Universitatea de Vest Vasile Goldis Arad, Filiala Satu Mare

SPECIALIZAREA:PSIHOLOGIE CLINICA

Bolile Genetice

MASTERAND MOLDOVAN (NAGHI) GABRIELA ADRIANA

Bolile Genetice
Recunoaterea rolului factorilor genetici in cauzalitatea bolilor umane a determinat clasificarea lor in trei mari categorii: - boli ecologice negenetice (produse de factorii din mediul extern), -boli multifactoriale (produse de aciunea combinat a factorilor de mediu i a factorilor genetici) -i boli genetice (determinate predominant de mutaii). Orice variaie uman, atat in starea de sntate cat i de boal, implic aciunea intr-o anumit proporie a factorilor genetici. Astfel, chiar in bolile bine definite ecologic (de exemplu, infeciile) factorii genetici pot juca un rol critic. Se poate deci afirma c aproape toate bolile umane au o component genetic, mai mare sau mai mic Termenul de boli genetice este rezervat cu precdere afeciunilor determinate de mutaii genice i anomalii cromosomice dar genetica medical include in sfera sa de aciune i bolile multifactoriale, condiionate genetic sau cu predispoziie genetic, mai ales acelea in care factorii genetici au o contribuie (exprimat prin heritabilitate) mai mare de 50% (majoritatea malformaiilor izolate, bolile comune ale adultului i numeroase forme de cancer). Indiferent de terminologie i incadrare, se poate afirma justificat c mutaiile reprezint o cauz major de boal sau predispoziie la boal. Genetica uman a dobandit, intr-un timp relativ scurt, un rol din ce in ce mai important in practica medicinii clinice, fiind o component central a inelegerii celor mai multe boli majore (de la bolile copilriei pan la bolile comune ale adultului), a diagnosticului i profilaxiei lor. Clasificarea bolilor genetice In funcie de tipul de modificri genetice, de localizarea i aciunea lor se pot deosebi cinci categorii de boli genetice: boli cromosomice, boli monogenice (mendeliene sau moleculare), boli mitocondriale, boli multifactoriale i boli ale genomului celulelor somatice. Bolile cromosomice. Bolile cromosomice sunt produse de modificri in numrul i structura cromosomilor, vizibile la microscop. Aceast ultim precizare exclude deleiile/duplicaiile genice identificate numai prin tehnicile de analiz molecular. Oricum, sindroamele produse de microdeleii sau microduplicaii de circa 4Mb se gsesc la limita dintre bolile cromosomice i bolile moleculare.

Frecvena anomaliilor cromosomice, estimat prin studii sistematice la nounscui vii, este in jur de 6. Aceast valoare este evident o subestimre a frecvenei reale i, pe baza datelor obinute cu tehnicile de marcaj in benzi i FISH, se apreciaz c frecvena real este de circa 9-10 nou-nscui vii; anomaliile neechilibrate vor produce sindroame plurimalformative, (peste 600 de entiti in catalogul editat de Schinzel, 1984) iar cele echilibrate, dei nu modific fenotipul pacientului, pot genera tulburri de reproducere. Aceste cifre reprezint doar partea vizibil a icebergului deoarece aa cum am artat deja muli embrioni cu anomalii cromosomice se elimin precoce in viaa intrauterin. Oricum, aberaiile cromosomice sunt principalele cauze ale anomaliilor congenitale multiple, retardului mintal, tulburrilor pubertare sau de reproducere (sterilitate, avorturi spontane, nou-nscui mori). Bolile monogenice. Bolile monogenice sunt produse de mutaia unei singure gene (din genomul nuclear) cu efect major, care codific o protein de structur sau o enzim. Aceste mutaii se transmit in succesiunea generaiilor dup tipul mendelian: autosomal dominant, autosomal recesiv sau legat de X; de aceea mai sunt numite boli mendeliene i sunt repertoriate in catalogul Mendelian Inheritance of Man, editat (din 1966) de Victor McKusick (ed.12, 1998; OMIM - versiunea online). Din cele peste 14.000 de caractere mendeliene, normale sau patologice, listate in OMIM aproape 9.000 reprezint boli monogenice care realizeaz o frecven global estimat iniial la 10 nou -nscui (Carter,1977); incidena real, actual, este foarte probabil dubl (20-24) dar exist motive s apreciem c aceasta va crete o dat cu identificarea unor noi mutaii genice. In circa 40% din bolile monogenice a fost localizat (deseori clonat) gena implicat i se cunoate defectul primar, proteina anormal; pentru aceste afeciuni se folosete deseori, in practic, termenul de boli moleculare. Bolile mitocondriale Bolile mitocondriale sunt un tip particular de boli monogenice produse de mutaii in genomul mitocondrial, care afecteaz producerea de energie in muchi i nervi; ele au un rol important in imbtranirea celular. Se cunosc pan in prezent 60 de boli mitocondriale, in majoritatea lor rare, dar probabil c mutaiile genomului mitocondrial sunt implicate intr-un mod mult mai complex in patologia uman.Bolile multifactoriale pot avea o distribuie familial dar NU se transmit mendelian. Aceast caracteristic demonstreaz intervenia unor factori ereditari (reprezentai de obicei prin mai multe gene poligenie) care interacioneaz permanent i complex factorii de mediu, pentru a produce starea de boal. De cele mai multe ori, factorii genetici realizeaz o predispoziie genetic,o vulnerabilitate individual la imbolnvire.Nu toi indivizii predispui se

imbolnvesc deoarece vulnerabilitatea se distribuie in populaie sub forma curbei Gauss i este necesar intervenia factorilor de mediu care, atunci cand depesc un anumit prag, transform predispoziia in boal. Progrese recente in studiul unor boli multifactoriale pledeaz pentru existena unui model alternativ, mixt, in care factorii genetici sunt reprezentai de o component monogenic major (una sau dou gene importante in patogenia bolii, cu mai multe alele cu aciune/eficien variabil) i o component poligenic minor care interacioneaz cu factori de mediu i impreun moduleaz efectul genei/genelor majore. Teoria oligogenic ar reprezenta de fapt o pies a spectrului complex al determinismului bolilor umane, care face tranziia dintre bolile monogenice i cele poligenice. Aceast teorie deschide o perspectiv optimist pentru identificarea genelor de predispoziie, depistarea indivizilor predispui genetic i descoperirea agenilor de mediu decisivi pentru o boal. Paradoxal, unul din cele mai importante beneficii ale identificrii genelor de susceptibilitate la boal nu este potenial util pentru terapia genic ci mai curind pentru oportuniti de tratament i prevenie a bolilor prin intermediul manipulrii mediului in care anumii indivizi dezvolt un risc genetic. Bolile multifactoriale nu sunt numai complexe ci i relativ frecvente: malformaiile congenitale i bolile psihice la copil au o inciden de 20-30 iar bolile comune ale adultului au o frecven de dou ori mai mare; pe r total, incidena bolilor multifactoriale depete 50 . Bolile prin mutaii somatice Bolile prin mutaii somatice rezult prin efectul cumulativ al unor mutaii somatice succesive, in gene diferite, unele produse prin erori de replicare a ADN, iar altele de ctre factori de mediu. In aceast categorie se includ marea majoritate a cancerelor, multe boli autoimune, precum i procesul de imbtranire; bolile se produc dup concepie, sunt limitate la celulele somatice i deci NU se transmit la descendeni. Intr-un procent mic de cazuri o mutaie iniial (important dar nu suficient pentru producerea bolii) se poate moteni de la unul din prini, producand o predispoziie genetic la boal (de exemplu, mutaia genei BRCA1 in cancerul de san familial). Frecvena acestei categorii de boli este estimat la circa un sfert din populaia adult. Caracterele generale ale bolilor genetice. Bolile genetice prezint o serie de caracteristici generale determinate de natura lor, care permit deseori medicului practician s-i orienteze diagnosticul clinic i etiologic. Indiferent de tipul de boli genetice i deci de incadrarea in una din cele cinci categorii precizate mai sus, in determinismul lor intervin in proporii variabile factori genetici, mutaii patogene sau neutre (generatoare de polimorfisme genetice), in celulele germinale sau somatice. Ele pot fi identificate direct prin analiza cromosomilor sau a ADN genomic i/sau indirect prin efectele

primare (la nivelul proteinelor) sau secundare (la nivel celular) i, uneori, prin caracterul familial/ereditar al bolii.Bolile genetice sunt determinate prenatal, prezente la natere dar manifeste clinic neonatal sau mai tarziu in alte perioade de via, inclusiv la adult (de exemplu, hemocromatoza, hipercolesterolemia familial sau ADPKD ca s nu citm decat unele boli frecvente se manifest fenotipic dup 30-40 de ani). Acest caracter congenital (lat. congenitus = nscut cu) este un indicator preios pentru natura genetic a unui caracter. Dar sensul corect, subliniem inc o dat, este de existent la natere, cu origine anterioar acestui moment, adic in viaa intrauterin. De asemenea este important s tim i s nu greim punand semnul egalitii intre congenital i genetic, deoarece exist anomalii congenitale negenetice, produse de agresiuni embrio-fetale exercitate de unii ageni externi ca, de exemplu, virusul rubeolei, alcoolismul matern sau unele medicamente (celebrul caz al talidomidei). Vom mai meniona faptul c bolile prin mutaii somatice (de exemplu, neoplaziile) nu au, de obicei, un caracter congenital (excepie fac desigur cancerele ereditare sau familiale). Bolile genetice sunt deseori familiale regsindu-se i la ali membri ai familiei bolnavilor.Aceasta nu este o regul absolut deoarece exist destule boli genetice sporadice, in care bolnavul (ce a suferit o mutaie nou) este singurul membru afectat al familiei, sau boli negenetice prezente la mai multe persoane din familie care au acelai mediu de via (de exemplu, unele infecii cronice ca tuberculoza sau hipotiroidia prin caren de iod in alimentaie or alcoolismul). O parte din bolile genetice sunt ereditare, in sensul transmiterii lor in succesiunea generaiilor, frecvent dup un model mendelian. Termenul de boal genetic, produs prin mutaii, este mai general i nu se suprapune obligatoriu cu cel de boal ereditar, care presupune evident prezena afeciunii la bolnavi din generaii diferite. Multe boli cromosomice i monogenice sunt genetice dar modificrile fenotipice consecutive mutaiilor sunt fie sunt letale inainte de perioada de reproducere, fie determin o incapacitate de procreare (organic sau situaional). De asemena, circa 2/3 din cancere se produc prin acumularea de mutaii succesive in unele celule somatice (ce formeaz o clon anormal) care ins nu se transmit la descendeni. In literatura de specialitate, bolile determinate sau condiionate genetic au mai fost caracterizate prin concordana lor mult mai mare la gemenii monozigoi, comparativ cu gemenii dizigoi sau prin distribuia lor in anumite grupuri etnice sau populaionale. In incheierea acestei prezentri a caracterelor generale ale bolilor genetice, utile pentru a preciza natura lor, vom spune c nu este intotdeauna uor de rspuns cu DA sau NU la intrebarea: boala pacientului este determinat genetic?. Este drept c in cadrul discuiei despre etiologia bolilor, am afirmat c orice afeciune care nu este cert i evident cauzat de factori externi poate fi considerat genetic dar aceasta este doar o

generalizare care nu permite incadrarea in boli determinate genetic (bolile cromosomice, bolile monogenice i mitocondriale) sau boli condiionate genetic (bolile multifactoriale). Analiza, uneori dificil, a criteriilor menionate mai sus va permite o clasificare adecvat, in funcie de natura mutaiilor. Cert este c acurateea diagnosticului, anamneza familial, posibilitile de explorare genetic i, nu in ultimul rand, experiena medicului sunt decisive. Iar aciunea aceasta nu este numai un joc al inteligenei ci un fapt necesar pentru buna ingrijire i consiliere medical a bolnavului i familiei sale, o latur obligatorie a relaiei actuale dintre medic i pacient.

Bibliografie: -Suport Curs