Ministerul Sntii Ghid din 05/10/2010 Publicat in Monitorul Oficial, Partea I nr.

793bis din 26/11/2010 Intrare in vigoare: 26/11/2010 local de management al bronhopneumopatiei obstructive cornice

Coordonator Prof. Florin Mihlan-medic primar pneumologie Comitet tiinific: Dr. Andra Bulucea-medic primar medicina de familie Prof.Traian Mihescu-medic primar pneumologie Dr. Roxana Neme-medic primar pneumologie Prof. Monica Pop-medic primar pneumologie Dr. Irina Strmbu-medic primar pneumologie Prof. Voicu Tudorache-medic primar pneumologie Dr. Ruxandra Ulmeanu-medic primar pneumologie

Cuprins: 1. Definiia BPOC 2. BPOC - problema de sntate public 3. Particulariti BPOC n Romnia 4. Prioriti n managementul BPOC n Romnia 5. Diagnosticul pozitiv n BPOC 6. Evaluarea BPOC stabil 7. Managementul BPOC stabil 8. Managementul exacerbrilor BPOC 9. Educaia pacientului cu BPOC 10. Implementarea Ghidului Naional de Diagnostic i Management BPOC n Romnia 11. Anexa 1.1 12. Anexa 1.2 13. Anexa 1.3 1. Definiia BPOC (GOLD 2008) Bronhopneumopatia obstructiv cronic (BPOC) este caracterizat de obstrucia cilor aeriene. Obstrucia cilor aeriene este de regul progresiv, nu este complet reversibil i asociaz un rspuns inflamator anormal la particulele toxice i gaze la nivel pulmonar.1 Obstrucia cilor aeriene se datoreaz unei combinaii de leziuni inflamatorii ale cilor respiratorii i ale parenchimului pulmonar (Fig. 1). Leziunile inflamatorii cronice n BPOC sunt de obicei rezultatul expunerii ndelungate la fumul de igar.2

FIGURA 1

BPOC este considerat de ctre ghidurile clinice internaionale o patologie care poate fi prevenit i tratat.1 Cercetrile ultimilor ani au demonstrat c BPOC este o patologie complex, cu o component pulmonar bine definit dar i cu multiple manifestri extrapulmonare i importante comorbiditi, care pot accentua severitatea. BPOC trebuie privit ca patologie pulmonar, dar trebuie luate obligatoriu n considerare manifestrile extrapulmonare i comorbiditile.4,5 Aceast evaluare n ansamblu este extrem de util cnd se face evaluarea pacientului, a gradului de severitate a bolii, pentru instituirea tratamentului adecvat. BPOC produce simptome, scderea toleranei la efort i reducerea calitii vieii; aceti parametrii pot rspunde la terapia farmacologic. BPOC este n prezent termenul preferat pentru afeciunile pacienilor cu obstrucie cronic a cilor aeriene diagnosticai anterior ca avnd bronit cronic sau emfizem pulmonar. n afar de fumul de igar, ali factori, n special expunerile ocupaionale, pot contribui la apariia BPOC 2. BPOC - problem de sntate public BPOC a devenit o problem ngrijortoare din punct de vedere social i economic pentru sistemele de sntate la nivel mondial prin creterea vertiginoas, att a prevalenei ct i a morbiditii i mortalitii.6,7,8,9 Astfel o prioritate esenial devine abordarea n mod unitar i structurat a managementului acestei patologii. Dei nu este vindecabil, BPOC poate fi prevenit i tratat eficient, cu importante beneficii att pentru pacient ct i pentru sistemele de sntate. Prevalen La nivel mondial se estimeaz peste 600 de milioane de pacieni cu BPOC.10 La nivel european aceasta patologie afecteaz n acest moment 2,5% din populaia cu vrst de peste 30 de ani.11 Prevalena BPOC la nivel global este n continu cretere.11 BPOC a fost considerat mult vreme o patologie a vrstnicului. Date recente arat o prevalen crescut i n rndul adulilor tineri (20 -44 ani), cu o rat accentuat de cretere n rndul femeilor.12,13 Mortalitatea Bronho-pneumopatia obstructiv cronic reprezint n acest moment a 5 -a cauz de mortalitate la nivel mondial i se estimeaz c va ajunge a 3-a cauz de mortalitate pn n 2020.14 Aproximativ 200.000 - 300.000 de persoane mor anual de cauz BPOC n Europa.15 Rata mortalitii n BPOC reprezint o problem ngrijortoare, n condiiile n care, n cazul altor patologii cronice majore (ex. afeciuni cardiovasculare), rata mortalitii a nregistrat un declin semnificativ n ultimii ani.16 Romnia se afl pe locul 3 n Europa ca rat a mortalitii prin BPOC la brbai, dup Ungaria i Irlanda, cu 60 de decese la 100.000 de locuitori.17 Exacerbrile n BPOC Pe lng riscul imediat de mortalitate, exacerbrile au un impact negativ important i asupra progresiei bolii.18 Analize recente arat urmtoarele valori ale mortalitii pentru exacerbrile severe (cu spitalizare) n BPOC: 11% decese intraspitaliceti19,20 22-40% la 1 an de la externare18,21,22 47% la 3 ani de la externare18 Exacerbrile au un impact important asupra calitii vieii O frecven crescut a exacerbrilor se asociaz cu o pierdere accentuat a calitii vieii. Pacienii cu 1-2 exacerbri pe an prezint un scor al calitii vieii semnificativ superior comparativ cu pacienii ce dezvolt mai mult de 3 exacerbri pe an. 23 Comorbiditile pot accentua severitatea bolii i implicit impactul asupra calitii vieii. Majoritatea pacienilor cu BPOC, ncepnd cu stadiile moderat/sever prezint cel puin o comorbiditate.24 Subdiagnosticarea BPOC Majoritatea pacienilor sunt diagnosticai n stadii avansate de boal. Dei simptomatici, doar jumtate din pacienii cu BPOC sever sunt diagnosticai corect.25 O analiz desfurat n Spania, a demonstrat o prevalen a BPOC de 9,1%. Dintre cazurile de BPOC identificate cu ocazia acestei analize, 78% erau nediagnosticate anterior.26 Povara economic a BPOC Subdiagnosticarea acestei patologii are astfel un impact deosebit asupra costurilor n sistemele de sntate. Costurile cele mai importante sunt generate de spitalizrile frecvente datorate exacerbrilor i absena trat amentului continuu pentru aceast afeciune cronic.27,28 n Anglia s-au nregistrat peste 100.000 de spitalizri pe an de cauz BPOC, ce au generat peste 1.000.000 de zile de internare anual pentru aceti pacieni.29 n Uniunea European, costurile directe totale generate de patologia respiratorie reprezint aproximativ 6% din bugetul total de sntate, din care BPOC consum peste jumtate (56% reprezentnd 38,6 miliarde EUR).30 n Olanda costul mediu al unei exacerbri severe este de aproximativ 4000 EUR.31 n Romnia, pacienii cu BPOC prezint cel puin 2 exacerbri ce necesit spitalizare pe an. (vezi Cap. 3)32 BPOC este cea mai important cauz de absenteism i se estimeaz c pierderile n productivitate la nivel eur opean cauzate de BPOC ating suma de 28,5 miliarde de EUR anual.33 n Europa, un numr de 66 155 de zile de lucru sunt pierdute la 100 000 de locuitori pe an din cauza patologiilor de tract respirator. Cu un procent de 62,4% de zile de lucru pierdute, BPOC se situeaz pe primul loc n aceast categorie.33 Comorbiditile genereaz creteri importante ale costurilor i a utilizrii resurselor sistemelor de sntate.34 n Romnia mai mult de 60% din pacienii cu BPOC prezint patologie cardiovascular asociat.32 BPOC uor i moderat - povar important asupra societii i sistemelor de sntate.

 S-a constatat c nu numai formele avansate de boal au un impact major nefavorabil asupra pacienilor i societii, dar i formele de BPOC uor i moderat pot genera costuri importante.35 Aceste costuri sunt rezultatul direct al exacerbrilor. Aceste exacerbri apar cu o frecven semnificativ i n cazul pacienilor cu un VEMS > 50% din prezis.36 Impactul asupra calitii vieii pacienilor. BPOC se asociaz cu un impact semnificativ asupra calitii vieii pacienilor. Acest aspect a fost identificat chiar i n cazul pacienilor cu o funcie pulmonar ce se ncadreaz n stadiul de boala uoar/moderat.35 Peste 80% din pacienii cu BPOC raporteaz dificulti la urcatul scrilor. Majoritatea pacienilor necesit ajutor n desfurarea activitilor zilnice uzuale.37 Analize utiliznd chestionare de evaluare a strii de sntate au demonstrat c impactul asupra calitii vieii cauzat de BPOC este comparabil cu cea cauzat de cancer sau insuficien cardiac congestiv.38 BPOC s-a asociat cu o calitate a vieii mai redus comparativ cu cea a pacienilor cu patologie cardiovascular.39 Impactul asupra calitii vieii este mult mai evident pe msur ce boala avanseaz n severitate.40 BPOC reprezint o cauz important de invaliditate, estimndu -se a ocupa al 5-lea loc n cadrul acestei clasificri pn n anul 2020.41 Concluzii Povara important asociat acestei patologii demonstreaz importana implementrii unui management unitar i structurat care s mbunteasc starea de sntate a pacienilor cu BPOC, n acelai timp reducnd utilizarea crescut a resurselor sistemelor de sntate.42 Identificarea i diagnosticarea pacienilor n faze incipiente de boal i iniierea unui tratament continuu nainte de o pierdere important a funciei pulmonare ar putea ncetini progresia bolii i ar putea crete calitatea vieii acestor pacieni. Astfel se vor obine importante beneficii economice n sistemul de sntate al rii respective.43 3. Particulariti ale BPOC n Romnia Comparativ cu alte piee din Europa piaa romneasc de boli obstructive respiratorii este dominat de xantine i n mod special de aminofiline - cu aciune de scurt durat. Un studiu efectuat pe pacieni internai cu BPOC a artat c ei folosesc n tratament cronic mai ales beta -2adrenergice cu durat scurt de aciune (78,7%) urmate de corticoizi inhalatori (50%), aminofilin i teofilina retard (45 ai 46% respectiv). Se constat i utilizarea prednisonului ca terapie cronic de un numr mic de pacieni.44 Dintr-un chestionar aplicat unei populaii neselecionate, se constat c pacienii cu boli respiratorii cronice se trateaz mai ales cu xantine (55%), 22% cu bronhodilatatoare inhalatorii i numai 12% cu corticoizi inhalatori.45 La noi n ar medicaia inhalatorie de fond nu reprezint mai mult de 12 -14% din totalul medicaiilor utilizate n bolile obstructive respiratorii.1,46 Un tratament inhalator de fond iniiat precoce la pacienii cu BPOC ar putea ncetini progresia bolii i ar reduce semnificativ rata exacerbrilor la aceti pacieni, contribuind astfel la o reducere important a costurilor generate de exacerbri. Aderena la tratament n Romnia Un studiu din 2006 arat c majoritatea pacienilor cu BPOC fac n medie orice fel de tratament cronic doar 6 luni din an, doar 25% din ei urmnd un tratament constant.44 Monitorizarea n ambulator n Romnia n ara noastr, 40% din pacienii cu BPOC nu fac nici un control periodic, prezentrile la medic sunt n peste 2/3 din cazuri la medicul de familie, de regul pentru repetarea prescripiei medicale; majoritatea covritoare a pacienilor care fac controale la specialist este din mediul urban. Exacerbrile n Romnia Anual se nregistreaz peste 80.000 de internri pentru exacerbrile BPOC, ele constituind n 2006 1,76% din totalul internrilor (DRG). Numrul exacerbrilor tratate n ambulator n Romnia nu este estimat. ntr -un studiu recent bazat pe chestionare la pacienii cu BPOC s-a demonstrat c acetia au avut n medie 2,3 exacerbri ntr -un an, din care dou treimi au necesitat internare n spital47 Costuri cu spitalizrile BPOC n Romnia Un studiu retrospectiv bazat pe analiza foilor de observaie ale bolnavilor internai cu exacerbri ale BPOC a demonstrat un cost mediu de 727 euro pentru o internare. Din ansamblul costurilor medicale directe evaluate pentru un an la pacienii cu BPOC moderat i sever, costul exacerbrilor care au necesitat internare s -a ridicat la 83%, reprezentnd povara cea mai important a managementului bolii.47 4. Prioriti n managementul BPOC n Romnia Urmtoarele recomandri trebuie considerate prioriti n managementul BPOC pentru Romnia: A. Diagnosticul BPOC B. Renunarea la fumat C. Tratamentul farmacologic D. Managementul exacerbrilor E. Educaia pacienilor F. Optimizarea managementului BPOC

A. Diagnosticul BPOC Diagnosticul de BPOC trebuie luat n considerare la pacieni n vrst de peste 35 de ani care au un factor de risc (n general fumatul) i care se prezint cu dispnee de efort, tuse cronic, producie zilnic de sput, episoade frecvente de "bronit" sau wheezing.1,48 Diagnosticul de BPOC trebuie confirmat obligatoriu prin efectuarea spirometriei.1,48 Medicii specialiti (pneumologie i medicin intern) care trateaz pacieni cu BPOC trebuie s aib acces la spirometrie i competen n interpretarea rezultatelor.

Medicii de familie identific pacienii simptomatici, cu suspiciune de BPOC; ei vor ndruma aceti pacieni la medicul specialist (pneumolog sau internist) pentru confirmarea sau infirmarea bolii. (Fig. 2)

Circuitul pacientului cu BPOC

FIGURA 2 Ulterior medicul de familie urmrete evoluia bolii pacientului cu BPOC ce urmeaz tratamentul cronic, zilnic, prescris de medicul specialist. (Fig. 2) Reevaluarea pacientului cu BPOC se realizeaz de ctre medicul specialist, la un interval de 3 -6 luni pentru BPOC sever i foarte sever i la 12 luni pentru BPOC uor i moderat. (Fig. 2) Dac simptomele i calitatea vieii nu se amelioreaz semnificativ, reevaluarea de ctre medicul specialist va fi efectuat la maximum 3 luni. (Fig. 2) Momentul apariiei unei exacerbri presupune obligatoriu evaluarea de ctre medicul specialist, pentru reajustarea tratamentului. (Fig. 2) B. Renunarea la fumat Trebuie ncurajate politici cuprinztoare de control a tutunului i programe cu mesaje clare, consistente i repetitive. Trebuie promovate legi care s interzic fumatul n coli, locuri publice i locul de munc i sftuii prinii s nu fumeze acas.1 C. Tratamentul farmacologic trebuie iniiat precoce n vederea reducerii ratei exacerbrilor, mbuntirii calitii vieii i ncetinirii progresiei bolii.42,29 Tratamentul farmacologic inhalator este preferat n BPOC.1 D. Managementul exacerbrilor Frecvena exacerbrilor trebuie redus prin utilizarea adecvat a corticosteroizilor inhalatori i a bronhodilatatoarelor, precum i prin vaccinuri.1,48 Impactul exacerbrilor va fi diminuat prin: educaia pacienilor n vederea recunoaterii simptomelor exacerbrii iniierea tratamentului adecvat cu corticosteroizi orali i/sau antibiotice

 folosirea ventilaiei non-invazive (VNI) dac exist indicaie utilizarea cronic a tratamentului zilnic prescris de medicul specialist pentru BPOC stabil n funcie de gradul de severitate al bolii. 48 E. Educaia pacienilor reprezint o metod important de a mbunti capacitatea acestora de a nelege aspectele bolii, de a mbunti rata de succes n cazul edinelor de renunare la fumat, de a accepta i nelege aspectele legate de modificrile aprute n starea de sntate i de a face fa mai uor exacerbrilor.1 F. Optimizarea managementului BPOC Existena unui chestionar simplu de evaluare a impactului BPOC asupra calitii vieii pacienilor permite mbuntirea managementului BPOC prin facilitarea dialogului dintre medic i pacientu l cu BPOC. 5. Diagnosticul pozitiv n BPOC Suspiciunea de BPOC este ridicat pe baza urmtorilor parametri:1 a. Vrst b. Simptome n BPOC c. Factori de risc pentru BPOC d. Examenul fizic a. Vrsta > 35-40 ani b. Simptome n BPOC Tuse cronic: minim trei luni pe an, doi ani consecutiv = diagnostic de bronit cronic deseori productiv, cu sput mucoas i uneori mucopurulent predominent matinal ("toaleta bronic") poate fi absent Dispnee (50) simptomul central n BPOC apare iniial la eforturi mari: alergat, crat greuti mari, munc fizic grea; pacientul nu mai poate face aceleai eforturi ca persoanele de aceeai vrst cu el ! ATENIE: fumtorii au tendina de a minimaliza simptomele i de a le considera normale pentru un fumtor de o anumit vrst - lent progresiv (n ani) de la eforturi mari la eforturi minime (vorbit) i chiar n repaus - uneori poate apare i n crize diurne sau nocturne, uneori nsoite de wheezing - NU este proporional cu gradul afectrii funciei ventilatorii (spirometrie) c. Factori de risc pentru BPOC: - fumatul de igarete este principalul factor de risc; este cuantificat n pachete -an*+ - riscul de BPOC apare dup un istoric de fumat de peste 20 pachete-an (51) - expunerea profesional la pulberi sau gaze d. Examenul fizic (52,53) ! ATENIE: examenul fizic poate fi normal n formele uoare de boala n BPOC se pot ntlni urmtoarele anomalii: - obezitate sau hipoponderalitate - semne de obstrucie: expir prelungit (durata auscultatorie a expirului este egal sau mai lung dect a inspirului), raluri sibilante i ronflante, expir cu buzele uguiate - semne de hiperinflaie: torace "n butoi" (diametru anteroposterior mrit), hipersonoritate la percuie, diminuarea murmurului vezicular, atenuarea zgomotelor cardiac) - semne de cord pulmonar cronic: galop drept, edeme gambiere (pn la anasarc), hepatomegalie de staz, jugulare turgescente - semne de insuficien respiratorie: cianoz central, flapping tremor, alterarea strii de contien * + Pachetul-an (PA) este definit ca un pachet de igarete (20 igarete) fumat pe zi timp de un an. Numrul de pachete-an fumate se calculeaz nmulind numrul de pachete fumate pe zi cu numrul de ani de fumat. Astfel un pachet pe zi 10 ani (1 x 10) sau 10 igarete pe zi 20 de ani (0,5 x 20) sau 2 pachete pe zi timp de 5 ani (2 x 5) nseamn la toi 10 pachete-an. Tabloul clinic al BPOC (istoric + examen fizic) este relativ nespecific, mai ales n formele uoare i moderate de boal. De aceea este necesar confirmarea diagnosticului prin spirometrie, care permite n plus i stadializarea bolii. (54) n absena spirometriei diagnosticul de BPOC este incert. Spirometria (55,56) Recurgei la spirometrie n cazul n care suspectai diagnosticul de BPOC Obstrucia cilor aeriene este definit c: VEMS < 80% din valoarea prezis i VEMS/CVF < 70% din valoarea prezis VEMS - volum expirator maxim n prima secund CVF - capacitate vital forat Un element esenial pentru diagnosticul pozitiv al BPOC este diagnosticul diferenial cu astmul bronic. (Fig. 3) Manifestri clinice care stau la baza diagnosticului diferenial ntre BPOC i astm (NICE 2004)

FIGURA 3

Dac nu suntei sigur de diagnostic, gndii-v la urmtoarele indicii: Dac VEMS i raportul VEMS/CVF se normalizeaz n urma terapiei medicamentoase nu se confirm diagnosticul de BPOC Astmul poate fi prezent n cazul n care: - exist un rspuns > 400 ml la bronhodilatatoare - msurtorile repetate cu peak-flowmetrul indic variabilitate semnificativ diurn sau de la o zi la alta - exist un rspuns > 400 ml la 30 mg prednisolon zilnic administrat timp de 2 sptmni Severitatea BPOC este clasificat n patru stadii n funcie de valoarea procentual a VEMS (din valoarea prezis n funcie de vrst, nlime i sex). (Fig 4) Clasificarea BPOC dup GOLD*

FIGURA 4 ___________ * VEMS este exprimat procentual din valoarea prezis pentru vrst, nlime i sex * GOLD - Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 6. Evaluarea BPOC stabil Evaluarea pacientului cu BPOC se realizeaz la fiecare vizit de ctre medicul specialist, la intervale optime de 3 -6-12 luni.57,58,59,60,61 Se evalueaz: statusul de fumat: fumtor/ex-fumtor/nefumtor i gradul intoxicaiei tabagice (n pachete -an) gradul de dispnee (gradul de toleran la efort) - eventual test de mers 6 minute simptome asociate (tuse, expectoraie) funcia ventilatorie prin spirometrie cel puin anual pentru BPOC uor i moderat i la 3 -6 luni pentru pacienii cu BPOC sever i foarte sever apariia complicaiilor (insuficien respiratorie cronic, cord pulmonar cronic) frecvena exacerbrilor, al internrilor n spital i al prezentrilor la camera de gard Medicul de familie trebuie s dispun de anumite criterii de trimitere a pacientului cu BPOC la medicul specialist (pneumolog sau internist): suspiciune BPOC (Fig. 1) control periodic de specialitate: - BPOC uoar i moderat - anual (include examinare clinic, spirometrie, eventual test de mers 6 minute) - BPOC sever i foarte sever - la 6 luni, la 3 luni pentru cei cu exacerbri frecvente i/sau simptome severe (include examinare clinic, spirometrie, gazometrie arterial, ECG, hemoglobin i hematocrit, eventual test de mers 6 minute) boal insuficient controlat de tratament: - simptome persistente (tuse, expectoraie purulent, dispnee) - exacerbri frecvente i/sau severe - apariia manifestrilor complicaiilor bolii (insuficien respiratorie, cord pulmonar, poliglobulie) - simptome de apnee n somn: somnolen diurn, treziri nocturne, apnei observate de partener asisten n vederea sevrajului tabagic Criterii pentru ndrumarea la ali medici specialiti i departamente a pacientului cu BPOC confirmat: 48 Fizioterapia - pacienii cu producie excesiv de sput - tehnici respiratorii Consiliere nutriional - pacieni cu un IMC mare, sczut sau care oscileaz n timp Medicina muncii - pacieni cu expunere profesional Departamentul de servicii sociale - pacieni cu BPOC invalidant Echipe multidisciplinare de ngrijire paliativ - pacieni cu BPOC n stadiu terminal, familiile i ngrijitorii acestora

7. Managementul BPOC stabil Obiectivele managementului BPOC sunt reprezentate de: reducerea simptomelor prevenirea progresiei bolii creterea toleranei la efort creterea calitii vieii prevenirea i tratamentul complicaiilor prevenirea i tratamentul exacerbrilor reducerea mortalitii prevenirea i reducerea efectelor adverse produse de tratament 1 Managementul BPOC-ului stabil trebuie bazat pe urmtoarele principii: 1 determinarea severitii bolii innd cont de simptomele pacientului, gradul de obstrucie, frecvena i severitatea exacerbrilor, complicaii, prezena insuficienei respiratorii, comorbiditi i statusul general al pacientului. implementarea unui plan de tratament n trepte care s reflecte evaluarea gradului de severitate. alegerea tratamentului adaptat recomandrilor naionale i culturale, preferinelor i ndemnrii pacientului i medicaiei existente la nivel local Managementul BPOC se face n funcie de stadiul bolii (Fig. 5). (Ghidul GOLD) Tratamentul BPOC n funcie de treptele de severitate

FIGURA 5

Oprirea fumatului i evitarea noxelor respiratorii (profesionale sau ambientale) este recomandat tuturor pacienilor cu BPOC.62,63,64,65,66,67,68 Sfatul minimal pentru renunarea la fumat trebuie acordat de ctre toi medicii de familie. (PAL 2009) Chiar i o consultaie minim de 3 minute poate fi eficient i s determine un fumtor s renune la fumat. Aceasta trebuie aplicat fiecrui pacient i susinut de ntreg personalul sanitar. (GOLD 2008) Consilierea pentru sevrajul tabagic poate fi acordat de ctre medicul de familie cu competen n domeniu sau de ctre medicul specialist pneumolog. (PAL 2009) Tratamentul farmacologic (terapia de substituie cu nicotin, bupropionul/nortriptilina i/ sau vareniclina) este recomandat atunci cnd consilierea nu este eficient.69,70,71,72,73,74 Vaccinarea antigripal anual este recomandat tuturor pacienilor cu BPOC (Nivel de eviden A). Vaccinarea antipneumococic este recomandat pacienilor cu BPOC cu vrsta > 65 ani sau VEMS < 40%.1 (Nivel de eviden B). Tratamentul farmacologic n BPOC poate controla i preveni simptomele, reduce frecvena i severitatea exacerbrilor, amelioreaz calitatea vieii pacientului i tolerana la efort 1 Terapia inhalatorie este de preferat pentru tratamentul pe termen lung al BPOC datorit aciunii topice, locale i datorit efectelor adverse sistemice reduse.1 A. Bronhodilatatoarele sunt elementul central al tratamentului simptomatic n BPOC.1,75,76,77,78 (Nivel de eviden A). Bronhodilatatoare cu durat scurt de aciune (BDSA) se administreaz la nevoie pentru ameliorarea simptomelor i relativ regulat n exacerbri. (GOLD 2008) beta 2-agonist cu aciune rapid inhalator: salbutamol, terbutalin, fenoterol; durat de aciune este de 4 -6 ore79,80 anticolinergic inhalator: bromura de ipratropium; durat de aciune este de 6-8 ore se pot administra i combinat n acelai inhalator Bronhodilatatoare cu durat lung de aciune (BDLA - anticolinergice i beta2-adrenergice) se administreaz regulat pentru prevenirea simptomelor i a exacerbrilor i ameliorarea calitii vieii.81,82,83 (Nivel de eviden A). Tratamentul regulat cu bronhodilatatoare de lung durat este mai eficient i mai convenabil dect cel cu bronhodilatatoare de scurt durat.81,82,84 (Nivel de eviden A). Anticolinergic inhalator cu durat lung de aciune: tiotropium 18 g x 1/zi; durata de aciune este de 24 de ore 84 Beta 2-agonist cu durat lung de aciune inhalator (BADLA): salmeterol 50 g x 2/zi, formoterol 9 g x 2/zi; durata de aciune este de 12 ore 85,86,87,88 Teofilina retard: 8-10 mg/kgcorp/zi, maxim 600 mg/zi, la 12 ore Toxicitatea teofilinelor este direct proporional cu doz administrat. Indexul terapeutic este sczut, beneficiile devenind vizibile doar n cazul administrrii dozelor mari, apropiate de doza toxic. 89,90 (Nivel de eviden A)

 Deoarece este necesar monitorizarea concentraiilor plasmatice i a interaciunilor medicamentoase se recomand prescrierea teofilinei numai dup ce s-a ncercat un tratament cu bronhodilatoare inhalatorii 1 Se recomand precauie la pacienii vrstnici.1 Pot fi necesare asocieri de mai multe tipuri de bronhodilatatoare cu mecanisme de aciune diferite pentru a obine un grad superior de bronhodilataie. Se reduc astfel efectele secundare comparativ cu creterea dozei unui singur bronhodilatator. 91,92,93 (Nivel de eviden A) B. Glucocorticosteroizi Se recomand tratament regulat cu glucocorticosteroizi inhalatori la pacienii simptomatici cu BPOC cu VEMS<50 %, care au exacerbri repetate (Nivel de eviden A) Prescrierea acestei medicaii la pacientul cu BPOC este apanajul medicului specialist. Tratamentul pe termen lung, cu glucocorticoizi orali nu este recomandat.98,99 (Nivel de eviden A) C. Terapie combinat dintre BADLA i CSI Asocierea dintre un bronhodilatator cu durat lung de aciune i un glucocorticosteroid inhalator s -a dovedit mai eficient dect administrarea n monoterapie a componentelor n reducerea exacerbrilor, mbuntirea funciei pulmonare i a calitii vieii. 94,96,97,100,101,102 (Nivel de eviden A) Conform evidenelor recente, combinaia dintre salmeterol i fluticazona propionat, reprezint una din opiunile terapeutice pentru pacienii cu BPOC moderat spre sever cu VEMS <= 60% din prezis, care rmn simptomatici sub tratament cu bronhodilatatoare i cu istoric de exacerbri.102 D. Antibiotice Nu sunt recomandate de rutin. i gsesc utilitatea n cazul exacerbrilor infecioase sau a altor infecii bacteriene.103,104 (Nivel de eviden A) E. Ageni mucolitici (mucochinetic, mucoregulator) Nu este recomandat utilizarea de rutin i profilactic. Pacienii cu sput vscoas pot beneficia de mucolitic. Se continu terapia dac simptomele se atenueaz la aceast categorie de pacieni. 105,106 (Nivel de eviden D) F. Antitusive Utilizarea regulat de antitusive este contraindicat la pacienii cu BPOC.107 (Nivel de eviden D) Tratament non-farmacologic Include: reabilitare oxigenoterapia interveniile chirurgicale sau endoscopice pentru reducerea volumelor pulmonare Reabilitarea pulmonar, oxigenoterapia de lung durat la domiciliu i indicaia chirurgical sunt modaliti terapeutice speciale care necesit o evaluare complex a pacientului, costuri ridicate i uneori riscuri. Din aceste motive prescrierea acestor metode terapeutice este apanajul medicului specialist.1 A. Reabilitarea pulmonar Programele de reabilitare ar trebui s cuprind un numr minim de elemente: pregtire fizic, consiliere nutriional i educaie. Scopul reabilitrii este de a reduce simptomele, mbuntirea calitii vieii i creterea participrii pacien tului la rutina zilnic.108,109,110,111 (Nivel de eviden A) B. Oxigenoterapia de lung durat (> 15 ore/zi) este recomandat pacienilor cu insuficien respiratorie cronic, crora le crete supravieuirea prin mbuntirea hemodinamicii i mecanicii pulmonare, a statusului mental i capacitii de efort i scderea policitemiei.1 Scopul oxigenoterapiei de lung durat este acela de a crete valoarea PaO2 la cel puin 60 mmHg (8.0 kPa) i/sau obinerea unei SaO2 >= 90% care asigur o cantitate suficient de oxigen necesar conservrii funciilor vitale.112,113,114 Oxigenoterapia poate fi iniiat la pacienii cu BPOC foarte sever (Stadiu IV) dac: PaO2 <= 55 mmHg (7.3 kPa) sau SaO2 <= 88% cu sau fr hipercapnie PaO2 ntre 55 mmHg (7.3 kPa) i 60 mmHg (8.0 kPa) sau SaO2 = 88% dac exist semne de hipertensiune pulmonar, edeme periferice n cadrul unei insuficiene cardiace congestive sau policitemie (hematocrit > 55%).1 C. Tratamentul chirurgical sau endoscopic Bulectomia, transplantul pulmonar, reducerea de volume pulmonare pe cale endoscopic trebuie recomandate, cu atenie, n cazuri selecionate de pacieni cu Stadiu IV de BPOC foarte sever. Nu exist nc dovezi suficiente privind recomandarea de rutin a chirurgiei de reducie pulmonar (LVRS) sau a interveniilor endoscopice pentru reducerea de volume pulmonare n BPOC.115 8. Managementul exacerbrilor BPOC Exacerbarea BPOC este definit ca fiind orice eveniment aprut n evoluia natural a bolii caracterizat prin modificarea gradului de dispnee, a tusei i/sau expectoraiei pacientului, n afara variaiilor zilnice. Exacerbarea este un eveniment acut i poate necesit o modificare a medicaiei pacientului cu BPOC.116,117 Cele mai frecvente cauze de exacerbare sunt infeciile traheobronice i poluarea atmosferic, dar n aproximativ 1/3 din cazuri acestea nu pot fi precizate.1 Necesit internare pacientul cu exacerbare? Nu exist reguli precise i validate pentru decizia de internare sau de tratament n ambulator a pacienilor cu exacerbri BPOC, aceast decizie fiind responsabilitatea medicului care examineaz pacientul. n caz de dubiu pacientul va fi trimis la UPU pentru a fi evaluat, urmnd ca la acest nivel s fie luat decizia de internare, sau din contr de tratament n ambulator. Ca regul general vor fi trimii la UPU pentru a fi evaluai i eventual internai pacienii cu exacerbare severa 1: dispnee important de repaus tulburri de contien (scderea vigilenei pn la somnolen)

 cianoz agravat sau nou instalat folosirea muchilor accesori micri paradoxale abdominale semne de insuficien cardiac dreapt (edeme gambiere, hepatomegalie, turgescen jugular) instabilitate hemodinamic FR > 25/min AV > 110/min SaO2 * < 90% De asemenea, vor fi trimii la UPU pentru a fi evaluai i eventual internai i pacienii cu: (PAL 2009) vrst naintat boal sever de fond (stadiul IV) comorbiditi semnificative lipsa suportului la domiciliu diagnostic incert opiunea pacientului A. Managementul exacerbrii BPOC n spital (vezi anexa 2, pag. 26) Investigaii: - radiografie toracic - SaO2 - gazometrie - dac este posibil - ECG - hemoleucogram, uree, electrolii - determinare teofilinemie (dac este accesibil) dac pacientul era n tratament cu teofilin la internare - examen microscopic (frotiu gram) din sput i cultur din sput dac aceasta este purulent * SaO2 - saturaia n oxigen Tratament non-farmacologic: se administreaz oxigeno-terapie pentru a menine SaO2 > 90% (se repet gazometria la 30 -60 min) 115 se evalueaz necesitatea ventilaiei non-invazive (VNI) - dac este accesibil - VNI trebuie folosit ca tratament de elecie pentru insuficien ventilatorie persistent hipercapnic din timpul exacerbrilor care nu rspund la tratament medicamentos, ori de cte ori este p osibil 118,119,120,121 (Nivel de eviden A) - trebuie efectuat de personal calificat Tratament farmacologic: Bronhodilatatoare se prefer BADSA (salbutamol)105,115 (Nivel de eviden A) se cresc dozele i/sau frecvena administrrilor se pot combina beta 2 agoniti cu anticolinergice se recomand utilizarea spacerelor sau nebulizatoarelor se poate ncerca administrarea de teofiline n cazul unui rspuns insuficient sau inadecvat la BADSA; dei sunt utilizate pe scar larg rolul teofilinelor n tratamentul exacerbrilor din BPOC rmne controversat 122,123 Glucocorticosteroizi se administreaz oral sau IV ca terapie asociat la bronhodilatatoare124,125 (Nivel de eviden A) 30-40 mg/zi echivalent prednisolon oral pe o durat de 7-10 zile Antibiotice: - se recomand n caz de:115 (Nivel de eviden B) agravarea dispneei intensificarea volumului sputei creterea purulenei sputei - administrarea pe cale oral i IV depinde de pacient i de farmacologia antibioticului administrarea oral este preferat; dac este necesar administrarea IV se recomand trecerea la administrarea oral imediat ce pacientul este stabilizat - uzual terapia antibiotic n exacerbrile BPOC se recomand empiric - cultura i antibiograma din sput sau/i din aspiratul bronic este recomandat numai n cazurile cu exacerbri severe sau dac terapia antibiotic iniial recomandat empiric nu a dat rezultate - antibiotice recomandate empiric:115,126,127 exacerbri uoare --- beta-lactamine, tetracicline, biseptol exacerbri moderate --- beta-lactamine, tetracicline, biseptol/(amoxicilina+acid clavulanic) exacerbri severe --- beta-lactamine, tetracicline, biseptol/(amoxicilina+acid clavulanic)/cefalosporine generaia II i III/fluorochinolone

Alte recomandri: se monitorizeaz echilibrul hidro-electrolitic i starea de nutriie a pacientului se ia n considerare administrarea subcutanat de heparine cu greutate molecular mic se identific i se trateaz comorbiditile asociate (insuficien cardiac, aritmii) se monitorizeaz atent evoluia bolii pe toat perioada internrii se stabilesc recomandrile i schema de tratament de urmat la domiciliu se are n vedere consult multidisciplinar dac este cazul. B. Tratamentul exacerbrii BPOC n ambulator O proporie considerabil a pacienilor cu BPOC i exacerbri pot fi tratai la domi ciliu. Reperele pentru tratamentul n ambulator al unei exacerbri BPOC sunt urmtoarele: - nceperea sau intensificarea tratamentului bronhodilatator - Antibiotic - Evaluarea rspunsului la tratament - Corticosteroid oral a) nceperea sau intensificarea tratamentului bronhodilatator:128,129 (Nivel de eviden A) salbutamol inhalator la 4-6 ore (prima doz n cabinet) - 2 pufuri prin camera de inhalare - sau nebulizare 2,5 mg n 2 mL (dac pacientul are nebulizator personal) asociere bromura de ipratropium 2-6 pufuri la 6 ore b) Antibiotic 115 (Nivel de eviden B) indicaie: sput purulent plus accentuarea dispneei i/sau creterea volumului sputei. cale administrare: per os; administrare parenteral de excepie la cei cu intoleran digestiv fr factori de risc pentru germeni rezisteni: - de prim intenie: amoxicilina 1g x 3/zi per os - alternativ: amoxicilina+acid clavulanic 1g x 2/zi; cefuroxim axetil 500 mg x 2/zi; macr olide de generaie nou: claritromicina 500 mg x 2/zi cu factori de risc pentru germeni rezisteni (comorbiditi, BPOC sever, > 3 exacerbri/an, tratament antibiotic n ultimile 3 luni): - de prim intenie: (amoxicilina+acid clavulanic) 2 g x 2/zi - alternativ: cefuroxim axetil 500 mg x 2/zi, - fluorochinolone respiratorii (levofloxacina 500 mg/zi sau moxifloxacina 400 mg/zi) n alergia la penicilin durata tratamentului: 5-7 zile c) Evaluarea rspunsului la tratament la interval de 24-48 h, la cabinet sau domiciliu, n funcie de context ameliorarea simptomelor (dispnee, tuse, expectoraie), continu tratamentul, reevaluare peste 7 zile fr ameliorarea simptomelor, corticosteroid oral sau dac a luat d eja corticosteroid oral, trimitere UPU semne de severitate (vezi 8), - trimitere UPU d) Corticosteroid oral 130,131 (Nivel de eviden A) cale de administrare: per os; prin excepie parenteral la cei cu intoleran digestiv doz: 30-40 mg prednison sau 24-32 mg metilprednisolon n doz zilnic unic dimineaa durat: 7-10 zile se asociaz pe perioada administrrii regim hiposodat i eventual omeprazol 40 mg seara la cei cu antecedente recente de ulcer gastroduodenal principalul efect advers: creterea glicemiei e) Budesonid n monoterapie sau n asociere cu formoterol poate reprezenta o alternativ la glucocorticosteroizii orali n tratamentul exacerbrilor, fiind asociat cu o reducere semnificativ a complicaiilor 9. Educaia pacientului cu BPOC Educaia pacientului ajut la mbuntirea modului de nelegere a bolii, a abilitii de a se mpca cu boala. Educaia, principala modalitate de susinere a renunrii la fumat, iniierea discuiilo r de aprofundare a recomandrilor i n final un management mai bun al exacerbrilor.1 Educaia pacientului cuprinde mai multe elemente: rspunsuri la ntrebrile pacientului (i ale familiei) despre boal, restricii i medicaie (efecte terapeutice, posibile efecte adverse) informaii i sfaturi pentru evitarea factorilor de risc instruirea tehnicii de administrare inhalatorie a medicaiei (anexa 1, pag. 21) asigurarea c pacientul are un plan scris de management al bolii recunoaterea exacerbrilor i tratamentul acestora stimularea activitii fizice 10. Implementarea Ghidurilor Naionale de Diagnostic i Management al bolilor respiratorii cronice n Romnia Ghidurile de practic clinic reprezint un instrument important n luarea deciziilor eseniale pentru mbuntirea calitii serviciilor de sntate i a strii de sntate a populaiei n general.

10

Implementarea acestor ghiduri realizeaz creterea eficienei serviciilor de sntate i de reducere a costurilor serviciilor medicale. Eficiena ghidurilor se datoreaz standardului tiinific medical nalt, capacitii de a acoperi toate aspectele cu implicaii sociale, legale i etice i modului de implementate al acestora. Investiia n realizarea ghidurilor de practic medical fr o implementare eficient i susinut a acestora n teren este fr utilitate. Metode de implementare: ghidurile de practic elaborate trebuie afiate pe site -urile forurilor ce guverneaz aceste activiti (Ministerul Sntii, Colegiul Medicilor, Societi de Specialitate) forurile abilitate trebuie s contribuie la introducerea informaiilor din aceste ghiduri de practic, n sistemul de nvmnt universitar dar i n cel de pregtire profesional continu ghidurile trebuie s fie puse la dispoziia clinicianului n formate variate: tiprite, electronic ghidurile trebuie s fie concepute i n variante scurte, de buzunar, pentru a fi accesibile reprezentri schematice ce descriu algoritmuri eseniale trebuie reproduse i puse la dispoziia clinicianului materiale informative pentru pacieni trebuie elaborate odat cu ghidurile de practic i trebuie puse la dispoziia clinicianului pentru a fi popularizate ANEXA Nr. 1.1

Anexa 1 Dispozitive de administrare terapie inhalatorie 1. Inhalatoarele - Majoritatea pacienilor, indiferent de vrsta, pot nva modalitatea de folosire a inhalatoarelor cu excepia cazurilor n care au disfuncie cognitiv semnificativ. - Dispozitivele portabile sunt de regul cele mai bune: dac este cazul, se va folosi un spacer (vezi capitolul Spacer). - Dac un pacient nu poate folosi un dispozitiv, se va ncerca altul. - Instruii pacientul cu privire la tehnica de utilizare nainte de a -i prescrie un inhalator i verificai regulat cum o aplic. A. Cum s utilizezi corect un pMDI (aerosol presurizat "spray")? pMDI (pressured metered dose inhaler)

FIGURA 6

1. Se ndeprteaz capacul piesei bucale. 2. Se controleaz inhaler-ul i piesa bucal n interior i exterior pentru a depista prezena unor eventuale obiecte libere n aceste spaii. 3. Se agit energic flaconul. 4. Se ine flaconul n poziie vertical. Se expir ct mai mult, dar fr a fora. 5. Se plaseaz piesa bucal n cavitatea bucal ntre dini i se strng buzele n jurul ei. 6. Imediat dup ce pacientul ncepe s inspire pe gur, se apas pe captul superior al flaconului pentru a elibera doza n timp ce inspir calm i profund. 7. Pacientul i ine respiraia, scoate flaconul din cavitatea bucal. Pacientul trebuie s continue s i in respiraia att timp ct poate, fr a fora. Pentru a administra un al doilea puf, se pstreaz flaconul n poziie vertical i se ateapt aproximativ o jumtate de minut nainte de a repeta etapele de la 3 la 7. Dup utilizare ataai ntotdeauna capacul piesei bucale, prin apsare ferm, pn cnd se aude un mic zgomot. B. Cum s utilizezi corect dispozitivul HandiHaler?

11

FIGURA 7 C. Cum s utilizai corect dispozitivul Diskus?

12

FIGURA 8 D. Cum s utilizezi corect dispozitivul Turbuhaler?

FIGURA 9 2. Spacer (camer de inhalaie) Spacerul se ataeaz spray-uri lor i funcioneaz ca un rezervor din care poate fi inhalat medicamentul Asigurai-v c este compatibil cu inhalatorul utilizat de pacient. Avantajele utilizrii spacerului - mbuntete considerabil distribuirea medicaiei inhalatorii cortizonice sau bronhodilatatoare - reduce impactul cu peretele faringelui i absorbia bucal, reducnd astfel efectele sistemice - elimin cantitatea de pulbere pierdut prin necoordonarea inspirului cu activarea aerosolului dozat (spray -ului) - nu mai este necesar coordonarea inspirului cu declanarea dispozitivului Inhalator Pacienii trebuie s acioneze o singur dat infialatomi, elibernd cte un puf n spacer, apoi trebuie s inhaleze imediat, repetnd aciunea ori de cte ori este necesar. Respiraia profund este la fel de eficient ca un singur inspir. Tipuri de spacere:

13

FIGURA 10 3. Nebulizotoare Se va avea vedere un nebulizator pentru pacienii cu dispnee suprtoare sau invalidant n pofida tra tamentului inhalator maximal. Evaluai capacitatea pacientului i/sau ngrijitorului de a folosi un nebulizator nainte de a prescrie folosirea acestuia i luai msurile necesare pentru accesul la echipamente, service, consiliere i suport. Permitei pacientului s aleag ntre masca facial i piesa bucal, cu excepia cazurilor n care s -a instituit un tratament medicamentos care necesit pies bucal. Continuai tratamentul cu aerosoli doar dac se obine o atenuare a simptomelor sau o mbuntire a capacitii de efectuare a activitilor zilnice, a capacitii de efort sau a funciei pulmonare.

FIGURA 11

ANEXA Nr. 1.2

1. CIRCUITUL PACIENTULUI CU BPOC

14

FIGURA 12 2. DIAGNOSTICUL BPOC Definiia BPOC BPOC se caracterizeaz prin obstrucia cilor aeriene. Obstrucia cilor aeriene este de regul progresiv, nu este complet reversibil i nu se modific marcat n decursul mai multor luni. Boala este cauzat n principal de fumat.

15

FIGURA 13 4. MANAGEMENTUL EXACERBRILOR BPOC

16

FIGURA 14

17

ANEXA Nr. 1.3 Anexa medicaie BPOC - existent n Romnia

Terapii utilizate frecvent n BPOC Soluie pentru Fiole pentru Durata de aciune Medicament Inhalator (jig) nebulizare Oral injecie (ing) (ore) (mg/ml) beta2-agoniti Durata scurt de aciune 0.05% Fenoterol 100 (MDI) 1 (sirop) 4-6 Salbutamol (albuterol) 100-200 5 5 mg, 0.1, 0,5 4-6 (MDI&DPI) sirop 0.024% Durata lung de aciune Formoterol 12 (DPI) 12+ Anticolinergire Durata scurt de aciune Bromura de ipatropium 20 (MDI) 6-8 Durata lung de aciune Tiotropium 18 (DPI) 24+ Combinaii beta2-agoniti cu durata scurt de aciune + anticolinergire (n acelai dispozitiv) Fenoterol/ipatropium 1.25/0.5

18

6-8 Metilxantine Arninofilina 200-600 240 mg variabil, pn la 24 mg (cpr) Teofilina (SR) 100-600 variabil, pn la 24 mg (cpr) Glucocorticoizi inhalatori Budesonid 100, 200, 400 (DPI) Fluticason 50-500 0.25, 1 (MDI&DPI) Triamcinolon 100 (MDI) 40 40 Cyclesonid 80, 160 (MDI) Mometazona 200, 400 (MDI) Combinaii beta2-agoniti cu durata lung de aciune + glucocorticoizi (n acelai dispozitiv) Formoterol/Budesonid 4.5/160, 9/320 12 (DPI) Salmeterol/Fluticazona 50/100, 250, 12 500 (DPI) Salmeterol/Fluticazona 25/50, 125, 250 (MDI) Glucocorticoizi sistemici Prednison 5-60 mg

19

 (cpr) 4, 8, 16 Metil-prednisolon mg (cpr)

Bibliografie: 1. GOLD-Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic obstructive Pulmonary Disease updated version 2008; www.goldcopd.com 2. Barnes PJ, Eur Resp J, 2003, 22(4):672-688 3. HoggJC, Lancet 2004, 364(9435):709-721 4. Soriano JB, Chest 2005. 128(4):2099-2107 5. Agusti AG, Proc Am Thorac Soc 2005, 2(4):367-370 6. Halbert RJ, Chest 2003, 123(5):1684-1692 7. Van den Broom G, Am J Resp Crit Care Med, 1998, 158(6):1730-1738 8. Menezes AM, Lancet 2005, 366(9500):1875-1881 9. Chapman KR, Eur Resp J 2006, 27(1):188-207 10. World Health Organization. World Health Report 2004. Statistical Annex. Annex table 2 and 3: 120-131. 11. Lopez AD et al. Eur Respir J 2006; 27:397-412 12. De Marco R et al. Thorax 2004; 59(2):89-90 13. Soriano JB et al. Thorax 2000; 55(9):789-794 14. Murray CJL, Lancet. 1997 May 24;349(9064):1498-504. 15. http://dev.ersnet.org/uploads/Document/c7/WEB_CHEMIN_893_1165842750.pdf 16. Pauwels RA, Rabe KF. Lancet 2004; 364: 613-20 17. http://www.european-lungfoundation.org/uploads/Document/WEB_CHEMIN_80_1135091449.jpg 18. Almagro P et al. Chest 2002; 121: 1441-1448 19. Anto JM et al. Eur Respir J 2001; 17: 982-994 20. Stoller JK, New Eng J Med 2002; 346: 988-994 21. Fuso et al. Am J Med 1995; 98: 722-727 22. Wildman et al. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165 (2pt2): A272. 23. Seemungal et al. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1418-1422 24. Niewoehner DE, Am J Med. 2004 Dec 20;117 Suppl 12A:41S-48S. Review 25. Lindberg A et al. Respir Med 2006; 100(2):264-272 26. Pena VS et al. Chest 2000; 118(4):981-989 27. Riedel A et al. ACCP, Chest 2005; 132S 28. Izquierdo JL. Respir Med. 2003; 97 Suppl C:S61-9. 29. UK Department of Health, Hospital Episode Statistics 2000-2001 30. GOLD Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic obstructive Pulmonary Disease updated version 2007 - Guidelines and resources; www.goldcopd.com 31. Oostanbrink JB et al. Respir Med. 2004 Sep;98(9):883-91 32. GFK 2008 33. European lung fundation http://www.european-lung-foundation.org/index.php?id=155 34. Ayres JG et al. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169(7): A605 35. O'Reilly JF et al. Proc Am Thorac Soc 2005; 2(Abs): A646 36. O'Reilly JF et al. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169(7): A590 37. Morgan 2001 38. Walke LM et al. Arch Intern Med. 2004 Nov 22;164(21):2321-4. 39. Jones PW et al. Proc Am Thorac Soc 2005; 2(Abs): A643 40. Ferrer M et al. Ann Intern Med. 1997 15;127(12):1072-9 41. Murray CJ, Lopez AD. Lancet 1997 24;349(9064):1498-504 42. Hanania NA, Clin Ther 2007; 29:2121-33 43. Piperno D, Respir Med 2003 Mar;97 Suppl C:S33-42. 44. Strmbu I, Bucoa S, Anghel L, Ciolan G, Mocanu A, Stoicescu IP Managementul cronic al BPOC - rezultatele unui chestionar pentru pacienii cu BPOC Pneumologia. 2006 Jan-Mar;55(1):7-12 45. Ancheta - Romnia 2008 46. Cegedim data 2008 47. Strambu I, Teza de Doctorat, 2006 48. National Institute for Clinical Excellence "Chronic obstructive pulmonary disease - Management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care" Thorax 2004, 59, suppl 1:1-232 49. Jenkins CR et al. Med J Aust. 2005 Jul 4;183(1 Suppl):S35-7. 50. Simon PM, Am Rev Respir Dis 1990, 142(5):1009-1014 51. Sundblad BM, Larsson K, Nathell L, Division of Physiology, Karolinska Institute, Stockholm, Sweden 52. Kesten S, Chest 1993, 104(1):254-258 53. Loveridge B, Am Rev Respir Dis 1986, 134(5):930-934

20

54. Manino DM, Am J Med 2003, 114(9):758-782 55. Pellegrino R, Eur Resp J, 2005, 26(5):948-968 56. Ferguson GT, Chest 2000, 117(4):1146-1161 57. Kanner RE, Am J Med 1999, 106(4):410-416 58. Lofdahl CG, Respir Med 1998, 92(3):467-472 59. JonesPW, Thorax 2001, 56(11):880-887 60. Pinto-Plata VM, Eur Resp J 2004, 23(1):28-33 61. Oga T, Am J Resp Crit Care Med 2003, 167(4):544-549 62. The tobbaco use and dependence clinical practice guidelinepanel, staff, and consortium representatives. JAMA 2000, 28:3244-3254 63. American Medical Association. Guidelines for the diagnosis and treatment of nicotine dependence; Washington DC, MAM 1994 64. Glynn TJ, Prog Clin Biol Res 1990, 339:11-25 65. Baillie AJ, Drug and Alcohol Review 1994, 13:157-170 66. Wilson DH, Med J Aust 1990, 152(10):518-521 67. Britton J, Thorax 1999, 54(1):1-2 68. Katz DA, J Natl Cancer Institute 2004, 96(8):594-603 69. Fiore MC, US Dpt of Health and Human Services, CDC, 1996 70. Lancaster T, BMJ 2000, 321(7257):355-358 71. Jorenby DE, N Engl J Med 1999, 340(9):685-691 72. Jorenby DE, JAMA 2006, 296(1):56-63 73. Nides M, Arch Intern Med 2006, 166(15):1561-1568 74. Tonstad S, JAMA 2006, 296(1):64-71 75. Vathenen AS, Am Rev Respir Dis 1988, 138(4):850-855 76. Gross NJ, Am Rev Respir Dis 1989, 139(5):1188-1191 77. Chrystyn H, BMJ 1988, 297(6662):1506-1510 78. Higgins BG, Eur Resp J 1991, 4(4):415-420 79. Shim CS, Am J Med 1983, 75(4):697-701 80. Datta D, Chest 2003, 124(3):844-849 81. Mahler DA, Chest 1999, 115(4):957-965 82. Dahl R, Am J Resp Crit Care Med 2001, 164(5):778-784 83. Niewoehener DE, Ann Int Med 2005, 143(5):317-326 84. Vincken N, Eur Resp J 2002, 19(2):209-216 85. Ulrik CS, Thorax 1995, 50(7):750-754 86. Boyd G, Eur Resp J 1997, 10(4):815-821 87. Cazzola, Respir Med 1995, 89(5):357-362 88. Rossi, Chest 2002, 121(4):1058-1069 89. Murciano D, N Engl J Med 1989, 320(23):1521-1525 90. McKay SE, Thorax 1993, 48(3):227-232 91. Taylor DR, Am Rev Respir Dis 1985, 131(5):747-751 92. COMBIVENT ISSG, Chest 1997, 112(6):1514-1521 93. Gross N, Respiration 1998, 65(5):354-362 94. Mahler DA, Am J Respir Crit Care Med 2002, 16(8):1084-1091 95. Jones PW, Eur Resp J 2003, 21(1):68-73 96. Calverley P, Lancet 2003, 361(9356):449-456 97. Szafranski W, Eur Resp J 2003, 21(1):74-81 98. Renkema TE, Chest 1996, 109(5):1156-1162 99. Decramer M, Am Rev Respir Dis 1992, 146(3):800-802 100. Hanania NA, Chest 2003, 124(3):834-843 101. Calverley PM, Eur Resp J 2003, 229^):912-919 102. Calverley PMA et al. New Engl J Med 2007; 356(8): 775-789 103. Isada CM, Respiratory Infections - a scientific basis for management, London, WB Saunders, 1994:621-633 104. Siafakas NM, Sheffield ERS Monograph, 1998:264-277 105. Siafakas NM, Eur Resp J 1995, 8(8):1398-1420 106. ATS - Standards in asthma and COPD, Am Rev Respir Dis 1987, 136(1):225-244 107. Irwin RS, Chest 1998, 114(suppl 2): 133s-181s 108. Ries AL, Chest 2007, 131(suppl 5):4s-42s 109. Lacasse Y, Lancet 1996, 348(9035):1115-1119 110. Goldstein RS, Lancet 1994, 344(8934):1394-1397 111. Wijkstra PJ, Eur Resp J 1994, 7(2):269-273 112. Nosturnal Oxygen Therapy trial group: Ann Internal Med 1980, 9393):391-398 113. MRC Report, Lancet 1981, 1(8222):681-686 114. Tarpy SP, N Engl J Med 1995, 333(11):710-714 115. Celli BR, Eur Resp J 2004, 23(6):932-946 116. Rodrigues-Roisin R, Chest 2000, 117(suppl 2):398s-401s 117. Burge S, Eur Resp J, 2003, suppl 41:46s-53s 118. NIPPV COPD, Chest 1999, 116(2):521-534 119. Lightowler JV, BMJ 2003, 326(7382):185 120. Meyer TJ, Ann Internal Med, 1994, 120(9):760-770

21

121. Brochard L, N Engl J Med 1995, 333(13):817-822 122. Lloberes P, Eur Resp J 1988, 1(6):536-539 123. Emerman CL, Am J Emerg Med 1990, 8(4):289-292 124. Davies L, Lancet 1999, 354(9177):456-460 125. Niewoehner DE, N Engl J Med 1999, 340(25):1941-1947 126. Woodhead M, Eur Resp J 2005, 26(6):1138-1180 127. Sethi S, N Engl J Med 2002, 347(7):465-471 128. Rebuck AS, Am J Med 1987, 82(1):59-64 129. Moayyedi P, Thorax 1995, 50(8):834-837 130. Thompson WH, Am J Respir Crit Care Med 1996, 154:407-412 131. Aaron SD, N Engl J Med 2003, 348(26):2618-2625 132. Bjorn Stallberg, Respiratory Research 2009, 10:11

22