1

Encefalopatia portala

Este o tulburare neuopsihiatrica, caracterizata prin

modificari de personalitate, cognitive precum si o
alterare de gravitate variabila a starii de constienta
care poate imbraca forme minore dar poate merge
pana pana la coma hepatica.
2
EH ( encefalopatia portosistemica) este un sindrom
caracterizat prin anomalii neuropsihiatrice variate
datorate fie :

insuficientei hepatice (IH) cronice (ciroza)

fie inuriei acute ( IH fulminanta)

fie e!istentei sunturilor postosistemice (congenitale,

dobandite sau iatrogene) ("#"
$
CLASIFICARE
%
EH tip A& asociata cu IH Acuta.
%
EH tip B& asociata cu B'pass portosistemic, fara
hepatopatie
%
EH tip C& asociata cu Ciroza si H(#:
)
%
EH acuta este reprezentata fie de EH din IH
fulminanta fie de EH reversibila la pacientii cu ciroza
%
EH cronica poate evolua cu episoade recurente sau
continuu.
%
EH minima se refera la modificarile subclinice
diagnosticate prin teste neuropsihiatrice si confirmate
de investigatii imagistice comple!e.
*
A!"#E$E%A EH
%
+u este pe deplin elucidata.
%
+u sunt prezente modificari structurale permanente
cerebrale.
%
,onceptia actuala recunoaste e!istenta mai multor
mecanisme patogenice care participa concomitent in
diferite grade la generarea simptomelor neurologice
-
Ipoteza neuroto&inelor cu origine enterala' Amoniacul
este principala neuroto!ina enterala implicata in EH.
,resteri ale amoniemiei sunt decelabile la -.&/.0
din pacientii cu EH.
In absenta unei afectiuni hepatice

()* din +H$ plasmatic provine din metabolismul

intrinsec al florei bacteriene colonice si

+)* este produs din catabolizarea proteinelor

alimentare, metabolismul glutaminei si al
aminoacizilor.
+ivele oase ale amoniemiei sunt mentinute prin sinteza
hepatica de uree si productia de glutamina in muschi,
ficat si cerebral (aici doar in astrocit.)
1
De remarcat corelatia slaba intre nivelul amoniemiei si
simptomele EH, sugerand rolul permeabilitatii
variabile a barierei hematoencefalice.
/
Ipoteza neuroto&inelor cu origine enterala' Amoniacul
2moniacul produce :
%
depresia "+, prin modificari ale astrocitului (apar
astrocite 2lzheimer tip II),
%
3odificari ale e!citabilitatii neuronale (inhiba
canalele de ,lor),
%
scaderea glucozei cerebrale,
%
scaderea consumului de o!igen
%
cresterea glutaminei, serotoninei si alterarea
neurotransmiterii e!citatorii glutamat&ergice.
4
Ipoteza neuroto&inelor cu origine enterala
2lte neuroto!ine actioneaza sinergic cu +H$ in provocarea EH:
%
mercaptanii derivati din metabolismul
bacterian
%
25 cu lant scurt
%
fenolii derivati din metabolismul 22.
1.
Ipoteza modificarii neurotransmitatorilor cere,rali e&citatori
( glutamat ) si inhibitori (#A-A)
1. Ipoteza modificarii neurotransmiterii
inhi,itorii #A-A ergice este in special studiata. EH este
asociata cu cresterea densitatii receptorilor #A-A'A. +u s&au
evidentiat o productie enterala crescuta de 5262, scaderea
metabolizarii hepatice a 5262 sau cresterea permeabilitatii 6HE pentru
5262. Benzodiazepinele naturale (crescute in EH) sunt agonisti ai
receptorilor GABA benzodiazepinici. Ele sunt reprezentate de
benzodiazepinele clasice (diazepam) sau de alte substante a caror
structura nu este bine precizata. "ursa acestor substante nu este certa dar
poate fi alimentara ( grau, cartof, lapte, soia, fasole, orez, ciuperci) sau
rezultata din conversia precursorilor benzodiazepinici de catre bacteriile
enterale. ivelul benzodiazepinelor pare sa se coreleze cu severitatea
EH!
7eceptorii periferici pentru benzodiazepine (#67s) sunt
localizati in mitocondriile gliale. ,resterea amoniacului cerebral creste
densitatea lor. 2ctivarea acestor receptori duce la sinteza
neurosteroizilor care sunt agonisti cu afinitate mare a receptorilor
5262.
11
2. Ipoteza modificarii transmiterii e&citatorii
glutamat'ergice. ivelul cerebral e"tracelular al
glutamatului este reglat prin conversia sa la
glutamina de catre astrocit! In EH amoniemia
crescuta scade preluarea glutamatului de catre astrocit
si legarea acestuia la nivelul membranei neuronale.
$. /odificarile transmiterii catecolaminelor
cere,rale par sa ai,a un rol minor in EH. 2fectarea
transmiterii serotoninergice pare sa e!plice nivelele
cerebrale crescute ale metabolitilor serotoninei
(triptofan si acid * hidro!iindolacetic). +ivelul
cerebral ridicat al serotoninei in EH se datoreaza si
cresterii permeabilitatii 6HE pentru triptofan.
12
c. Ipoteza acumularii manganului.
8ensitatea receptorilor dopaminergici 82 scade in
EH la nivelul nucleului pallidum posibil ca urma a
acumularii de mangan. 3odificarile la acest nivel
sunt evidentiabile prin 73+ si pot fi corelate cu
manifestari e!trapiramidale in EH. 2cumularea de
mangan la cirotici pote fi e!plicata prin e!cretia
biliara deficitara a 3n sau prin "#".
1$
d. Ipoteza falsilor neurotransmitatori se baza pe
evidentierea inhibarii tirozin hidro!ilazei cerebrale in
EH. 9nele amine (tiramina, octopamina,
betafeniletanolamina) pot fi sintetizate pe cai
metabolice alternative din aminoacizi aromatici. #$a
presupus ca aceste amine se comporta ca
neurotransmitatori inhibitori ce se afla in competitie
cu catecolaminele! Aceasta ipoteza nu a putut
fi totusi confirmata si este astazi
abandonata.
1)
e. /odificarile meta,olismului energetic.
EH severa este asociata cu scaderea flu!ului sanghin
cerebral, a o!igenarii si a consumului cerebral de
glucoza. 2ceste modificari au fost demonstrate
prin #E( ,( si par sa se coreleze cu modificarile
testelor neuropsihiatrice.
1*
/odificari morfologice
,resterea volumului astrocitelor oaca un rol critic in
EH. Ea poate fi generata de hiperamoniemie prin
cresterea cantitatii de glutamina (osmol) din astrocit,
de hiposodemia ciroticului tratat cu diuretice, de
cresterea nivelului de %& alfa in sepsis, de
benzodiazepine sau neurosterozi.
Edemul astrocitar incipient activeaza
protein0inazele cu cresterea transmiterii #A-A
ergice si a permea,ilitatii -HE. Edemul astrocitar
masiv din IH fulminanta genereaza in plus edem
cerebral care poate fi o cauza de deces.
1-
!A-L"1L CLI$IC SI ARACLI$IC AL EH
(abloul clinic tipic al EH poate cuprinde multiple semne si
simptome.
,ele mai sugestive sunt modificarile starii de constienta, ale
functiei intelectuale si comportamentului ca si anomalii
neuromusculare. Evolutia poate fi rapida spre agravare sau
ameliorare in ore&zile.
2nomalia neuromusculara cea mai evidenta este
flapping tremorul ( o forma de asteri!is). 2steri!is este
imposibilitatea mentinerii active a posturii secundar
coordonarii deficitare a muschilor agonisti si antagonisti:
poate fi evidentiat la nivelul muschilor mainii ca flapping&
tremor, la nivelul muschilor limbii, piciorului sau prin
imposibilitatea mentinerii pumnului strans.
11
2lte anomalii neuromusculare pot fi miscari oculare
anormale, sindrom piramidal difuz, ata!ia, hipomimia,
disartria, bradichinezia, coreoatetoza si chiar
decerebrare. ,onvulsiile nu sunt manifestari tipice in
EH si sugereaza mai degraba sevraul la etanol sau
anomalii metabolice. ,onvulsiile pot fi prezente la
debutul acut al IH fulminate cand se dezvolta edem
cerebral masiv.
;oetor hepaticus poate fi prezent la pacienti cu IH sau
"#" cu sau fara EH. 7eprezinta o halena particulara
asemanatoare romului data de mercaptanii volatili si
sulfide. "e poate asocia cu un miros special al corpului
(<de pe=te>) dat de trimetilamina
1/
Clinica.

,ea mai frecventa situatie este encefalopatia

cvasiasimptomatica care se manifesta prin prezenta
flapping tremorului, discreta lentoare, tulburari de
somn ? dar cu pastrarea perfecta a starii de constienta
si a functiilor cognitive.

In forme mai severe de E# pot apare letagia, ata!ia,

disartria, tulburari de vorbire, alterarea memoriei,
dezorientare, rigiditate coma.

(ulburarile motorii merg de la flapping tremor@

asteri!is, la aparitia de refle!e anormale, nistagmus,
convulsii, ata!ie.
.
14
Factori care precipita EH.
Hemoragia gastrointestinala2
Infectia( in special peritonita ,acteriana spontana)
Aportul proteic e&cesiv
Constipatia
A,uzul de diuretice
Azotemia
1tilizarea de sedative
In3urii hepatice( alcool2 infectii virale2
medicamente)
!IS
Shunturile operatorii
2.

4iagnostic diferential
'eziuni intracraniene,
Hemoragia meningee
A5C
!umori 6A,cese
/eningita6 encefalita6 sepsis
Alte encefalopatii metabolice
&
Hiperglicemia6 Hipoglicemia
&
1remia.
(anifestari legate de consumul de etanol
&
Sevra3ul
&
Into&icatia
&
Encefalopatia 7ernic0e
E"cesul de sedative) hipnotice
.
21
. R"#$"S!IC
2paritia EH se asociaza cu un prognostic prost atat in
IH acuta cat si in cea cronica. "upravietuirea
pacientilor cirotici dupa un prim episod de EH este de
).0 la 1 an si 2.0 la $ ani. "peranta de viata nu este
modificata de severitatea episodului initial de EH, de
factorii precipitanti sau de prezenta sunturilor. ;actori
de prognostic mprost sunt se!ul masculin, fosfataza
alcalina crescuta, bilirubina crescuta, ureea crescuta,
hiperpotasemia si hipoalbuminemia.. EH acuta aparuta
in conte!tul IH fulminante constituie o indicatie de
transplant.
22
. !RA!A/E$!1L E$CEFAL"A!IEI
HEA!ICE
(erapia actuala a EH vizeaza influentarea cailor
patogenice cunoscute. #utine masuri terapeutice au
fost validate de studii clinice controlate randomizate.
!ratamentul vizeaza ameliorarea
factorilor coagularii2 sustinerea
hemodinamica
2$
.
2)
. !RA!A/E$!1L FAC!"RIL"R RECII!A$!I
Identificarea unui factor precipitant este posi,ila
in pana la 8)* din cazurile de encefalopatie
hepatica. !ratamentul lor conduce la ameliorarea
rapida a manifestarilor.
2*
. !RA!A/E$!E -A%A!E E I"!E%A !"9ICI!A!II
A/"$IAC1L1I
Reducerea productiei renale si enterale de amoniac
Scaderea aportului precursorilor amoniacului in intestin:
utilizarea sondei nazogastrice pentru lava3ul pacientilor cu
H4S;
dieta hipoproteica si tratamentul constipatiei sunt eficiente
la unii pacienti cu EH cronica; proteinele vegetale sunt
mai ,ine tolerate decat cele din lapte2 carne2 peste; in
general restrictia proteica si utilizarea proteinelor
vegetale sunt necesare doar la pacientii cu !IS sau
sunturi chirurgicale portosistemice. 4ieta hipoproteica
nu s'a dovedit eficienta in EH acuta. acientii cu EH
stadiile III6I5 nu primesc de o,icei alimentatie orala
dar odata cu recuperarea pot primi o dieta
normoproteica. La pacientii cu hepatita alcoolica
aportul proteic ridicat a fost asociat cu ameliorarea
EH.
2-
. 4izaharidele sintetice nea,sor,a,ile sunt reprezentate de
Lactuloza (,etagalactozidofructoza) si Lactilol
(,etagalactozidosor,itol).
4oza de Lactuloza tre,uie individualizata pentru
o,tinerea a <'= sacune moi pe zi cu pH >+ ( (?'@) g6zi).
Ameliorarea EH se o,tine la A)'8)* din pacientii tratati
cu Lactuloza. !oleranta su,stantei este ,una2 efecte
nedorite fiind crampele a,dominale2 flatulenta sau
diareea. Lactilolul pare sa fie mai ,ine suportat si la fel de
eficient.
Clismele cu B'= litri de solutie Lactuloza6Lactilol <)*
sunt mai eficiente decat clismele simple. Ele sunt indicate
la pacientii care nu tolereaza administrarea orala a
Lactulozei.
21
. Anti,ioticele orale sunt indicate doar la pacientii care nu
tolereaza sau nu raspund la dizaharide. 4ovezi clare
ale eficientei lor lipsesc. !ratamentul anti,iotic este
indicat la pacientii la care nu se o,tine o ameliorare
dupa (8 ore de tratament cu dizaharide nea,sor,a,ile.
$eomicina <'+ g6zi pentru B'< sCptCmDni a fost clasic utilizata
dar eficienta ei nu pare sa fie superioara Lactulozei. Studii
recente au aratat ca administrarea $eomocinei +g6zi nu ar fi
superioara place,o. 4esi minima (=*) a,sor,tia sistemica a
$eomicinei in cadrul terapiei indelungate pot fi responsa,ile
de ototo&icitae si nefroto&icitate.
/etronidazolul (?)) mg6zi2 A zile)2 Rifa&imina( ()) mg de = ori
pe zi) sau 5ancomicina s'au dovedit eficiente in studii
limitate si sunt mai ,ine tolerate decat $eomicina.
2/
Corectia hipopotasemiei. Este esentiala pentru scaderea
productiei renale de amoniac. Alcaloza meta,olica
frecvent asociata hipopotasemiei favorizeaza
transformarea $H(E in $H= care poate traversa
,ariera hematoencefalica.
e. /odificare florei colonice prin pro,iotice sau
pre,iotice ( fi,re fermenta,ile) a fost asociata cu
ameliorarea EH. Este vor,a despre colonizarea
colonului cu ,acterii acid rezistente
nonureazoformatoare.
f. Acar,oza este un medicament apro,at in terapia
dia,etului zaharat care inhi,a enzimele digestive ce
convertesc car,ohidratii in monozaharide si reduce
proliferarea ,acteriilor proteolitice ce produc $H= si
mercaptani (su,stante ,enzodiazepin'li0e). oate fi
utila la ciroticii cu 4% si EH stadiu I sau II..
24
. Stimularea meta,olizarii amoniacului
$H= este utilizat pentru ureogeneza de catre hepatocitele
periportale sau pentru sinteza glutaminei in hepatocitele
perivenoase. La pacientii cu ciroza activitatea enzimelor cheie
implicate in cele doua procese ( car,amilfosfat sintetaza si glutamin
sintetaza) este scazuta. S'au cautat su,stante care sa stimuleze
meta,olizarea $H=' ornitin'aspartat si ,enzoatul de $a.
a. "rnitin'aspartat <)g i.v.in ( ore2 A zile sau per os B8 g pe zi.
"rnitina este atat un activator al car,amilfosfat sintetazei si
oritincar,amil transferazei din hepatocitele periportale cat si un
su,strat pentru ureogeneza. "rnitina si aspartatul stimuleaza
sinteza de glutamina scazand amoniemia. ,eneficiul administrarii
acestor produsi la pacienti cu EH usoara a fost demonstrat in studii
controlate. E&ista o eficienta limitata a utilizarii acestor su,stante in
EH severa. $u a fost demonstrat un ,eneficiu in EH minima. $u a
fost comparata eficienta acestor su,stante cu cea a dizaharidelor
sintetice. $u s'au evidentiat efecte adverse ale terapiei.
,. -enzoatul de $a (? g & < pe zi) reactioneaza cu glicina
formand hipurat2 cu eliminarea renala a azotului. La pacientii cu
EH acuta administrarea de ,enzoat are acelasi efect cu Lactuloza.
$u este disponi,il ca su,stanta farmaceutica uzuala.
$.
. !RA!A/E$!E -A%A!E E I"!E%A FALSIL"R
$E1R"!RA$S/I!A!"RI
Clasic2 s'a sugerat ca o crestere a raportului plasmatic intre
aminoacizii (AA) aromatici si AA cu catena ramificata ca o
consecinta a insuficientei hepatice ar contri,ui la aparitia EH prin
utilizarea cere,rala a AA aromatici ca precursori pentru sinteza
neurotransmitatorilor monoaminici (ipoteza aproape a,andonata
astazi). Administrarea AA cu catena ramificata ar putea avea
teoretic un ,eneficiu.
Administrarea intravenoasa a unor solutii modificate de AA cu
continut ridicat in AA cu catena ramificata nu a dovedit un
,eneficiu cert in EH si nu este inclusa in ratamentul standard actual
al EH avand in vedere si costul ridicat ala acestor solutii.
Administrarea orala a AA cu catena ramificata are si ea un
,eneficiu discuta,il. oate fi indicata in prevenirea malnutritiei
proteice a pacientilor cirotici care nu tolereaza proteinele
alimentare.
$1
. !RA!A/E$! -A%A!E E I"!E%A
!RA$S/I!ERII #A-A'ER#ICE
In EH s'au evidentiat multipli liganzi pentru
receptorii #A-A ,enzodiazepinici. S'a studiat
efectul administrarii antagonistului acestor
receptori2 Flumazenil. S'a o,tinut o ameliorare
semnificativa a EH fata de place,o (=)* vs A*)
dar ,eneficiul a fost de scurta durata (<'( ore) si a
fost limitat doar la pacientii cu factori de
profnostic favora,il. $u s'a dovedit cresterea
supravietuirii. 4e aceea Flumazenilul nu se
administreaza de rutina fiind indicat pacientilor
carora li s'au administrat ,enzodiazepine.
$2
. !ratamentul EH acuta ' EH de tip C episodica
%
corectia factoriulor precipitanti
%
scadere amoniemiei2lava3 pe sonda nasogastrica
la pecientii cu H4S;

corectia hipopotasemiei

initierea terapiei cu dizaharide nea,sor,a,ile

o alternativa o reprezinta administraea intravenoasa

de "rnitin'Aspartat

terapia cu anti,iotice este indicata in cazul esecului la

(8 ore al tratamenului cu dizaharide

terapia cu ,enzoat de sodiu' nu este disponi,il ca

produs farmaceutic
$$
. !ratamentul EH cronice F EH tip C recurenta
administrarea continua de Lactuloza
dieta hipoproteica' doar la cei la care Lactuloza e
ineficienta la cei care nu tolereaza proteine
animale se pot utiliza proteine vegetale sau
diete hipoproteice cu suplimente orale de AA cu
lant ramificat la cei cu intoleranta severa
$)
. !ratamentul E minime F se realizeaza cu
Lactuloza
$*
Hepatoprotectoare

8esi sunt multi ani de cand studiile au

dovedit ineficienta lor hepatoprotectoarele sunt
dintre cele) mai utilizate medicamnte in hepatita
cronica si ciroza. "ilimarina, Essentiale, AIB *2,
preparatele cu metionina & nu si&au dovedit
eficienta.
8e asemenea preparatele cu arginina, acid
glutamic, sau aminoacizi inectabili & de
asemenea fara relevanta in studiile de eficacitate
clinic
$-
!ratamentul igienico'dietetic
Este de departe cel mai important in ciroza
hepatica ' mai ales in fazele avansate.
Restrictia de sare si alcool sunt cele mai
importante masuri.
4e asemenea reducerea aportului de proteine
' mai ales cele de calitate inferioara ' este foarte
important mai ales cand sunt si fenomene de
encefalopatie hepatoportala.
$1
!ratamentul encefalopatiei hepato'portale

(rebuie identificati si tratati factorii precipitanti.

H8", infectia lich de ascita, alimentatia hiperproteica
etc.

3edicamentul de electie este lactuloza un dizaharid

care are cateva proprietati care au eficienta in trat
encefalopatiei hepatice.

In primul rand este un la!ativ usor tolerat & ce

determina o buna evacuare a colonului.

8e asemenea determina transformarea florei de

putrefactie in flora de fermentatie & faptul determinant
scaderea productiei colonice de falsi
neurotransmitatori si amoniac.
$/
C
" alta modalitate ce se adreseaza florei
intestinale ' si uneori concomitent infectiei
spontane a lichidului de ascita este administrarea
de anti,iotice.
C
Clasic se administra neomicina ' care avea
eficienta numai pe flora intestinala
C
La ora actuala chinolonele2 norflo&acina 2
ciproflo&acina sunt considerate foarte eficiente
atat pe com,aterea florei intestinale cat si pe
germenii raspunzatori de infectia ascitei.
C
e termen scurt 2 cu o efcienta discuta,ila2 este
utilizarea de flumazenil 6 Ane&ate un antidot de
,enzodiazepine
$4
!ratamentul tul,urarilor de coagulare.
In formele usoare se administreaza vit D (ulburarile
de coagulare severe se trateaza prin transfuzia de
plasma proaspata care aduce toti factorii coagularii.
%rombocitopeniile , fapt frecvent in tabolul
hematologic al cirozelor hepatice , sunt rareori o
cauza in sine de hemoragie! Ca urmare necesitatea
de transfuzie de masa trombocitara este de e"ceptie*
interventii chirurgicale, hemoragii cerebrale!
Efectele transfuziei cu masa trombocitara sunt
fugace constituind , pe langa costurile ridicate, un
argument in plus pentru utilizarea ei doar in situatii
bine argumentate!
).
8esi initial creditata ca fiind eficienta utilizarea
infuziei de albumina este din ce in ce mai putin
utilizata.
2lbumina este costisitoare, are efecte fugace si
rezultate discutabile.
"e utilizeaza mai ales cand se efectueaza
paracenteze semnificative & urmate de perfuzarea de
albumina pentru refacerea echivalentului pierdut la
paracenteza.
)1

(72(23E+(E I+E;I,IE+(E 9(IAIE2(E

;7E,BE+( I+ #72,(I,2 ,AI+I,2