LEUCEMIILE LIMFOIDE CRONICE

Grup de boli : - proliferarea de limfocite cu aspect morfologic matur - evolutie cronica, lenta

De linie B
Neoplazii ale precursorilor limfocitelor B Leucemia acuta limfoblastica B Neoplazii ale limfocitelor B mature Leucemia limfatic cronic (LLC)/limfomul limfocitic Leucemia prolimfocitar B (LPLB) Leucemia cu celule proase (HCL) Limfomul limfoplasmocitoid/Macroglobulin emia Waldensrom Mielomul multiplu Gamapatia monoclonala cu semnificatie necunoscut Plasmocitomul solitar Leucemia cu plasmocite (LP) Amiloidoza primar Boala lanurilor grele Limfomul splenic de zon marginal Limfomul ganglionar de zona marginal Limfomul cu celule de manta (LCM) Limfomul folicular Limfomul difuz cu celule mari B Limfomul mediastinal cu celule mari B Limfomul intravascular cu celule mari B Limfomul/leucemia Burkitt Limfomul Hodgkin

De linie T
Neoplazii ale precursorilor limfocitelor T Leucemia acuta limfoblastica T Neoplazii ale limfocitelor T mature Leucemia prolimfocitar T Leucemia cu celule mari granulare T Leucemia /limfomul cu celule T a adultului (ATLL) Limfomul cu celule NK extranodal-tipul nazal Limfomul cu celule t tip enteropatie Limfomul T hepatosplenic Limfomul cu celule T paniculitislike Mycosis fungoides Sindromul Sezary Limfomul anaplazic T primar cutanat Limfomul anaplazic T tipul sistemic Limfoame T periferice nespecificate Limfomul angioimunoblastic

LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA

Definitie - boala clonala caracterizata prin acumularea de limfocite mature B in maduva, sange, ganglioni limfatici, splina ficat, si uneori si in alte organe. Epidemiologie - 30%din totalul leucemiilor - 20-30/100 000/an - varsta medie la dg=70 ani - 90%peste 50 de ani Raport barbati/femei=2/1 Etiopatogeneza - factori genetici - incidenta familiala crescuta - incidenta crescuta a - bolilor autoimune - cancerelor solide - heterozigoti ai genei mutatiei ataxiei-teleangiectaziei (ATM) incidenta crescuta a LLC - factori infectiosi -Asia de SE, Japonia - HTLV - induce ATLL Celula de origine: - limfocitul B cu memorie (CD27) - cu mutatia genei IgV (del3g14) - progn fav - fara mutatia genei IgV (12+) - progn nefav

Particularitarea limfocitului malign din LLC - exprima un marker membranar specific limfocitului T-CD5 Inhibarea apoptozei

 Tablou clinic Debut - Asimptomatic - Examen periodic - Astenie, fatigabilitate Sindrom tumoral (sesizat de pacient) - adenopatii - splenomegalie Infectii recurente Sindrom de insuficienta medulara Examen obiectiv Sindrom tumoral - adenopati bilaterale, indolore, simetrice - Splenomegalie - Hepatomegalie - Infiltratie limfocitara a teg fetei - tubului digestiv - amigdalelor Sindrom de insuficienta medulara: - Sindrom anemic - Sindrom infectios - sinuzita - pneumopatii - Sindrom hemoragipar: - cutanat - mucos Manifestari neurologice foarte rare Leziuni osteolitice rare, osteoporoza frecventa Sindrom de hipervascozitate

 Date de laborator Hemoleucograma - Limfocitoza > 15 000, deseori > 100 000 - Anemia - prin insuficenta medulara - AHAI - reticulocitoza - hiperbilirubinemie indirecta - test Coombs pozitiv - hipersplenism - pierderi digestive - Trombopenie prin - insuficienta medulara - mecanism imun Morfologia limfocitelor - limfocite adulte - umbre Gumprecht - variante - procent mic de celule cu alura plasmocitara sau prolimfocite Imunofenotiparea Confirmarea tipului de hemopatie limfoida - linieB: CD19, CD20, CD23 - caracteristic LLC-CD5 - coexpresia CD19 - CD5 este caracteristica bolii - expresie mai slaba a Ig de suprafata decat pe limfocitele B normale

Confirmarea monoclonalitatii Ig de suprafata au un singur tup de lant usor: k sau Medulograma - infiltrat limfocitar BOM - tipul infiltratului limfocitar: - nodular - interstitial - difuz - mixt - eritroblastopenie pura Biopsia ggl - nu e de rutina pentru diagnostic Tuburari ale imunitatii - umorale - celulare Anomalii citogenetice - deletia 13q - progn favorabil Trisomia 12 - progn defavorabil Modificari bioumorale - LDH crescut - 2 microglobulina crescuta Diagnostic a) Pozitiv - Limfocitoza periferica >15 000 - Fenotip limfocitar: CD19, CD20, CD23 (de linie B) si CD5 - Expresie slaba a Ig de suprafata - Monoclonalitate - un singur tip de lant usor al sIg - Expresia slaba a sIg

b) Dg diferential - LNH leucemizate - morfologia limfocitelor - imunofenotiparea - Leucemia cu celule paroase - pancitopenia - aspectul celulelor - splenomegalia - fibroza medulara - Limfocitoza infectioasa virala - CMV - Mononucleoza infectioasa - HAV - varicela, rujeola - Coxackie A, Echo - toxoplasmoza Dg #- limfocite policlonale Imunofenotipare - predomina limfocitele T, cu aspect normal - limfocitoza medulara redusa sau absenta - limfocitoza se reduce in timp - Afectiuni endocrine: tireotoxicoza

 Evolutie, prognostic Modalitati evolutive particulare; - Sindrom Richter - transformare in LNH cu grad inalt de mal (imunoblastic) 5-10% din cazuri Rezistent la chimioterapie Clinic-cresterea in volum a unei adenopatii, semne generale - Malignitati secundare (cancere epiteliale) - Mielom multiplu -f rar Stadializare Stadializarea Rai Stadiul 0 (SV medie 12 ani) - limfocitoza periferica >15 000 - limfocitoza medulara > 40% Stadiul I (SV medie10 ani) - stadiul 0+adenopatii palpabile Stadiul II (SVmedie 8 ani) - stadiul 0+hepato-si/sau splenomegalie, adenopatii Stadiul III (SV medie-1,5 ani) - stadiul 0+ anemie (Hb<10g/dl), adenopatii, hepato-splenomegalie Stadiul IV (SV medie 1,5 ani) Stadiul 0 + trombopenie (Tr<100 000), cu sau fara restul elementelor de mai sus

 Stadializarea Binet 5 arii limfatice: - ggl cervicali - ggl inghinali - ggl axilari - splina - ficatul - Stadiul A -limfocitoza+mai putin de 3 arii limfatice interesate - Stadiul B Limfocitoza+mai mult de 3 arii limfatice interesate - Stadiul C Limfocitoza + anemie sau trombopenie Alti factori de prognostic: - timp de dublare a limfocitelor < 1an - LDH 2 microglobulina - prezenta CD38 - absenta mutatiei genei Ig - morfologia atipica - deletia 17p - infiltrat medular limfoid difuz

 Complicatii - Infectii - prima cauza a mortalitatii - cauza: - neutropenia - hipogamaglobulinemia - deficit al imunitatii celulare - tip: - bacteriene - virale - fungice - hemoragii - malignitatile secundare - anemia hemolitica autoimuna
Tratament Criteriile de incepere a tratamentului - Prezenta semnelor generale (transpiratii nocturne, scadere in greutate>10%) - Anemie, trombocitopenie progresive - Anemie sau trombopenie autoimuna refractara la corticoizi - Mase ggl mari (>10 cm), sau hepato/splenomegalie importanta (>6 cm sub rebord) - Infectii frecvente, cu sau fara hipogamaglobulinemie - timp de dublare al leucocitelor < 6luni

 Mijloace terapeutice Chimioterapia - Clorambucil (Leukeran) - Ciclofosfamida (Endoxan) - analogi de purine: Fludarabina - 2-Clor-Deoxiadenozina Corticoterapia (Prednison) Polichimioterapia - COP - mCHOP Radioterapia Splenectomia Leucafereza Transplantul de celule stem - autolog - alogenic Imunoterapia (Ac monoclonali) - antiCD20 - Mabthera (Rituximab) - anti CD52 - Campath

 Tratamentul complicatiilor Anemia, trombocitopenia prin insuficienta medulara - Transfuzii - de masa eritrocitara - masa trombocitara -Tratamentul infectiilor - Antibiotice cu spectru larg - Ig iv in doze mari - Vaccinurile cu virusuri vii-contraindicate - Vaccinarea antigripala-posibila dar cu beneficiu discutabil - Citopeniile imune

- Anemia, trombopenia autoimuna - corticoiziciclofosfamida - splenectomia

- Eritroblastopenia auto-imuna corticoterapia Ciclosporina

LEUCEMIA CU CELULE PAROASE (HCL)

Epidemiologie - 2% din totalul leucemiilor - Varsta medie :50 de ani - Incidenta mai mare la barbati - Etiopatogeneza - Celula paroasa apartine liniei limfoide B - Celula paroasa elibereaza un inhibitor al hematopoezei normale

Tablou clinic - Semne generale - Splenomegalie - Sindrom anemic - Sindrom hemoragipar -Sindrom infectios
Date de laborator - Pancitopenie: - anemie - leucopenie - trombocitopenie

-Celule paroase - 20-100% - celula mare - prelungiri citoplasmatice - nucleu excentric Citochimic-Fosfataza acide tartrat rezistenta Celula paroasa este o celula de linie B - Punctie medulara - alba - BOM: - fibroza - infiltrat cu celule mononucleare, inconjurati de un halou clar citoplasmatic - Ex histologic al splinei - infiltratia pulpei rosii cu celule paroase - atrofia pulpei albe Diagnostic Pozitiv: - Splenomegalie - Pancitopenie - Prezenta celulelor paroase - Fibroza medulara pe BOM Diferential: - LLC - LPL - AA - MMM - SMD

 Complicatii - Infectii - Leziuni osteolitice - Hemoragii - Vasculite Tratament - Splenectomia - Alfa-interferon - Deoxycoformicina (Pentostatin) - 2-Clor-deoxiadenozina(Cladribine) Tratamentul complicatiilor - Infectii - antibiotice - Vasculite - corticoizi - Osteolize - radioterapie

GAMAPATIILE MONOCLONALE
Def: Proliferari ale unei singure clone producatoare de imunoglobuline PROLIFERAREA CONTROLATA - Gamapatia monoclonala cu semnificatie necunoscuta - Sindromul cronic al aglutininelor la rece - Proteine M tranzitorii PROLIFERAREA NECONTROLATA - Mielom multiplu - Plasmocitom solitar osos - Leucemia cu plasmocite - Macroglobulinemia Waldenstrom - Amiloidoza - Boala lanturilor grele

GAMAPATIA MONOCLONALA CU SEMNIFICATIE NECUNOSCUTA(GMSN)

Def - Prezenta unei proteine M (monoclonale) in absenta unei hemopatii maligne DIAGNOSTIC Pozitiv - Proteina M<3g/dl (<2g/dl IgA) - Proteina Bence Jones absenta - Plasmocitoza medulara < 10% - Absenta anemiei - Absenta hipercalcemiei - Functie renala normala - Absenta leziunilor osteolitice - Nivel stabil al proteinei M pe termen lung - Absenta altei limfoproliferari maligne (LNH, LLC) Diferential - GM maligne - nivelul proteinei M - plasmocitoza medulara - index mitotic redus in GMSN - urmaririe clinica si biologica de lunga durata Evolutie, prognostic - Proeina M ramane stabila - Progresie spre GM maligne (24%) - in medie la 10 ani de la diagnostic Tratament Urmarire clinica si biologica periodica

MIELOMUL MULTIPLU
Definitie - Afectiune maligna determinata de proliferarea plasmocitelor maligne care: - invadeaza MO - produc leziuni osteolitice - secreta proteine monoclonale Epidemiologie - Incidenta - 3-4/100 000loc/an - reprezinta 1% din totalul bolilor maligne 10-15% din hemopatiile maligne (a II-a dupa LNH) Varsta medie de dg - 61 de ani (incidenta maxima 70 de ani) - Raportul B/F=3/2 - Incidenta mai crescuta la populatia de culoare - E responsabil de 1-2 % din mortalitatea prin cancer Etiologie - Factorul genetic - Radiatiile - Stimularea antigenica continua Patogeneza Malignizarea plasmocitului-etape - proliferare controlata-GMSN - anomalii cromosomiale - activarea unor oncogene - proliferare necontrolata - interactiunea plasmocitului malign cu celulele micromediului IL6: - secretie autocrina - secretata de celulele micromediului

 Consecintele proliferarii plasmocitelor maligne Consecinte locale - Inhibarea functiilor medulare: - inhibarea hematopoezei- eritopoezaanemie - granulopoezainfectii limfopoeza Bscaderea sintezei Ig normale-infectii megacariopoezatrombocitopenie - inhibarea osteoformarii - Activarea osteoclastului-----leziuni osteolitice Consecinte generale - Insuficienta renala - eliminarea urinara de lanturi usoare-afectare tubulara - infectiile urinare - hipercalcemia - hiperuricemia - amiloidoza - infiltratia cu plasmocite - hipervascozitatea - Sindromul de hipervascozitate - Amiloidoza - Anomalii ale hemostazei - Crioglobulinemia - Hipercalcemia

 Tablou clinic - perioada asimptomatica 20 de ani - dureri osoase -70% - Fracturi pe os patologic - hipercalcemie-poliurie, polidipsie, greturi, varsaturi, constipatie - insuficienta renala: acuta, cronica - manifestari neurologice: - paraplegie (prabusire osoasa, compresiune medulara) - polineuropatie senzitivo-motorie - sindrom de hipervascozitate Examen obiectiv - paloare - sindrom hemoragipar - tumori osoase - sensibilitate osoasa - plasmocitoame extramedulare Date de laborator Hemograma - Anemia: - insuficienta meduara - hemodilutie - insuficienta renala - hemoliza

- Leucocite - normale sau scazute -Trombocite: - normale sau scazute Tablou sanguin - normal - hematii in fisicuri - rar prezenta plasmocitelor maligne (leucemia cu plasmocite) VSH accelerat Medulograma - Infiltrat cu plasmocite maligne10-90% - BOM - infiltrat nodular cu plasmocite Examinari biochimice - Proteine totale crescute - Electroforeza proteinelor serice - Electroforeza proteinelor urinare - Proteinuria Bemce-Jones - Imunelectroforeza - Ig monoclonala - Hipercalcemie - Hiperuricemie - Functia renala - uree, creatinina, clearance creatininic - LDH

 2 microglobulina Anomalii ale coagularii Anomalii citogenetice (deletia bratului lung al cromosomului 13, anomalii ale cr 14) Examinari radiologice
- radiografia standard - RMN Leziuni osoase: - osteoliza: calota, coaste, stern, clavicula, vertebre, bazin - osteocondensare - osteoporoza Diagnostic Pozitiv Criterii majore: 1 Biopsie: tumora cu plasmocite 2 - Plasmocitoza medulara peste 30% 3 - Ig monoclonala IgG > 3,5g/dl - IgA > 2g/dl - lant usor >1g/24h Criterii minore: - Plasmocitoza medulara: 10-30% - Ig monoclonala in cantitate mai mica decat la criteriile majore - Leziuni osteolitice - Scaderea Ig policlonale Diagnostic pozitiv - 2criterii majore - 1criteriu major si 1 minor - 3 criterii minore, dintre care plasmocitoza si picul Ig

 Diagnostic de gravitate - stadiul Salmon si Durie - nivelul 2 microglobuluinei - ex citogenetic Stadializarea Salmon si Durie Stadiul I Hb>10g/dl Ca<12mg/dl IgG<5g/dl - proyein Bence-Jones<4g/24h - maxim o leziune osteolitica sau osteoporoza Stadiul III - Hb<8,5g/dl - Ca>12mg/dl - IgG>7g/dl - IgA>5g/dl - proteina bence-Jones > 12g/24h - leziuni osteolitice multiple sau fracturi Stadiul II - intermediar stadiilor I si III Subclasificare in functie de gradul de afectare renala A-creatinina<2mg% B=creatinina>2mg% Alti factori cu valoare prognostica 2microglobulina (>3mg/dl) - tipul cellular (plasmablastic) - index mitotic - LDH

 Clasificarea ISS Stadiul I 2microglobulina<3,5mg/dl albumina3,5g/dl Stadiul II Fie 2microglobulina<3,5mg/dl si albumina<3,5g/dl Fie 3,5mg/dl<2microglobulina<5,5mg/dl Stadiul III 2microglobulina5,5mg/dl Diagnostic diferential - GMSN Boli associate cu plasmocitoza: - Tbc - Sifilis - Cancere metastatice - Colagenoze Boli associate cu GM - colagenoze - boli cutanate:pyoderma gangrenosum - bolihepatice:hepatita cronica,ciroza - neoplazii, B, non B Boli associate cu leziuni osteolitice: - Metastaze osoase - Hiperparatiroidism

 Tratament Masuri cu caracter general Leziunile osoase - Evitarea miscarilor bruste - mobilizare in functie de toleranta - antialgice Iradiere locala - Bifosfonatii (complicatii osoase) - Trat hiperuricemiei: Alopurinol-300mg/zi - Trat hipercalcemiei - hidratare - diuretice - corticoizi - bifosfonati - Tratamentul insuficientei renale - Tratamentul anemiei - Eritropoetina - Chimioterapia - Monochimioterapia - Melphalanul(Alkeran) - Ciclofosfosfamida

Polichimioterapia - VMCP(Alexanian) - VCAP - VAD - Dexametazona - interferonul - Transplantul medular - autolog - alogenic

Mijloace terapeutice noi - Thalidomida - Lenalidomida - Inhibitori ai proteozomilor: Bortezomib (Velcade)

MACROGLOBULINEMIA WALDENSTOM
Macroglobulinemia = crestera concentratiei serice a IgM, monoclonale. Conditii de aparitie a unei IgM - Boli benigne - Macroglobulinemia esentiala - Sindromul cronic al aglutininelor la rece Neoplazii - Macroglobulinemia Waldenstom - Mielomul multiplu IgM - Plasmocitomul solitar secretant de IgM - LLC - LPL - LNH Epidemiologie Incidenta - 0,15-0,30/100 000loc/an Incidenta maxima - 60-70 ani

Tablou clinic - Semne generale - Paloare - Adenopatii - hepatosplenomegalie Manifestari hemoragice - Hipersensibilitate la frig - sindrom de hipervascozitate - Polineuropatie senzitivo-motorie

 Date de laborator Hemograma: anemie: - hemodilutie - insuficienta medulara - hemoliza imuna - hemoragii Leucocite - normale, scazute, crescute Trombopenie Hematii in fisicuri VSH accelerat

Medulograma: INFILTRAT LIMFOPLASMOCITAR Ex biochimice - Proteine totale crescute - IgM monoclonal, mult crescut - Insuficienta renala: uree, creatinina crescute Cauza :- leziuni glomerulare: depunere IgM pe fata endoteliala a membranei bazale glomerulare Test Coombs, aglutinine la rece fecvent pozitiv - Rar - hipercalcemie - leziuni osteolitice

 Diagnostic Pozitiv - organomegalii - infiltrat medular limfoplasmocitar - IgM monoclonal Dg diferential - MM IgM - Macroglobulinemiile secundare(LLC, LPL, LNH) Evolutie, prognostic SV medie - 4-5 ani Factori de prognostic negativ - varsta >65 de ani - albumina<4g/dl - prezenta citopeniilor Tratament Supraveghere Chimioterapia - Clorambucil (Leukeran) - Ciclofosfamida - Corticoterapia Polichimioterapia - COP, CHOP - Plasmafereza

LIMFOAMELE MALIGNE
Adenopatiile superficiale - diagnostic Diferentierea unei adenopatii de alte tumefieri non ganglionare, in functie de topografie: Reg cervicala: - afectiune a glandelor salivare (litiaza, tumora, inflamatie) - nodul tiroidian - lipom - fibrom - anevrism - tumora a glomusului carotidian Reg axilara: - chist sebaceu - hidrosadenita Reg inghinala: - hernie - anevrism - ectopie testiculara - limfangiom

 Caracterele adenopatiei: topografia: - reg cervicala - lanturile jugulo-carotidiene - submaxilare - submentoniere - mastoidiene suboccipitale - spinale - reg supraclaviclara - reg axilara - reg epitrohleene - reg inghinala - reg epitrohleara caracterul izolat sau nu al adenopatiei dimensiunea consistenta sensibilitatea mobilitatea Nici unul din caracterele clinice nu permite diferentierea intre natura benigna sau maligna a adenopatiei

 Orientare diagnostica
Anamneza - varsta - antecedente - profesia - tratamente (hidantoine) - episoade infectioase recente - vaccinari recente (BCG) - animale (toxoplasmoza) - ritmul de crestere al adenopatiei: - semne functionale locale si regionale (disfagie, edeme) - semne generale: - slabire in greutate - transpiratii - febra Examen clinic general: - teritoriile de drenaj ale adenopatiei Exammen clinic general Depistarea altor adenopatii Depistarea unei splenomegalii, hepatomegalii, hipertrofii amigdaliene

 Diagnostic etiologic - depistarea unei cauze infectioase (in functie de localizare) - bacteriene - virale (rubeola, rujeola, parotidita) Examinari paraclinice: - hemograma - VSH - proteine totale, electroforeza - examinari radiologice - ex ORL - ex stomatologic - ex ginecologic - ex serologice: mononucleoza infectioasa, HIV CMV, Toxoplasmoza, sifilis - IDR la tuberclina - probe bacteriologice de la o presupusa poarta de intrare - biopsia unei eventuale formatiuni tumorale (sfera ORL, mamara, ec) Diagnostic - punctia ganglionara (orientativa) - biopsia ganglionara-diagnostica

LIMFOMUL HODGKIN
- afectiune maligna a tesutului limfoid Epidemiologie - un pic: 15-35 de ani - un pic tardiv, dupa 50 de ani Etiologie - factori infectiosi: EBV, HIV - factori de mediu - factori genetici Fiziopatologie - celulele maligne: celulele Reed Strernberg - celula limfoida B derivata din centrul germinativ - anomalii citogenetice: instabilitate genomica - secreta citokine si exprima receptorii acestora: semne generale, imunodepresie Tablou clinic - adenopatii periferice unice sau multiple Semne generale - scadere in greutate (>10% din greutatea corporala) - febra - transpiratii Semne de compresiune: - sindrom de vena cava superioara - sindrom de compresiune medulara sau radiculara - adenopatiile subdiafragmatice sunt rareori compresive

Hepatoslenomegalie (rara) Pleurezie, pericardita Dureri osoase (localizare osoasa) Localizare in sfera ORL: inel Waldeyer, cavum Localizari digestive, cutanate, rare Localizarile pulmonare (de obicei nu au expresie clinca) Examinari de laborator Sindrom inflamator Hipereozinofilie si limfopenie Anergie la tuberculina Uneori pancitopenie (afectare medulara) Punctia ganglionara (orientativa) Biopsia ganglionara Adenopatii superficiale Adenopatii profunde - celula Reed Sternberg: celula mare cu nucleu bilobat sau multilobat - celula Hodgkin - tipuri histologice: - predominenta limfocitara (nodulara sau difuza) - scleroza nodulara - celularitate mixta - depletie limfocitara

 Bilant preterapeutic - examen clinic - examinari radiologice: - Rx toracic, ecografie abdominala, Ct toraco-abdomino-pelvin, PET-scan - biopsie osteo-medulara - ex ORL
Dupa aceste exaninari: stadializarea Ann Arbor - St I - o singura arie ganglionara afectata (sau 2 teritorii ganglionare contigue) - St II - 2 sau mai multe teritorii ganglionare afectate, de aceeasi parte a diafragmului - St III - afectare ganglionara supra si subdiafragmatica - St IV - afectare viscerala extragangionara (nu prin contiguitate) Daca exista o afectare prin contiguitate de la un teitoriu ganglionar se adauga litera E Splina este considerata un teritoriu ganglionar: interesarea i: litera S Prezenta semnelor generale: B, absenta lor: A

 Semne biologice de evolutivitate - VSH>40mm - fibrinogen>5g/l - hipoalbuminemie<30g/l - hiper2globulinemie>10g/l - hipergamaglobulinemie>20 gama/l - hiposideremie<9mol/l - hiperleucocitoza>12000/mm3 - evolutivitatea biologica este indicata prin: a<2 semne; b>2 semne Alti factori de prognostic: - evolutia sub tratament - LDH - varsta - masa mediastinala>45% din diametrul toracic Complicatii - sindrom de compresiune - infectii Complicatii hematologice (pancitopenie) Azoospermia (postchimioterapie) Cancere secundare (post chimio, radioterapie)

 Tratament Formele localizate (stadiile I si II) -fara factori de prognostic nefavorabili: 3-4 cure de polichimioterapie urmate de iradiere - cu factori de prognostic nefavorabili: chimioterapie mai agresiva, un nr mai mare de cicluri (6) urmat de iradiere Formele avansate (stadiile III si IV) - chimioterapie: 6-8 cicluri Resute Forme rezistente: tratamente intensive: chimioterapie agresiva+autotransplant de celule stem hematopoetice

LIMFOAMELE NON HODGKINIENE

Sunt proliferari maligne ale tesutului limfoid Epidemiologie Incidenta in crestere: in 15 ani a crescut cu 4% Reprezinta a 6-a cauza de mortalitate prin cancer Varsta medie - 55-60 de ani Sex: raport barbati/femei=1/8 Etiologie Factori imunologici - imunodeficiente congenitale - tratamente imunosupresoare - sindrom de imunodeficienta dobandita (Sida) - boli autoimune Factori infectiosi - HIV - EBV - HTLV - herpes virus 8 - Helycobacter pylori - limfoamele gastrice Factori chimici - pesticide - insecticide organofosforice - ierbicide Factori fizici - radiatii

 Fiziopatologie - proliferari monoclonale de celule limfoide B sau T blocate intr-un anumit stadiu de diferentiere - in cursul transformarii maligne, limfocitul isi conserva majoritatea antigenelor de diferentiere si criteriile morfologice ale celulei din care deriva - apar anomalii citogenetice, clonale, dobandite - t(14, 18) - limfoamele foliculare - t(11,14) - limfoamele de manta - t(8,14) - limfomul Burkitt Clasificarea - clasificarea OMS (tabel din cursul de LLC)

De linie B
Neoplazii ale precursorilor limfocitelor B Leucemia acuta limfoblastica B Neoplazii ale limfocitelor B mature Leucemia limfatic cronic (LLC)/limfomul limfocitic Leucemia prolimfocitar B (LPLB) Leucemia cu celule proase (HCL) Limfomul limfoplasmocitoid/Macroglobulin emia Waldensrom Mielomul multiplu Gamapatia monoclonala cu semnificatie necunoscut Plasmocitomul solitar Leucemia cu plasmocite (LP) Amiloidoza primar Boala lanurilor grele Limfomul splenic de zon marginal Limfomul ganglionar de zona marginal Limfomul cu celule de manta (LCM) Limfomul folicular Limfomul difuz cu celule mari B Limfomul mediastinal cu celule mari B Limfomul intravascular cu celule mari B Limfomul/leucemia Burkitt Limfomul Hodgkin

De linie T
Neoplazii ale precursorilor limfocitelor T Leucemia acuta limfoblastica T Neoplazii ale limfocitelor T mature Leucemia prolimfocitar T Leucemia cu celule mari granulare T Leucemia /limfomul cu celule T a adultului (ATLL) Limfomul cu celule NK extranodal-tipul nazal Limfomul cu celule t tip enteropatie Limfomul T hepatosplenic Limfomul cu celule T paniculitislike Mycosis fungoides Sindromul Sezary Limfomul anaplazic T primar cutanat Limfomul anaplazic T tipul sistemic Limfoame T periferice nespecificate Limfomul angioimunoblastic

 Tablou clinic - asemanator cu limfomul Hodgkin Bilant preterapeutic (initial) - clinic - antecedente - factori de risc - semne generale - indice de performanta - paraclinic - biopsie ganglionara - bilant radiologic (CT) - biopsie osteomedulara - examenul LCR - ex biochimice - LDH - 2 microglobulina - bilant hepatic (interesare) - alte examinari - scintigrafie osoasa (det osoase) - endoscopie digestiva - pacienti simptomatici - PET (tomografie cu emisie de pozitroni) - precizeaza specificitatea leziunilor

 Factori de prognostic Factori legati de procesul malign (tumora) - histologici - agresive: - LNH difuz cu celule mari - limfoamele T periferice - limfoamele anaplazice - limfoamele limfoblastice - limfomul Burkitt - imunologici - limfoamele T- prognostic mai nefavorabil - citogenetici - moleculari Factori legati de pacient - varsta (>60 de ani - progn nefav) - infectia cu HIV (grad inalt de mal, de linie B, extraganglionare) Factori asociati volumului tumoral - stadiu (Ann-Arbor) - localizari viscerale - ineresarea maduvei osoase - localizari neurologice - localizari cutanate - localizari digestive (limfoamele MALT) - LDH - 2 microglobulina

 Tratament Chimioterapia Autotransplantul de celule stem periferice Radioterapia Anticorpi monoclonali

IMUNOLOGIE TRANSFUZIONALA

Importanta intelegerii sistemelor antigenice ale celulelor sanguine - trasfuzii - transplant - studii antropologice Constelatia antigenica a eritrocitelor - foarte importanta in transfuziologie. La om au fost identificate 23 sisteme de grupe sanguine cu 203 antigene. In practica transfuzionala de rutina, se determina compatibilitatea dintre donator si primitor la Ag clinic semnificative. Ac care reactioneaza cu antigenele eritrocitare pot determina: - reactii hemolitice posttransfuzionale - boala hemolitica a nou nascutului - anemii hemolitice autoimune Ac antieritrocitari: - dupa modul de actiune: - aglutinine - hemolizine - dupa temperatura: ac la rece (t=4-20C) ac la cald (t=37C) - dupa tipul imunologic: - IgG - IgM - dupa origine: - naturali - apar fara o simulare antigenica evidenta: impotriva sistemelorABO, Lewis, MNSs, P, Ii - dobanditi, imuni: la stimulare externa cu antigeni straini

Detectarea Ac de grup sanguin - testul aglutinarii directe a hematiilor suspendate in mediu salin - testul cu hematii tratate in mediu coloid - teste cu hematii tratate enzimatic - testul Coombs indirect Sisteme de grupe eritrocitare Sistemul ABO Genele sistemului ABO - cromozomul 9 Se transmit dupa sistemul Mendelian Grupa ABO a unui individ este determinata de prezenta uneia (homozigot) sau ambelor (heterozigot) a celor trei antigene A,B,O
Grupa
O

Genotipul
OO

Fenotipul
-

Frecventa
43,6

A1A1
A1O A1A2 A2A2 A2O

A1

34,9

A2

9,7

BB
BO

8,5

AB

A1B A2B

A1B A2B

2,6 0,9

Precursorul antigenelor A,B,O - substanta H, codificata de gena H: cromozomul 19 Alele H si h se transmit independent de genele care determina grupa ABO H determina sinteza unei enzime: H transferaza Produsul genelor A si B sunt glicozil transferaze, care modifica structura membranei si conduce la sinteza antigenelor A si B Eritrocitele indivizilor cu grupa O nu au antigenele A si B, dar au substanta H Prezenta alelelor A sau B - activarea transferazelor A sau B -transformarea substantei H in antigenul A sau B Grupa AB: ambele transferaze sunt active Grupa A are 2 subgrupe: A1 si A2 Exista si alte subgrupe, slabe: A3, Ax, Am, Ay, etc A2 este un antigen slab - tipizat incorect ca O: - A2 primeste O - nu e pericol - O primeste A2 - rc hemolitica intravasculara Subgrupele B: B3, Bx si Bel - mai putin frecvente Fenotipul Bombay (Oh) - nu exprima antigenele A, B, H - homozigoti pentru alela h - transferazele A sau B nu pot actiona in lipsa substratului - serul lor contine anticorpi anti-A, anti-B, anti-H - trebuie transfuzati cu sange Oh Anticorpii sistemului ABO Cand ag A sau B sunt absente de pe suprafata eritrocitului - apare in ser Ac corespunzator Ac naturali: prezenti de la nastere Tip - IgM

 Sistemul secretor
Expresia genelor A, B, H in secretii este controlata de o gena reglatoare secretoare, SE, de pe cromozomul 19q Gena SE este transmisa independent de genele ABH Daca se exprima alela Se - in secretii se exprima transferaza H Homozigotii se/se nu exprima transferaza H in umori Sistemul Rh Antigenele sistemului Rh sunt codificate de 2 gene situate pe cromozomul 1: RHD si RHCE RHD: codifica Ag D RHCE codifica Ag Cc, Ee Sistemul Rh cuprinde 45 de antigene - Antigenul D: cel mai imunogen - Rh negativ se refera la absenta Ag D - Fenotipul D slab: necesita incubare prelungita cu anticorpii antiD : - proteina D are antigenicitate mai slaba - interactiunea genei D cu alte gene - genei RHD ii lipsesc unii epitopi

ANTIGENELE LEUCOCITARE Antigenele exprimate pe granulocite, monocite, limfocite=ag self - cuprind genele CMH situate pe bratul scurt al cromozomul 6 si alte antigene - Antigenele granulocitare: - HNA 1-5 (aloimunizare, autoanticorpi) - Ag HLA cls I - Ag Ii, P - Antigenele monocitare: Ag HLA cls I si II - Antigenele limfocitare: HLA HNA3,4,5 Ii,P Sistemul HLA - codificate de genele CMH Genele CMH: - clasa I - codifica Ag HLA-A, -B, -C, -E, -F, -G, situate pe toate celulele nucleate si pe trombocite -clasa a II-a: codifica Ag HLA-DP, -DQ, -DR, -DN DO, prezente pe limfocite, monocite, macrofage - clsa a III-a: componenete ale complementului: C2, C4,21hidroxilaza, TNF

Genele CMH: - polimorfism: nr mare de alele - se transmit in grup - codominanta Semnificatie clinica - transplant - asociere cu anumite boli: HLA b27 - stabilirea paternitatii - studii antropologice Atigenele plachetare - Ag HLA - HPA1-5 PRODUSELE DE SANGE - Labile: cu durata de conservare limitata: - eritrocite - trombocite - leucocite - Stabile: - plasma - albumina - factorii coagularii - imunoglobulinele Preparate sanguine celulare - recoltarea sangelui: - in pungi de plastic - separarea componentelor prin centrifugare - control de calitate

 Concentratul eritrocitar - prin centrifugare dintr-o unitate de sange total prin indepartarea plasmei - Ht=22% - se poate conserva 21 de zile (cu sol speciale - 35 zile) - concentrat eritrocitar deleucocitat Concentratul trombocitar Concentrat standard: - centrifugare din plasma bogata in trombocite provenita dintr-o unitate de sange total - valabilitate: 6 ore sunt necesare mai multe unitati concentratie medie de 0,5-0,7x10 volum: 30-50 ml plasma Concentrat unitar - citafereza concentratia medie: 4x10 (de 8x concentratul standard) volum: 400 ml plasma - se pot pastra la 20 grade pe agitator maximum 72 ore Concentratul leucocitar Prin citafereza Valabilitate - 6 ore concentratia: 2x10 Iradierea produselor de sange

TRANSFUZIA AUTOLOGA (AUTOTRANSFUZIA) - transfuzia sangelui propriu - folosite initial pentru pacientii care au in perspectiva interventii chirurgicale laborioase - grupe de sange rare - cu multi alloanticorpi - este preferata din cauza riscului transmiterii HIV Donarea autologa preoperatorie - interventii chirurgicale laborioase - risc minim pentru pacient - criteriile de selectie - nu sunt atat de severe - discutabil: - varstnici, - afectiuni cardiace - boli cardiovasculare - copii - cantitate mai mica - inainte de colectere: hb peste 11g/l - sangele se conserva 35-42 zile - dezavantaje: - creste riscul spitalizarii dupa autoprelevare (rc vasovagale, angina pectorala) - anemia - contaminare bacteriana - reactii febrile - hipervolemia controverse: - testarea markerilor infectiosi: - HIV, HbsAg, anti-HCV - risc pentru personal

unitatea de sange autolog pote fi administrata altui pacient: - pacientul nu mai are nevoie - sangele intruneste criteriile pentru un donator voluntar - markeri infectiosi negativi - Eritropoetina - stimularea eritropoezei - cresterea nr unitatilor colectate preoperator PLASMAFEREZA Indepartarea unor componente ale plasmei: - crioglobuline - proteine monoclonale - complexe imune - lipoproteine - toxine Indicatii: - eficienta demonstrata: - hipervascozitate (MW, MM) - PTT - AHAI cu anticorpi la rece - Miastenia gravis - sindromul Guillan-Barre - sindromul Goodpasture - polineuropatia cronica inflamatorie demielinizanta - transplantul cu incopatibilitate ABO -purpura posttransfuzionala - eficienta discutabila: - LED
- sindromul hemolitic uremic - trombopenia imuna - inhibitori ai factorilor de coagulare - supradozarea unor medicamente - hipercolesterolemia familiala - glomerulonefrita rapid progresiva - vasculite sistemice - boala Raynaud

 INDICATIILE TRANSFUZIILOR A. Sange integral: - hemoragii acute grave cu hipovolemie B. Masa eritrocitara 1. pre sau intraoperator 2. anemii: - carentiale (deficit de Fe, acid folic, vitamina B12) rar necesita transfuzii: varstnici, afectiuni cardiace - anenii hemolitice: in crizele de hemoliza sau crizele aplastice - anemii hiporegenerative: - anemia aplastica - anemia sideroblastica - sindroamele mielodisplazice - mielofibroza - cancere solide - anemii hemolitice ereditare: - talasemia - siclemia masa eritrocitara deleucocitata: - previne alloimunizarea HLA C. Masa trombocitara - concentrat standard - concentrat unitar plachetar (CUP) - obtinut prin afereza - profilactic (<20 000/mm3) - curativ - trombopenii periferice - curativ - trombopenii centrale: leucemii acute anemie aplastica postchimioterapie etc

D. Masa granulocitara Neutropenie < 500/l, cu febra cu agent cunoscut care nu raspunde la trat antibiotic conform antibiogramei Rc adverse: alloimuzare HLA reactii febrie E. Plasma si preparate de plasma: PPC - hemofilii - PTT - intoxicatiile cu warfarina CID insuficienta hepatica Crioprecipitatul - hemofilia A - boala von Willebrandt Concentrate de factor VIII, IX Albumina si fractiuni proteice: - trat socului - insuficiente hepatice severe Ig cu administrare iv: PTI Infectii bacteriene grave la imunodeprimati Profilaxia imunizarii Rh la mamele Rh negative

COMPLICATIILE TRANSFUZIILOR DE SANGE SI PREPARATE DE SANGE

Reactii imunologice 1. Aloimunizare la antigenele transfuzate Risc de 1-1,45/unit. transfuzata Cel mai frecvent: ac anti Rh si anti Kell Aloimunizare HLA La pacientii politransfuzati Femei multipare Aloanticorpi care reactioneaza cu proteinele plasmatice 2. Reactiile hemolitice Reactiile hemolitice imediate - incompatibilitate in sistemul ABO - liza hematiilor primite de catre anticorpii din sangele primitorului - interactiunea Ac cu membrana eritrocitara: CIC - activarea complementului - activarea coagularii - CID 4 faze: 1. Faza socului hemolitic: dureri lombare, anxietate, dureri precordiale, eritem al fetei, cefalee, tahicardie, hipotensiune sindrom hemoragipar datorat CID 2. faza postsoc: hemoglobinurie si icter 3. faza oligurica: IRA ischemica prin: vasoconstrictie, hipotensiune, CID 4. faza diuretica reluarea diurezei, pierdere masiva de apa si electroliti

 Diagnostic: Examinarea: - esantionului de la bolnav pt verificarea grupei sanguine - esantioanele din preparatele de sange utilizate - esantioane din reactivii utilizati pentru tipizare - esantion de sange de la bolnav prelevat dintr-o alta vena - esantion de urina Tratament - oprirea transfuziei - administrarea de diuretice - perfuzie de solutii izotonice pentru sustinerea hemodinamica - cotricoizi iv - transfuzie de masa eritrocitara spalata, compatibila - in cazul CID, plasma proaspata, discutabil heparina - tratamentul IRA Reactii hemolitice tardive Mult mai putin severe - distructia de eritrocite este predominent extravasculara

Reactii adverse nehemolitice - reactii febrile - aloimunizare la antigenele plachetare si leucocitare - citokine eliberate in vitro: in concentratele plachetare standard depozitate la temperatura camerei - contaminare bacreiana se intrerupe transfuzia, se administraza antitermice, corticoizi - reactii alergice: reactia IgE asupra proteinelor sau a altor substante din plasma se previn prin administrare de antihistaminice - purpura postransfuzionala - dezvoltare aloanticorpilor anti HPA Se trateaza cu corticoizi, Ig iv - imunosupresia posttransfuzionala - hipervolemia - embolia gazoasa - boala grefa contra gazda - apare datorita limfocitelor T transfuzate persoanelor imunoincompetente, in special dupa transfuzia de leucocite, trombocite Clinic: febra, eruptie maculo-papuloasa, afectare hepatica, greturi, diaree, leucopenie, insuficienta medulara Dg: biopsie cutanata Tratament: imunosupresor: corticoizi, limfoglobulina, Ciclosporina, factori de crestere - Transfuziile masive: hiperpotasemie hipocalcemie hipotermie microembolism pulmonar hemosideroza posttransfuzionala

- Complicatii infectioase: Transmitera bolilor: Hepatita B Hepatita C Hepatita D HIV HTLV1 Sifilis CMV EBV Parvovirus B19 Boala Creutzfeldt Jakob Contaminarea bacteriana Yersinia, Pseudomonas, Enterobacter, Seratia