunomodulatoare. A II-a clas de polimeri imunomodulatori sunt acizii teichoici i lipoteichoici ai bacteriilor Gram pozitive.

Componentele antigenice eseniale ale membranei externe a bacteriilor Gram negative sunt lipopolizaharidele (LPS), a cror specificitate este conferit de polizaharidul O, o structur imunodominant care cuprinde pn la 40 de uniti glucidice. Numeroasele variaii structurale ale catenei glucidice determin existena unui numr corespunztor de variante antigenice bacteriene. LPS este componentul principal al bacteriilor Gram negative, activator al rspunsului imun nscut, prin componentul su lipidic.

Polizaharidele capsulare ale unor bacterii patogene Gram pozitive i negative, libere n supernatant sau legate de perete, sunt foarte imunogene dac conin lipide sau proteine terminale. Toxinele de natur proteic sunt imunogene i stimuleaz rspunsul imun cu efect protector. Peretele celular al micobacteriilor este foarte rezistent la aciunea factorilor litici. In alctuirea sa intr glicolipide, formate din resturi de acid micolic, legai covalent de resturile de arabino-galactan (lipoarabinogalactan) i arabinomanan (lipoarabinomanan). Membrana extern a spirochetelor este bogat n lipide i lipopeptide, stimulatoare ale rspunsului imun i ale reaciilor de hipersensibilitate.

Bacteriile toxigene, lipsite de invazivitate (C. diphteriae, C. tetani, clostridiile enterice) stimuleaz rspunsul imun humoral

Bacteriile cu localizare extracelular induc un rspuns imun mediat humoral. Activarea limfocitelor B este rezultatul cooperrilor celulare macrofag-limfocit B-limfocit Th. In focarul de inflamaie, bacteriile cu localizare extracelular determin formarea abcesului, n care predomin polimorfonuclearele Bacteriile cu localizare intracelular induc, preponderent, un rspuns imun mediat celular. Persistena lor n celulele fagocitare are ca rezultat final, formarea granulomului. Cele mai tipice pentru natura lor imunitar sunt granuloamele care se formeaz n infeciile cu M. tuberculosis i cu M. leprae.

RSPUNSUL IMUN N INFECIILE VIRALE

Interaciunea virusurilor cu organismele, este modulat de sistemele de aprare nscute i dobndite. Pentru a se perpetua ntr-o populaie, virusul trebuie s fie virulent, dar suficient de flexibil n modularea virulenei, pentru a se pstra n populaia sensibil. In perspectiv evolutiv, interaciunea virusului cu organismul sensibil trebuie s confere superioritate virusului. Dac este prea virulent i nu poate fi controlat de imunitatea gazdei, rezultatul poate fi moartea i n final dispariia gazdei. Dac este lipsit de virulen, virusul va fi eliminat prea rapid de sistemul imunitar al gazdei i poate s dispar prin incapacitatea de a se perpetua.

Proteinele virale sunt imunogene i induc un rspuns imun intens n organismul infectat. Rspunsul imun antiviral este orientat att fa de antigenele exprimate pe suprafaa virionilor, ct i fa de antigenele prezentate pe suprafaa celulei infectate.

Antigenele expuse pe suprafaa virionului sau a celulei infectate, stimulatoare ale rspunsului imun, se numesc antigene protectoare. Antigenele intrinseci ale virionului, au rol protector nesemnificativ, deoarece nu vin n contact cu sistemul imunitar, dect n cazul n care se sintetizeaz n exces i se elimin din celula infectat. Antigenele virale libere sau asociate virionului, stimuleaz rspunsul imun humoral, iar cele prezentate pe suprafaa celulelor infectate, stimuleaz rspunsul imun celular.

Rspunsul imun primar

Dup infecia viral primar sau dup administrarea vaccinului inactivat, se stimuleaz rspunsul imun mediat celular(citotoxic) i humoral. Rspunsul humoral, cu sinteza anticorpilor, are o dinamic lent. In stadiul acut al infeciei, titrul anticorpilor specifici este abia detectabil, dar atinge valoarea maxim la 2-4 sptmni i persist sptmni sau luni, n funcie de gazd, virus etc. Pentru virusul febrei galbene i cel rujeolic, nivelul detectabil al anticorpilor persist tot restul vieii.

Imunitate antivirala

Multe infecii virale sunt achiziionate la nivelul mucoaselor sau direct prin inocularea n snge. Tegumentele i mucoaseloe reprezint adevrate bariere antivirale. Cnd acestea sunt depite, virusul se replic ulterior este diseminat. Finalul infeciei virale depinde de capacitatea sistemului imun de a limita diseminarea si de a promova eliminarea virusului ce s-a multiplicat la nivelul organelor int.

Infeciile acute: vindecarea depinde n primul rnd de mecanismele nespecifice cum ar fi febra i productia de IFN. Rolul imunittii umorale n infeciile acute este limitat deoarece perioada de incubaie este scurt, virusul se replic la PI, este rspndit hematogen si infecteaz organele int nainte ca Ac neutralizani s fie sintetizai n cantiti suficiente.

Infeciile cronice: vindecarea este legat mai ales de activitatea celulelor T citotoxice care sunt capabile s recunoasc i s distrug celulele infectate cu virus. Ac nu sunt eficieni pentru prevenirea rspndirii virusului de la o celul la alta prin interme-diul sinciiilor sau distrugerea celulelor infectate.

IFN
Sunt factorii nespecifici ai aprrii interne, indui n faza precoce a infeciei. Nu acioneaz direct asupra virusurilor, ci asupra celulelor din vecintate care devin rezistente la infecie. Exist trei tipuri de interferoni: alfa (produs de leucocite) 20 tipuri; beta (produs de fibroblati) 1 tip; gamma (care este o citokin produs de celulele TH1) 1 tip.

IFN

celulele nu produc interferoni deoarece aceste gene nu sunt transcrise n celula normal, fiind represate; transcripia acestor gene are loc sub efectul unui inductor care, pentru IFN alfa i beta, este reprezentat de infecia viral.

IFN

Dintre virusuri, cele cu genom ARN sunt cei mai buni inductori, n timp ce ADN virusurile sunt slab inductori, cu excepia poxvirusurilor. Interferonii sintetizai de celulele infectate sunt eliminai din celul, fixndu-se la receptori specifici de pe suprafaa celulelor neinfec-tate, crora le induce rezisten la infecia viral.

IFN

Sub efectul acestei fixri are loc transcrierea unui grup de gene care codific proteine antivirale implicate n prevenirea replicrii virale n celul; aceast protecie poate s dureze mai multe zile. Celula infectat poate muri ca o consecin a inhibrii sintezei proteice, evoluia infeciei virale fiind stopat. Unele virusuri au posibilitatea s inhibe efectul antiviral al IFN.

IFN

IFN pot modula rspunsul imun prin amplificarea exprimrii CMH de clas I, favoriznd astfel recunoa-terea lor de ctre celulele Tc. IFN gamma favorizeaz, n general, rspunsul imun celular prin celule T, mai exact amplific exprimarea CMH de clas II, rezultnd o mai bun prezentare a Ag virale celulelor Th. IFN gamma poate activa celulele NK care pot omor celulele infectate cu virus.

IFN

IFN stimuleaz activitatea antiviral intrinsec a macrofagelor (abilitatea acestora de a rezista la infecia cu un virus) dar i pe cea extrinsec (abilitatea M de a omor alte celule infectate cu virus).

IFN

IFN au i o activitate antiproliferativ, fiind folosii n tratamentul unor afeciuni maligne (leucemia cu celule proase, leucemia cronic mielocitar, limfoamele cu celule T, sarcomul Kaposi). IFN alfa sau beta: hepatitele B, C, infeciile cu virus herpes zoster, papillomavirus, dar i lepra lepromatoas, IFN gamma, toxoplasmoza, boala cronic granulomatoas.

Rspunsul imun specific

Apare fa de Ag prezente pe suprafaa virionului sau pe suprafaa celulelor infectate cu virus. Rspunsul imun specific umoral corespunde Ac de tip IgG, IgM i IgA, contribuia diferitelor clase n aprarea antiviral depinznd de virus i poarta de intrare

Imunitatea umoral:

IgA vor fi mai importante n infecii ale mucoaselor, IgG intervin n special n infeciile care evolueaz cu viremie. Ac nu au eficien n infeciile herpetice sau cu paramixovirusuri n care virusul trece de la o celul la alta prin formare de sinciii

Imunitatea umoral:

Efecte (+) Ac pot neutraliza virusul prin prevenirea atarii acestuia la receptorii celulari; pot preveni decapsidarea virusurilor, interacionnd cu proteine virale implicate n decapsidare; complexul complement Ac poate liza celulele infectate cu virus sau virusurile nvelite; Ac pot aciona ca opsonine via Fc sau C3b, sau prin aglutinarea virusurilor care, astfel, sunt mai usor fagocitate; Ac particip si la citoliza prin celule NK, prevenind rspndirea infeciei.

Imunitatea umoral:

efecte duntoare:

fixarea C' pe complexe imune poate duce la eliberarea de amine vasoactive care determin recrutarea celulelor inflamatorii si, ulterior, lezarea esuturilor gazdei; unele virusuri, (coriomeningitei limfocitare, VRS, VHB), produc n cantitate mare imunocomplexe n circulaie care se depun la nivelul membranei glomerulare, cu fixare de complement i leziuni tisulare.

Imunitatea celular

In cursul infeciilor virale intervin celulele Tc care, ca rspuns la Ag virale, distrug celulele infectate, prevenind rspndirea infeciei. Celulele Th moduleaz rspunsul imun antiviral umoral si celular, iar prin eliberare de limfokine pot recruta si activa macrofage si celule NK, amplificnd rspunsul antiviral.

In concluzie:

limfocitele B vor duce la sinteza de anticorpi si sunt responsabile de imunitatea umorala, limfocitele T citotoxice vor distruge celule gazda care si-au pierdut caracterul de self, cum sunt celulele virus infectate sau tumorale. Ele raspund de imunitatea celular.

Mecanisme de eludare a rspunsului imun

Integrarea n genom, exclusiv la virusurile ADN (sau cele ARN care poseda RT provirus). Dup integrare, genomul viral se poate transmite orizontal (i infecteaz alte celule), dar i vertical. n ultima situaie, virusul induce infecii persistente cu minima implicare a rspunsului imun.

Mecanisme de eludare a rspunsului imun

Propagarea direct de la o celul la alta, cu formare de sinciii si celule gigante multinucleate (herpes virusuri, HIV, paramixovirusuri). Infectarea celulelor lipsite de CMH I (ex. neuronii) care face ca sistemul imun s nu poat recunoate peptidele virale din complexele pe care le realizeaz cu membranele celulelor gazd.

Mecanisme de eludare a rspunsului imun

Inhibarea expresiei complexelor peptid viral CMH I: transportul acestui complex ctre suprafa presupune existena unor proteine de transport. Unele virusuri perturb acest proces i previn recunoaterea celulei infectate de ctre celulele Tc. Variaia antigenic, ca n cazul HIV, este rezultatul unor erori induse de RT n timpul sintezei ADN pe matria ARN. Mutaiile induc modificarea gp120 la nivelul unor structuri fa de care apruser anterior Ac specifici care nu mai sunt capabili s recunoasc noua variant antigenic.

Mecanisme de eludare a rspunsului imun

Modularea antigenic, cum ar fi pierderea Ag implicate n recunoaterea celulelor infectate, mecanism care pare implicat n PESS. Aceti pacieni prezint Ac n titruri mari fa de Ag diferite ale virusului rujeolei, dar acestea nu pot fi recunoscute la nivelul celulelor nervoase. Celulele infectate ale creierului nu exprim Ag virale la nivelul membranei, dei n citoplasm exist mari cantiti de polipeptide i glicopeptide virale.

Mecanisme de eludare a rspunsului imun

Inhibarea efectorilor sistemului imun: a) multe poxvirusuri produc asa numii viroreceptori sau molecule solubile, omologi ai receptorilor pentru IFN i TNF, care ar bloca efectul antiviral al citokinelor ; b) VHB induce sinteza unor mari cantiti de AgHBs de ctre celulele infectate. Acest Ag circulant blocheaz Ac antivirali nainte ca ei s ajung la celulele infectate viral, acionnd ca un scut reflector care deviaz Ac i protezeaz celulele infectate, focnd ineficieni Ac specifici sintetizai postinfecie.