FARMACOCINETICA

Farmacocinetica studiaz dispoziia medicamentelor n organism:

- procesele fundamentale implicate n circulaia prin organism;
- etapele parcurse de la ptrunderea n organism pn la prsirea
sa,respectiv absorbia, distribuia i epurarea medicamentelor;
- parametrii micrii i transformrii n organism;
- dinamica concentraiei n diferite compartimente, definitorie pentru micarea
medicamentelor n organism.
Cunoaterea profilului farmacocinetic permite selecionarea cii de administrare i
stabilirea regimului optim de dozare, pentru tratamentul medicamentos raional.

I Procesele de baz ale cineticii medicamentelor

Circulaia medicamentelor n organism implic:
- traversarea membranelor;
- legarea de proteine;
- biotransformarea prin metabolizare.

Traversarea membranelor :

Diferitele compartimente prin care circul medicamentele sunt separate prin
membrane, de aceea traversarea membranelor este un fenomen cheie pentru ntregul
ciclu farmacocinetic.
Membranele celulare sunt formate dintr-un strat bimolecular fosfolipidic, n care
sunt nglobate macromolecule proteice, delimitnd pori. Medicamente traverseaz cu
uurin membranele prin difuziune, dac sunt liposolubile. Majoritatea medicamentelor
sunt acizi sau baze slabe, care la pH-ul mediului intern, disociaz parial.Medicamentele
polare - acizi sau baze tari - nu sunt liposolubile i nu pot traversa membranele. n afara
procesului de difuziune, anumite medicamente pot traversa unele membrane prin
intervenia unor mecanisme transportoare specifice.
Traversarea membranelor face posibil absorbia medicamentelor din intestin,
ptrunderea n celule, trecerea n sistemul nervos central, reabsorbia din nefroni.
Capilarele sunt mai permeabile dect membranele obinuite, datorit porilor de
dimensiuni mari existeni ntre celulele endoteliale. Aa se explic trecerea n esuturi a
unor molecule relativ mari, ca i filtrarea glomerular a acestora sau posibilitatea
biotransformrii la nivelul ficatului.

Legarea de proteinele plasmatice:

Medicamentele se pot lega de diferite macromolecule din componena materiei
vii. Din punct de vedere farmacocinetic este important legarea de proteinele
plasmatice.
Medicamentele se leag mai ales de albumin, mai puin de alte proteine
plasmatice. Legarea se face n principal de grupri polare ale aminoacizilor componeni.
Ea are obinuit caracter reversibil i dinamic, forma legat fiind n echilibru permanent
cu cea liber.
Fixarea de proteine plasmatice face ca medicamentele s capete caracter
macromolecular i s nu poat trece n esuturi. Legarea de proteine poate fi o simpl
modalitate de transport, poate determina reinerea n snge sau poate controla
distribuia tisular (n funcie de afinitatea relativ). Procesul de fixare poate fi influenat
de scderea concentraiei proteinelor plasmatice, ct i de intervenia competitiv a
unor metabolii sau a altor medicamente pentru locurile de legare.
Dintre substanele medicamentoase care se leag n proporie mare de
proteinele plasmatice sunt fenilbutazona, anticoagulantele cumarinice, digitoxina.
Semnificaia clinic poate fi efectul ntrziat i prelungit,ca i posibilitatea unor interaciuni
medicamentoase.

Metabolizarea medicamentelor :

Metabolizarea medicamentelor - ndeosebi a celor liposolubile - se realizeaz
mai ales n ficat. Sunt implicate enzime microzomale, dar pot interveni i enzime
nemicrozomale.
Metabolizarea decurge obinuit n dou etape:

- o prim etap n care au loc procese de oxidare, reducere, hidroliz. Acest
system intereseaz o gam larg de medicamente.
- a doua etap const n procese de conjugare.

n general, prin metabolizare moleculele devin polare, respectiv i pierd
liposolubilitatea. Aceasta permite eliminarea prin urin, deoarece reabsorbia tubular
nu se mai produce.

II Cile de administrare i absorbia medicamentelor

Un prim proces, care survine dup administrarea medicamentelor, const n
trecerea acestora n mediul intern prin absorbie (cu excepia cii intravenoase, care
presupune introducerea direct n snge).
Absorbia implic trecerea prin membrane i prezint anumite particulariti n
funcie de calea de administrare.

Administrarea medicamentelor se poate face:
- pe cale oral, per os sau intern, atunci cnd medicamentul se nghite;
- parenteral sau injectabil, atunci cnd introducerea se face direct n mediul intern,
folosind seringa i acul;
- n aplicare local, topic sau extern, pe piele i diferite mucoase; aplicarea
urmrete fie aciuni locale, fie aciuni sistemice (generale) dup absorbie.






Administrarea orala

Calea oral, cea mai larg folosit, prezint numeroase avantaje:
- permite autoadministrarea, deci nu necesit personal calificat i sering;
- este comod, ceea ce asigur compliana (cooperarea bolnavului);
- riscul reaciilor adverse este relativ mic (n comparaie cu calea injectabil).

Administrarea oral nu este posibil pentru anumite medicamente sau n anumite
situaii clinice. Astfel nu se pot administra oral medicamentele cu o biodisponibilitate
prea mic pentru absorbie, cele inactivate n tubul digestiv, medicamentele care irit
puternic mucoasa gastro-intestinal. Vrsturile, starea de com, lipsa de cooperare a
unor bolnavi psihotici sunt alte impedimente pentru administrarea oral.
Medicamentele nghiite se absorb mai ales n intestin, predominant n partea de
nceput a intestinului, care este specializat pentru absorbie - prezint o suprafa
mare datorit vilozitilor intestinale, o circulaie bogat, secreii care pot favoriza
absorbia.
Absorbia presupune trecerea prin membranele straturilor de celule din
componena mucoasei i se conformeaz regulilor generale de trecere prin membran.
Medicamentele nepolare liposolubile, ca i bun parte din medicamentele uzuale, acizi
i baze slabe care disociaz numai parial - se absorb complet sau convenabil.
Medicamentele polare, care nu sunt liposolubile - de exemplu curarizantele i
antibioticele aminoglicozidice - nu se absorb practice din intestin. Administrarea cu ap
suficient (un pahar) favorizeaz absorbia, uurnd desfacerea formelor farmaceutice
solide i dizolvarea substanelor active. De asemenea, micoreaz riscul reaciilor
iritative.
Alimentele ntrzie sau micoreaz absorbia. Administrarea imediat dup mese
este oportun pentru medicamentele iritante - de exemplu acidul acetilsalicilic sau
antiinflamatoarele nesteroidiene folosite cronic. Sucurile digestive - acidul clorhidric,
fermenii pancreatici - pot inactiva unele medicamente. Acidul clorhidric din stomac, de
exemplu, inactiveaz benzilpenicilina, fermenii proteolitici inactiveaz medicamentele
cu structur peptidic sau proteic (de exemplu insulina, hormonii hipofizari), fermenii
amilolitici inactiveaz medicamentele cu structur polizaharidic (de exemplu heparina).
Tranzitul intestinal poate fi alt factor de interferen, relevant mai ales n cazul
medicamentelor care se absorb limitat. Diareea cronic micoreaz semnificativ
absorbia.
Medicamentele care diminueaz tranzitul - de exemplu atropin - pot ntrzia
absorbia datorit ntrzierii golirii stomacului, dar o pot crete datorit rmnerii
prelungite n intestin. Fenomenul de prim pasaj hepatic poate micora semnificativ
disponibilitatea dup administrarea oral. Lidocaina, de exemplu, se absoarbe complet
din intestin (este bine solubil n lipide), dar este inactivat practic n totalitate la prima
trecere prin ficat (unde ajunge dup absorbie); de aceea nu este eficace cnd se
administreaz oral. Nitroglicerina, n doze mici (eficace n administrare perlingual),
este ineficace cnd este nghiit, deoarece sufer fenomenul de prim pasaj hepatic;
dozele mari sunt ns active, deoarece depesc capacitatea de metabolizare a
ficatului.
Forma farmaceutic, calitatea substanei active coninute au de asemenea
importan pentru disponibilitatea de absorbie dup administrarea oral. Astfel,
administrarea de comprimate sau alte forme farmaceutice solide, care necesit
desfacerea n tubul digestiv i dezvoltarea substanei active, face ca absorbia s fie
ntrziat i uneori diminuat, n comparaie cu soluiile sau alte forme farmaceutice
lichide. Caracteristicile anumitor substane medicamentoase - de exemplu dimensiunile
particulelor sau forma cristalin - pot influena absorbia. Anumite forme farmaceutice
solide - preparate retard - elibereaz lent substana activ, prelungind absorbia;
exemple sunt preparatele retard de teofilin sau izosorbid dinitrat, care se pot
administra n dou prize sau o singur priz pe zi, ceea ce amelioreaz compliana.
Drajeurile sau capsulele enterosolubile asigur eliberarea substanei active n
intestin, evitnd contactul cu mucoasa sau sucul gastric.

Administrarea bucal sau sublingual

Medicamentele aplicate pe mucoasa bucal sub form de comprimate pentru
supt, soluii, aerosoli bucali pot aciona local - de exemplu antisepticele folosite n
stomatite i faringite. Uneori, aceast cale de administrare asigur efecte sistemice.
Anumite medicamente bine solubile n grsimi - de exemplu nitroglicerina - se absorb,
trec n circulaie i ajung la organele int, unde acioneaz. Administrarea bucal sau
sublingual (aici mucoasa este foarte bine vascularizat), asigur o absorbie rapid,
respectiv instalarea efectului n cteva minute.
Evitarea fenomenului de prim pasaj hepatic, prin trecerea direct n circulaia
sistemic, poate constitui un avantaj.

Administrarea rectal

Medicamentele sub form de supozitoare sau clisme pot aciona local de
exemplu antibacterian, antiinflamator, anestezic, n caz de rectite, fisuri anale, crize
hemoroidale. Uneori se pot dezvolta efecte sistemice dorite sau nedorite. Absorbia prin
mucoasa rectal este lent, limitat i inegal (mai ales la aduli). Fenomenul de prim
pasaj hepatic este ns parial evitat (deoarece unele vene hemoroidale nu dreneaz n
circulaia portal). Calea rectal poate fi avantajoas n caz de vom sau intoleran
gastric, cnd administrarea oral nu este posibil.

Administrarea prin injectare

Injeciile se pot face subcutanat, intramuscular, intravenos, rareori intraarterial, n
seroase, intrarahidian. Injectarea asigur ptrunderea n organism a ntregii cantiti
administrate i un efect mai rapid dect n cazul folosirii cii orale. Este de ales n
situaii de urgen i atunci cnd nu este posibil administrarea oral. Riscul de reacii
adverse, uneori severe, este mare, mai ales pentru injecia intravenoas.
Injecia intramuscular permite absorbia n 15 - 30 minute (uneori mai repede),
cea subcutanat ceva mai lent - deoarece vascularizaia este mai bogat n muchi.
Injeciile intramusculare sunt mai puin dureroase dect cele subcutanate, deoarece
inervaia senzitiv este mai bogat sub piele; de aceea, soluiile iritante se injecteaz de
preferin intramuscular profund. Preparatele prea iritante, soluiile hipotone sau
hipertone, soluiile cu aciditate sau alcalinitate mare nu se pot injecta subcutanat sau
intramuscular.
Suspensiile sau soluiile uleioase injectate intramuscular constituie preparate de
depozit, din care substana activ trece treptat n snge. Asemenea preparate ns nu
trebuie introduce intravenos deoarece provoac embolii.
Injectarea intravenoas reprezint cea mai rapid modalitate de ptrundere a
medicamentelor n snge, fiind de ales n situaii de urgen. Doza poate fi controlat
exact. La nevoie, perfuzia continu asigur un nivel eficace timp ndelungat. Aciunea
iritant este mai bine suportat dect n cazul injectrii subcutanate sau intramusculare.
Calea intravenoas este ns relativ riscant i poate fi cauz de reacii adverse grave.
De aceea ea trebuie folosit cu mult discernmnt. n cazul unor medicamente cu risc
mare - de exemplu adrenalina, aminofilina, digoxina -injectarea trebuie s se fac sub
forma diluat, foarte lent, de preferin sub supraveghere medical.

Administrarea prin inhalaie

Inhalarea de vapori, gaze sau aerosoli urmrete efecte locale sau efecte
sistemice. Spray-urile nazale vasoconstrictoare de exemplu pot provoca
descongestionarea mucoasei i dezobstruarea nasului. Inhalarea de anestezice lichide
foarte volatile sau gaze realizeaz anestezia general cu instalare repid deoarece
suprafaa de absorbie alveolar este foarte mare iar vascularizaia este bogat.
Inhalarea de aerosoli, coninnd substane bronhodilatatoare sau antiinflamatorii, este
modalitatea curent de tratament al astmului bronic.

Aplicarea local pe mucoase sau piele

Medicamentele pot fi aplicate pe diferite mucoase pentru efecte locale -de
exemplu vasoconstricie, anestezie local, antisepsie. Rareori se urmresc efecte
sistemice - un exemplu const n aplicarea unor preparate de tip hormon antidiuretic pe
mucoasa nazal la bolnavii cu diabet insipid.
Exist posibilitatea unor reacii adverse severe n cazul absorbiei substanelor
cu risc toxic foarte mare - de exemplu cocaina aplicat pe mucoasa faringian (n scop
anestezic), mai ales cnd aceasta este inflamat. Administrarea sub form de
unguente, soluii, suspensii, spray-uri urmrete obinuit efecte locale utile n diferite
afeciuni dermatologice. Mai rar aplicarea realizeaz efecte sistemice util terapeutic -
unguentele sau plasturii cu nitrai organici sunt uneori folosite la bolnavii cu angin
pectoral. Cteodat pot apare efecte sistemice nedorite - de exemplu n cazul
glucocorticoizilor aplicai n concentraii mari, repetat, pe suprafee ntinse de piele.
Leziunile cutanate cresc riscul reaciilor adverse de ordin general.




III Distribuia medicamentelor n organism

Medicamentele absorbite, ajunse n snge, se pot distribui n lichidul extracelular,
apoi eventual n lichidul intracelular. Ele ajung la esutul int, unde acioneaz, dar i n
alte esuturi.
Unele medicamente se pot depozita:
- tisular - de exemplu tiopentalul (un anestezic intravenos) n esutul adipos datorit
liposolubilitii mari sau tetraciclinele n oase,
- la locurile de epurare - ndeosebi ficatul pentru cele care se metabolizeaz, rinichiul
pentru cele care se elimin urinar sau plmnii pentru cele care trec n aerul expirat.

Ptrunderea n creier este condiionat de traversarea barierei hematoencefalice.
Anestezicele generale de exemplu trec cu uurin n sistemul nervos central, deoarece
moleculele liposolubile traverseaz sistemul de membrane celulare, care formeaz
aceast barier. Curarizantele sau alte substane polare nu ajung n creier, deoarece nu
sunt liposolubile, deci nu au aciuni la nivelul sistemului nervos central
Trecerea de la mam la embrion sau ft este condiionat de traversarea prin
bariera placentar, conform regulilor generale de traversare a membranelor.
Factorii determinani pentru distribuia tisular sunt:
- existena moleculelor libere (nelegate de proteinele plasmatice);
- liposolubilitatea, care permite traversarea membranelor;
- solubilitatea difereniat pentru anumite medii tisulare;
- valoarea perfuziei cu snge a esuturilor.

IV Epurarea medicamentelor

Epurarea medicamentelor se face prin biotransformare i/sau prin excreie.

Epurarea prin biotransformare

Metabolizarea provoac modificri ale moleculelor de medicamente care
favorizeaz eliminarea i micoreaz sau anuleaz activitatea farmacologic. Aceasta
se datorete, de regul, ncrcrii electrice a moleculelor, ceea ce le face neliposolubile,
ngreunnd traversarea membranelor. Metabolizarea realizeaz, de cele mai multe ori,
bioinactivarea sau biodetoxificarea medicamentelor. Mai rar, cnd prin metabolizare
este micorat polaritatea sau apar grupri active, se produce bioactivarea sau
biotoxificarea.
Procesul de metabolizare prezint diferene mari ntre specii; de asemenea,
poate prezenta diferene ntre indivizi, care pentru anumite medicamente sunt
considerabile.
Considernd importana ficatului pentru metabolizare, acest mod de epurare
poate deveni deficitar la bolnavii cu insuficien hepatic. Aceasta oblig la pruden n
dozare, chiar evitarea medicamentelor respective n caz de ciroz hepatic avansat.
Activitatea enzimelor, care contribuie la metabolizarea medicamentelor, poate fi
modificat n sens pozitiv sau negativ de ctre anumite medicamente. Astfel, o serie de
substane provoac inducia enzimelor metabolizante, fiind generatoare de interaciuni
semnificative clinic.
Cele mai importante medicamente inductoare enzimatice sunt fenobarbitalul i
alte barbiturice, unele antiepileptice (fenitoina, carbamazepina), rifampicina,
spironolactona.
Administrarea de fenobarbital n timpul tratamentului cu anticoagulante
cumarinice, de exemplu, crete metabolizarea acestora, micorndu-le eficacitatea; de
asemenea, rifampicina crete probabilitatea sarcinii la femeile sub tratament
contraceptiv, deoarece favorizeaz metabolizarea estrogenului din componena
asociaiilor estroprogestative.Autoinducia enzimatic poate contribui la toleran.
Anumite medicamente inhib enzimele metabolizante, micornd procesul de
epurare a altor medicamente, crescnd riscul reaciilor toxice ale acestora.

Excreia medicamentelor

Excreia, n special prin rinichi, este o modalitate de epurare, valabil pentru
multe medicamente. Ea intereseaz n general molecule purttoare de sarcini electrice
depline sau pariale, care nu sunt liposolubile.
Medicamentele, cu excepia celor macromoleculare (sau n form legat de
proteinele plasmatice), filtreaz glomerular. Moleculele liposolubile se reabsorb tubular,
rmnnd n organism, cele neliposolubile sunt reinute n urin i se elimin. Unele
medicamente sunt eliminate prin secreie tubular, care implic mecanisme
transportoare specifice. Medicamentele care sunt epurate total sau n mare parte prin
excreie renal de exemplu antibioticele aminoglicozidice de felul gentamicinei,
majoritatea curarizantelor, digoxina - trebuie administrate n doze mici sau evitate n
insuficiena renal. Vrsta naintat - care presupune un grad de insuficien renal
funcional - oblig de asemenea la pruden n dozare.
Eliminarea renal poate fi obiectul unor interaciuni semnificative clinic. Astfel,
alcalinizarea urinii prin bicarbonat de sodiu crete proporia formei ionizate de salicilai
n urin; aceasta micoreaz reabsorbia tubular, mrind eliminarea renal, fenomen
util n intoxicaia acut cu acid acetilsalicilic.