CURSUL Ia

A. ANEMIA APLASTICA (INSUFICIENTA MEDULARA GLOBALA)

Definitie
Anemia aplastic\ este o boal\ caracterizat\ prin pancitopenie `n s^ngele periferic asociat\ cu o
m\duv\ hematopoietic\ hipocelular\, afect^nd toate cele trei linii celulare autohtone :
eritrocitar\, granulocitar\ [i megakariocitar\.
Reprezint\ o insuficien\ medular\ cantitativ\, secundar\ dispariiei complete sau
pariale a esutului hematopoietic, f\r\ proliferare celular\ anormal\. !oate fi congenital\ sau
dobandit\, iar `n acest ultim caz poate fi primitiv\ sau to"ic\. Aplazia medular\ este legat\ de o
reducere a numarului de celule su[e pluripotente susceptibile s\ se diferenieze.
Aplazia pune `n #oc prognosticul vital iniial prin riscul infecios [i hemoragic.
Asocierea diagnosticului sau descoperirea ulterioara a unei hemoglobinurii paro"istice
nocturne $%!&', a unui sindrom mielodisplazic sau mai rar, a unei leucemii acute
mieloblastice trebuie luat\ `n considerare pentru fiecare pacient.
(onceptul de anemie aplastic\ a fost introdus `n )***, de +rlich care comunic\ cazul
unui pacient cu anemie [i leucopenie sever\, `n absena m\duvei active, la necropsie.
,ermenul a fost introdus de (hauffard, `n )-./, dar cu un `neles mai larg. Acesta a fost
limitat la conceptul actual, `n )-0-, de c\tre 1cott [i col.
Eide!i"#"$ie
2 este o boal\ rar\, cu o inciden\ anual\ de apro"imativ 3 4 5 cazuri la un )...... de
persoane.
2 survine rar `n primul an de via\. 6ncidena cre[te p^n\ la v^rsta de 3. ani, se menine
stabil\ p^n\ la 5. ani pentru a cre[te din nou, dup\ aceast\ v^rst\.
Tabelul 1. Clasificarea etiologic\ a anemiilor aplastice
CLASIFICAREA ETIOLOGIC| A AN. APLASTICE
I. Anemii aplastice dob^ndite
A. Agen]i fizici [i chimici
- Agen]i care pro!c "n mo reg!#a$ ap#azie c! efec$!# propor]iona# c! oza
% raia]ii ionizan$e& '!('$an]e raioac$i)e
% (enzen!# [i eri)a]ii 'ai
% in'ec$icie#e organoc#or!ra$e
- Agen]i care pro!c accien$a# hipop#azia me!#ar*
% meicamen$e
+. Agen]i infec]io[i
- )ir!'!# hepa$i$ei non%A& non%+ ,a#$!# ec-$ )ir!'!# hepa$i$ic C.
- )ir!'!# Ep'$ein%+arr
- par)o)ir!'!#
- )ir!'!# im!noeficien]ei !m'ne
- (aci#!# /och
C. Sarcina
0. Timopa$ii % $imoame& 'c#eroza $imic*
E. Fa'cii$a c! eozinofi#e
F. Iiopa$ice ,123.
II. Constitu]ionale
A. Anemia Fanconi
+. Sinrom!# Sha4chman%0iamon
1
C. 0i'5era$oza congeni$a#*
0. Anemia ap#a'$ic* fami#ia#*
Eti"#"$ia
Anemia aplastic\ poate fi primitiv\, sau familial\, [i secundar\ sau dob^ndit\ $Tabelul I'. 7n
cazul formelor dob^ndite, pentru apro"imativ 0.8 dintre cazuri, cauza r\m^ne nedeterminat\
$anemia aplastic\ idiopatic\'.
Tabelul II.
PRODUSE MEDICAMENTOASE ASOCIATE CU APLA%IE
MEDULAR&
C#a'a teraeutic( A'"ciere frec)ent( A'"ciere rar(
A$en*i antiinfec*i"+i (loramfenicol
9uinacrin\
!enicilina
:eticilina
1ulfamidele
,etracicline
Antiinf#a!at"rii ;enilbutazona Acidul acetilsalicilic
6ndometacin
<iclofenac
Antic"n)u#'i)ante :etilfenilhidantoina
,rimetadiona
(arbamazepina
<ifenilhidantoina
Antitir"idiene (arbimazol
!ropiltiouracil
Sedati)e :eprobamat
(lorpromazin
Antidia,etice "ra#e ,olbutamid
(lorpropamid
A#te#e (ompu[i de aur d2!enicilamina
(imetidina
,iclopidina
= a doua mare cauz\, o reprezint\ agenii fizici [i chimici. +"punerea acut\ la radiaii
ionizante sau la substane radioactive $accidental\, profesional\ sau conflictual\' poate produce
hipoplazie sau aplazie medular\, efectul fiind dependent de doza de radiaii. Ageni chimici
industriali sau medicamento[i pot determina anemie aplastic\. >nii sunt recunoscui ca ageni
etiologici, e"punerea antren^nd frecvent hipoplazia medular\, cum este cazul benzenului [i
derivailor s\i, tetraclorura de carbon, insecticidele organoclorurate. Ali ageni produc numai
ocazional aplazie medular\, un rol important #uc^ndu2l [i sensibilitatea sau susceptibilitatea
individual\. 7n acest grup intr\ o serie de medicamente ca : (loramfenicol, ;enilbutazon\,
sulfonamide, compu[i de aur, anticonvulsivante?$Tabelul II'.
6nfeciile, `n special virale, pot determina insuficien\ medular\ global\. %epatitele
virale pot antrena, uneori, citopenii variabile, tranzitorii iar rareori, se pot instala aplazii
severe. Acestea apar mai ales `n cazul hepatitelor non2A, non2@, produse de un alt virus dec^t
virusul (. 1urvin predominant la adulii tineri, de se" masculin, `n faza de recuperare a
2
perioadei acute. +voluia este adesea fulminant\, cu supravieuire pe termen lung sub ).8.
Au fost semnalate cazuri de anemie aplastic\ `n cursul infeciilor cu virusul citomegalic,
virusul +bstein2@arr sau parvovirus. >ltimul survine adesea pe fondul unei anemii hemolitice
congenitale $drepanocitoz\, talassemie?'. !ancitopenii, uneori severe, au fost semnalate la
bolnavi cu tuberculoz\ dar, adesea, m\duva nu este hipoplazic\.
Anemii aplastice au fost semnalate, rar, [i `n alte afeciuni ca :
colagenoze ca sclerodermie, fasciita cu eozinofile A
in cursul sarcinii, cu ameliorare postpartum sau postabortum A
afeciuni timice ca scleroza timic\, timoame A
anore"ie nervoas\
boala gref\ contra gazd\
Fi-i"at"#"$ie
(^teva mecanisme concur\ la producerea anemiei aplastice :
Anomalii cantitative sauB[i calitative intrinseci, ale celulelor stem hematopoietice ce
antreneaz\ un deficit de producie a liniilor celulare sanguine. R\m^ne mecanismul
fundamental, unanim acceptat [i confirmat de o serie de observaii.
+"istena unui defect la nivelul micromediului medular. >n micomediu competent este
necesar viabilit\ii [i funcionalit\ii celulelor stem. =rice anomalie la nivelul acestor
componente ar putea altera micromediul cu incompetena celulelor stem.
Anomalii cantitative sau calitative `n producia de factori de cre[tere hematopoietici sau
alter\ri `n producia de citokine cu efect inhibitor asupra hematopoiezei.
1upresia imunologic\ a hematopoiezei mediate umoral, celular sau prin limfokine.
:ecanismele ce par implicate `n ma#oritatea cazurilor sunt primul [i ultimul, sau o
combinaie a acestora.
Manife'tari c#inice
<ebutul este adesea insidios. 1imptomele depind de severitatea citopeniilor, viteza de
progresie a acestora, apariia complicaiilor infecioase sau hemoragice.
a. Manifest\ri la diagnostic
Astenie progresiv\, fatigabilitate, ameeli, verti#e [i alte semne datorate anemiei [i
sc\derii o"igen\rii tisulare A
6nfecii cu diferite localiz\ri, `n funcie de severitatea neutropeniei. 1unt adesea
bacteriene, cu germeni ocazional patogeni. Ca cei tratai cu antibiotice pot surveni
infeciile fungice.
1^nger\ri, cu diverse localiz\ri : cutanate, mucoase, organice. ;recvena [i severitatea
lor depinde de severitatea trombocitopeniei. Riscul cre[te c^nd trombocitele scad sub
3.....Bmm
D
.
b. Semne clinice
+"amenul clinic poate releva semne legate de cele trei sindroame $anemic, hemoragic,
infecios'
paloare sclero2tegumentar\ cu tent\ cerat\A
purpur\ pete[ial\ [i echimotic\A
hemoragii mucoase $bucale, digestive, metroragii?', retiniene?
stomatit\, gingivit\, faringo2amigdalit\, adesea de tip ulcero2necroticA
splenomegalie 4 poate apare `n evoluie, iar hepatomegalia [i adenopatiile sunt rar
semnalate. !rezena lor la diagnostic atrage atenia asupra unei patologii asociate.
3
E.a!ene#e arac#inice
a. Examenul s^ngelui periferic
anemie normocrom\, normocitar\, aregenerativ\ este semnul cel mai frecvent `nt^lnit.
>neori se poate evidenia o macrocitoz\ moderat\ cu anizocitoz\A
leucopenie cu neutropenie cu !& E ).0..Bmm
D
[i uneori monocitopenieA
limfocitoz\ relativ\ $F. 4 -. 8 `n formul\'A
trombocitopenie de severitate variabil\A
frotiul evideniaz\ o morfologie eritrocitar\ normal\, cu e"cepia unei macrocitoze
moderate.
Absena celulelor anormale de pe frotiu
b. Analize biocimice
fierul seric este crescut ca [i saturaia siderofilineiA
timpul de s^ngerare este alungit, corespunz\tor severit\ii trombocitopeniei.
c. Examenul m\du!ei osoase
Mie#"$ra!a : m\duva este hipocelular\, cu rarefierea celor D linii mieloide [i cre[terea
relativ\ a num\rului de limfocite, plasmocite [i celule histiocitare. Absena semnelor de
dismielopoiez\ sau a celulelor anormale. ,otu[i, o mielogram\ sarac\ nu poate constitui
singura criteriul de diagnostic pentru aplazia medulara. Bi"'ia "'te"!edu#ara
(BOM) e'te indi'en',i#a entru dia$n"'tic ///
BOM : m\duva este hipocelular\, chiar dezertic\ cu rare zone celulare `ntre adipocite,
[i un edem hemoragic al tramei de susinere. +a confirm\ absena celulelor tumorale
sau a mielofibrozei.
d. Alte examene
1tudiul citogenetic
pentru c\utarea unei fragilit\i cromozomiale e"cesive. Ca pacientii
de p^na la /. ani putem evoca posibilitatea unei boli ;anconi.
cariotipul medular : `n cautarea unei trisomii * sau monozomie F
$semne de evoluie'.
1cintigrafii 2 `ncorporarea medulara de 6ndium2transferina sau de ;e
0-
care pot fi absente sau
diminuate sau `ntarziate
e. "ilant complementar
Grup sanguin H fenotip eritrocitar complet $inaintea oricarei transfuzii'.
(autarea de aglutinine neregulate
;enotipare %CA a pacientului si fratriei $daca E 50 ans'
@ilant imunologic si virologic : serologii virale $%6I, hepatite A, @ et ( A +@I,
parvovirus @)-, (:I' A anticorpi anti2nucleari, factor reumatoid.
Dia$n"'tic diferen*ia#
<iagnosticul de anemie aplastic\ este un diagnostic de e"cludere ce impune eliminarea
celorlalte cauze care conduc la pancitopenie $cauze centrale sau periferice'$Tabelul III'.
Tabel III
4
CLASIFICAREA ETIOLOGIC| A PANCITOPENIILOR
A. Cauze centrale (medulare)
A.1. Mecanism infiltrativ/hipoplazic
- #e!cemii ac!$e a#e!cemice
- mie#om m!#$ip#!
- infi#$rare me!#ar* #imfoma$oa'*
- me$a'$aze me!#are carcinoma$oa'e ,mecani'm infi#$ra$i) 'a! inhi(i$or ci$o5inic.
- fi(roza me!#ar* % o'$eomie#ofi(roz*& o'$eope$roz*
- anemia ap#a'$ic*
A.2. Mecanism displazic
- efici$ e aci fo#ic [i )i$amina +67
- 'inroame mie#oi'p#azice
- a#$e#e 8 infec]ii 'e)ere& (r!ce#oz*& 'arcoioz* 9
B. Cauze periferice
B.1. Hipersplenism
- 'p#enomega#ie conge'$i)*
- #imfoame 'p#enice
- $eza!ri'moze
- (o#i infec]ioa'e 8 $!(erc!#oz*& 'ifi#i'& 5a#a%azar
- hepa$opa$ii cronice
- primi$i)
B.2. Autoimunitate
- 'r #imfopro#ifera$i)e
- #!p!' 'i'$emic i'emina$
C. Mecanisme mixte
- hemog#o(in!ria paro:i'$ic* noc$!rn*
- infec]ii 8 'ep$icemii& mico(ac$erii& (r!ce#oz*
- 'arcoioza
- 'arcina
E)"#u*ia c"!#ica*ii#e +i r"$n"'ticu#
!rognosticul acestor pacieni r\m^ne destul de rezervat. 6ntroducerea grefei medulare de la
donator `n arsenalul terapeutic al anemiei aplastice a determinat o ameliorare a supravieuirii
globale. Jin^nd cont `ns\, de limit\rile impuse de v^rst\ [i de [ansa de a avea un donator,
ameliorarea nu este semnificativ\.
1upravieuirea acestor pacieni urmeaz\ un model bifazic cu o mortalitate precoce
crescut\ $308 `n primele patru luni' care apoi scade treptat. :ortalitatea global\ la 0 ani este
de F.8 . >n sfert supravieuiesc sub un an, 0.8 peste un an iar ). 4 3. 8 se remit spontan.
:ediana de supravieuire este de )3 luni.
!rognosticul bolii depinde de diferii factori. <e2alungul timpului s2au `ncercat
realizarea de indici prognostici pe baza acestor factori. Grupul 6nternaional de 1tudiu al
Anemiei Aplastice a realizat un sistem mai simpu de evaluare prognostic\ folosind drept
criterii : num\rul de neutrofile, trombocite, procentul de reticulocite [i gradul de
hipocelularitate medular\. Astfel anemiile aplastice se clasific\ `n u[oare, medii [i severe, cu
prognosticul corespunz\tor $Tabelul I#'.
Tabelul I#
CRITERII PENTR; ANE<IE
APLASTIC| SE=ER|
CRITERII PENTR; ANE<IA
APLASTIC| <O0ERAT|
Ne!$rofi#e > 122?mm
@
Trom(oci$e > 72.222?mm
@
ne!$rofi#e 122 % 6122?mm
@
$rom(oci$e 72.222 % A2.222?mm
@
5
Re$ic!#oci$e > 63
<*!)a c! hipoce#!#ari$a$e 'e)er* ,713.
'a! c! hipoce#!#ari$a$e moera$* ,123. ar
c! ce#!#e#e hema$opoie$ice '!( @23 in
ce#!#e#e rezi!a#e
re$ic!#oci$e 72 222 % A2 222?mm
@
m*!)* c! hipoce#!#ari$a$e moera$* ,123.
B Ap#azia 'e)er* e'$e efini$* o!* 'a! $rei cri$erii
'ang!ine 'a! e cri$eri!# me!#ar
:ortalitatea precoce este determinat\ de complicaiile infecioase sau hemoragice. +voluia
de lung\ durat\ este marcat\ de riscul unor neoplazii hematologice $leucemii, mielodisplazii',
mai ales la ce tratai cu imunosupresoare, sau tumori solide, mai ales la cei cu gref\ medular\.
!rognosticul pacienilor cu anemie aplastic\ moderat\ este mai bun dec^t al pacienilor
cu forma sever\, totu[i, muli dintre pacieni vor deceda ca urmare a complicaiilor antrenate
de pancitopenie sau de supra`nc\rcarea cu fier secundar\ transfuziilor repetate.
Trata!entu#
1trategia terapeutic\ `n anemia aplastic\ se bazeaz\ pe severitatea bolii, datele din literatur\
referitoare la r\spunsul terapeutic obinut la diferitele modalit\i terapeutice utilizate, [i de
evoluia bolii.
!acienii care prezint\ o form\ sever\ de boal\ $vezi criteriile' trebuie tratai c^t mai
rapid pentru c\ dintre ace[tia marea ma#oritate vor deceda `n primele patru luni sauB[i `n primii
doi ani. !entru ace[tia prima opiune terapeutic\ o reprezint\ grefa medular\. +i vor fi evaluai
`n acest scop $tipare %CA', in^nd cont de aspecte legate de v^rst\ [i de e"istena unui
potenial donator. 7n cazul `n care aceste condiii nu sunt `ntrunite se va apela la tratamentul
imunosupresor.
Tabloul #I
OPCI;NI TERAPE;TICE DN ANE<IA APLASTIC|
Tratamentul de prim\ linie
A##ogrefa e m*!)* o'oa'*
ona$or in fra$rie
ona$or fami#ia# compa$i(i# ELA
Im!no'!pre'ie
GAT 61 mg?5g?zi& F%62 zi#e G?% <e$i#preni'o#on
GAL 2&H1 mg?5g?zi& F%62 zi#e G?% <e$i#preni'o#on
Cic#o'porin* 67 mg?5g?zi c! mo!#are '*p$*m-na#*
GAT G Cic#o'porin*
Tratament de a doua linie
Eormonii anrogeni
Te'$o'$eron& $e'$o'$eron propiona$ 6%7 mg?5g?zi& @ % I #!ni
O:ime$a#on @%1 mg?5g?zi& @ % I #!ni
Cor$ico$erapie
Fac$ori e cre[$ere hema$opoie$ic*
G%CSF 'a! G<%CSF @22%@12 microg?zi& 76 zi#e G
<e$i#preni'o#on 2&1%6 g?zi& 1 zi#e
A##ogrefa me!#ar*
ona$or '$r*in compa$i(i# ELA
ona$or "nr!i$ par]ia# compa$i(i#
Tratament adu!ant
6
Tran'f!zii e concen$ra$e eri$roci$are
Tran'f!zii e concen$ra$e p#ache$are
Tran'f!zii e concen$ra$e #e!coci$are
Profi#a:ia [i $ra$emen$!# comp#ica]ii#or infec]ioa'e
Tratamente experimentale
Fac$ori e cre[$ere hema$opoie$ic*
'$em ce## fac$or
$rom(opoie$ina
com(ina]ii
An$icorpi monoc#ona#i an$i #imfoci$e T
I. Terapia de sus$inere
1. M\suri generale
supravegherea periodic\ a tabloului hematologic cu administrarea de transfuzii [i
adoptarea m\surilor de limitare a riscului infecios sau hemoragic, dup\ caz
`ntreruperea contactului cu orice potenial to"ic medular
`n cazul `n care num\rul granulocitelor scade sub )....Bmm
D
, sau al
polimorfonuclearelor neutrofile scade sub 0..Bmm
D
riscul infecios cre[te semnificativ
impun^nd o serie de m\suri de protecie ca :
o evitarea locurilor aglomerate [i contactul cu persoane infectate,
o sp\larea frecvent\ a m^inilor cu dezinfectante.
Ca pacienii spitalizai se impun m\suri de reducerea potenialului infectant :
o izolarea pacienilor, cu limitarea accesului vizitatorilor
o dezinfectarea frecvent\ a m^inilor, corpului, obiectelor, suprafeelor.
o utilizarea de m\[ti, bonete, m\nu[i de c\tre personalul medical.
o utilizarea profilactic\ a antibioticelor nerezorbabile pe cale oral\ pentru reducerea
riscului de infectare cu germeni din tubul digestiv, sau utilizarea profilactic\ de
sulfamide sau chinolone.
in#eciile intramusculare sunt contraindicate $trombocitopenie'
se recomand\ utilizarea aparatelor de ras electrice `n locul lamelor de ras
peria#ul dentar cu o periu\ moale
prevenirea sau scurtarea s^nger\rilor catameniale `n cazul `n care acestea sunt abundente
2. Terapia substitutiv\ transfuzional\
se impune de fiecare dat\ c^nd valorile hematologice devin manifeste clinic $anemie,
s^nger\ri, infecii?' afect^nd calitatea vieii sau antren^nd un risc letal.
pentru persoanele cu potenial grefabil transfuziile vor fi evitate pe c^t posibil, mai ales
cu produse provenind de la donatori familiali, pentru prevenirea imuniz\rilor fa\ de
antigenele familiale $ceea ce ar favoriza reacia gref\ contra gazd\'. Atunci c^nd se
impun, se vor folosi produse deleucocitate, iradiate, eventual de la donatori f\r\ infecie
cu virus citomegalic `n antecedente.
`n caz de anemie, se vor transfuza concentrate eritrocitare. Ialoarea prag a
hemoglobinei poate fi de 5 mgBdl, sau de * mgBdl la cei cu instalare rapid\ sau cu alte
tare organice ce pot fi potenate de anemie.
`n caz de trombocitopenie se vor transfuza concentrate trombocitare multidonor sau
unidonor. Ialoarea prag pentru care se indic\ transfuzia, este de )..... 4 3.....Bmm
D
,
aceast\ valoare put^nd cre[te p^n\ la 0.....Bmm
D
`n caz de s^nger\ri, asocierea unor
afeciuni cu potenial hemoragic, asocierea de febr\, infecii, anomalii ale coagul\rii.
7
transfuzia de concentrate granulocitare poate fi indicat\ `n caz de infecie sever\,
documentat\, insuficient controlat\ de antibioterapie.
3. Tratamentul episoadelor febrile
orice episod febril `n conte"t de granulocitopenie [iBsau neutropenie impune demararea
unei antibioterapii empirice cu un spectru larg.
la apariia febrei $peste D* 4 D*,0
.
(' se impune o anamnez\ am\nunit\ [i un e"amen
clinic atent pentru orientarea spre focarul infecios [i posibilul agent infectant. 7n plus,
se impune prelevarea diverselor produse biologice pentru e"amene bacteriologice $urin\,
s^nge, sput\, e"udat faringian, pl\gi, catetere', eventual e"amene speciale pentru anumii
germeni fungi, Listeria, Nocardia, Pneumocystis'.
demararea tratamentului antibiotic cu o asociere cu spectru larg ca : penicilin\
semisintetic\ $amo"icilina, amo"icilinaHacidul clavulanic, piperacilina' cu un
aminoglicozid $gentamicina, amikacina, netromicina', sau o cefalosporin\ $cefuro"im,
ceftazidim?' cu un aminoglicozid sau o chinolon\ de a treia generaie $oflo"acina,
ciproflo"acina, peflo"acina'. 7n caz de suspiciune a unei infecii cu gram2pozitivi, `n
special stafilococ rezistent la meticilin\, sa va asocia Iancomicina sau ,eicoplanina. 7n
caz de infecie fungic\ se va apela la amfotericin\ @, fluconazol sau itraconazol. >lterior
tratamentul poate fi adaptat `n funcie de rezultatele e"amenelor bacteriologice.
II. Modalit\$i terapeutice
1. Transplantul medular
reprezint\ tratamentul de elecie pentru pacienii cu v^rsta sub /. ani, cu form\ sever\ de
boal\ [i care au `n fratrie un donator potenial cu compatibilitate %CA total\. !este /.
ani riscul grefei cre[te put^nd dep\[i beneficiul, astfel c\ peste 0.200 ani $5. pentru unele
center' grefa `[i pierde indicaiaA
riscul complicaiilor post2gref\ este cel mai sc\zut `n cazul gemenilor monozigoi $grefa
singenic\'A
dat fiind num\rul sc\zut de pacieni cu donator compatibil `n fratrie comparativ cu
num\rul pacienilor cu anemie aplastic\, e"ist\ tendina de a l\rgi sfera potenialilor
donatori prin utilizarea de donatori ne`nrudii, dar cu compatibilitate %CA complet\ sau
donatori, rude cu pacientul dar cu compatibilitate parial\A
complicaiile ma#ore ale grefei medulare sunt respingerea grefei [i boala grefei contra
gazd\.
respingerea grefonului fie de la `nceput $absena gref\rii celulelor su[e hematopoietice'
sau secundar\ $dup\ grefare' reprezint\ o complicaie ma#or\ a transplantului la cei cu
anemie aplastic\. 1e datoreaz\ fie unei condiion\ri insuficiente cu imunosupresie
insuficient\ a gazdei, fie patologiei imune sub#acente ce particip\ la etiopatogenia bolii.
Antreneaz\ o mortalitate crescut\, iar repetarea transplantului d\ rezultate doar `n D.8
din cazuri.
boala grefei contra gazd\ este mediat\ de celulele imunocompetente ale donatorului [i
reprezint\ o cauz\ ma#or\ de morbiditate [i mortalitate tardiv\, la ace[ti pacieni. !oate
avea o form\ acut\ sau una cronic\. >tilizarea de metotre"at [i ciclosporin\ pare a reduce
incidena [i amploarea acestei complicaii.
8
3. Tratamentul imunosupresor s2a dezvoltat ca o alternativ\ terapeutic\ a pacienilor
cu anemie aplastic\, cu at^t mai mult cu c^t observaiile clinice [i investigaiile paraclinice
au sugerat intervenia unui mecanism imunologic `n medierea alter\rilor medulare.
%lobulina antitimocitar\ &%AT'
reprezint\ tratamentul de elecie pentru pacienii care nu sunt candidai pentru
grefa medular\A
acioneaz\ mi"t prin citoliza limfocitelor , [i prin inhibarea funciilor acestora,
mai ales `n producia limfokinelor supresive. Administrarea lor determin\ reducerea
rapid\ a limfocitelor , circulante la sub ).8 din num\rul lorA
r\spunsul terapeutic este evaluat la apro"imativ 0.8 din pacieni dar, doar la o
treime dintre ei r\spunsul este complet. &ormalizarea valorilor hematologice este rar\,
adesea se produce o ameliorare progresiv\ $etalat\ pe luni 2 ani' a acestora la valori
care permit prevenirea accidentelor hemoragice spontane, infeciilor, [i reducerea
necesarului transfuzionalA
se administreaz\ `n doze de ). 4 3. mgBkgBzi timp de *2)/ zile $cu o medie de ).
zile' sau `n doze de /. mgBkgBzi timp de / zile cu aceea[i eficacitate [i efecte
secundare mai reduse. GA, se administreaz\ lent, `n / 4 5 ore, `n soluie salin\A
administrarea de GA, se complic\ adesea cu boala serului $/08' [i alte accidente
alergice.
supravieuirea la un an este de /. 4 F08A
pacienii sub 3. ani [i cu neutrofile sub 3..Bmm
D
par a r\spunde mai puin bine.
%lobulina antilimfocitar\ &%A('
este un preparat echivalent cu ser antilimfocite din canalul limfatic toracic, produs
[i comercializat `n +uropa, spre deosebire de GA, produs `n 1>AA
are o eficacitate similar\A
se administreaz\ `n doze de .,F0 mgBkgBzi, timp de * zile asociat cu
:etilprednisolon `n doze de 0 mgBkgBzi `n zilele )2*, apoi ) mgBkgBzi `n zilele -2)/A
se administreaz\ intravenos, lent, `ntr2un interval de *2)3 ore.
Ciclosporina
inhib\ funcionalitatea limfocitelor ,, mai ales producia de limfokineA
pare a fi mai eficace ca tratament de a doua linie, la pacienii rezisteni la
tratamentul cu GA, sau GAC, put^nd antrena 0.8 r\spunsuri. :a#oritatea
r\spunsurilor se instaleaz\ la c^teva luni de la debutul tratamentului, [i pot persista dup\
`ntreruperea acestuiaA
se recomand\ doze de )3 mgBkgBzi la adult [i )0 mgBkgBzi la copil, administrate
oral `n dou\ prize cotidiene, sub supravegherea s\pt\m^nal\ sau bilunar\ a concentraiei
serice a (iclosporinei [i a#ustarea dozelor pentru a menine concentraia `ntre 3.. [i
0.. gBlA
tratamentul este administrat minim trei luni, iar `n caz de r\spuns, se continu\ p^n\
la obinerea r\spunsului hematologic ma"im, apoi se scad dozele `n trepte, `ntr2un
interval de c^teva luniA
efectele adverse ale tratamentului pot fi : retenie azotat\ moderat\, afectare
hepatic\, hipertensiune, hipertrofie gingival\, sindrom neuropsihic $posibil datorit\
hipomagnezemiei', infecii $pneumocistoz\'.
9
Tratamentul combinat )ntre %AT *i Ciclosporin\
eficacitatea terapeutic\ este superioar\ tratamentului cu GA,
cele dou\ produse se administreaz\ succesiv
tratamentul combinat antreneaz\ un r\spuns hematologic superior $aproape dublu',
mai rapid [i mai complet cu un procenta# de rec\deri mai sc\zut, dar cu o supravieuire
global\ similar\ celor tratai cu fiecare preparat separat.
3. !lte tratamente
+ormonii androgeni
mecanismul de aciune const\ `n stimularea produciei de eritropoietin\ [i
stimularea prolifer\rii progenitorilor eritrocitari [i granulocitariA
acest tratament este indicat mai ales `n formele medii, cu o evoluie cronic\A
se pot folosi metiltestosteron, testosteron propionat, sau o"imetolon `n doze de )23
p^n\ la D20 mgBkgBzi timp de D25 luniA
r\spunsul poate fi precoce $32/ s\pt\m^ni' sau tardiv $025 luni'. R\spunsul cel mai
evident se obine pe linia eritrocitar\, cel trombocitar fiind observat cel mai rarA
au fost semnalate remisiuni complete, persistente [i dup\ `ntreruperea
tratamentuluiA
tratamentul androgenic poate uneori ameliora r\spunsul terapeutic a formelor
severe la GA, [i corticoizi.
Corticoterapia
a fost utilizat\ pe scar\ larg\ dar r\spunsul terapeutic a fost mediocru, mai eficace
doar la )32)08 dintre cei trataiA
`n doze mici, de ) mgBkgBzi, :etilprednisolonul se folose[te asociat cu GA, sau
GAC, dar singur, `n doze mari, de 3.20. mgBkgBzi poate determina r\spunsuri
hematologice.
,actori de cre*tere ematopoietici
ar putea cre[te num\rul celulelor sanguine prin stimularea celulelor progenitoare
e"istente la nivel medular, `n special ale liniei granulocitareA
se pot folosi G2(1; sau G:2(1;, `n doze de 30.2D.. gBzi ce pot antrena cre[teri
tranzitorii ale neutrofilelor la ma#oritatea pacienilor, dar cu revenirea la valorile
iniiale dup\ oprirea tratamentuluiA
de[i nu e"ist\ argumente evidente `n favoarea eficacit\ii lor, factorii de cre[tere
sunt utlizai adesea la pacienii cu anemie aplastic\ sever\.
III. Strate$ii teraeutice (un "'i,i# a#$"rit!)
7n cazul pacienilor cu aplazie sever\ decizia asupra tratamentului de prim\ intenie va ine
seama de v^rsta pacientului [i e"istena unui potenial donatorA
pentru pacienii sub /0 ani se va practica tipa#ul %CA al pacientului [i al fratriei.
10
pentru pacienii sub 3. ani cu donator potenial se va recurge la transplantul medular
c^t mai rapid, cu reducerea la minim a transfuziilor pretransplant. 7n cazul `n care nu e"ist\
donator `n fratrie se va recurge la tratament imunosupresor sau se va c\uta un donator
str\in, compatibil, sau o rud\ cu compatibilitate parial\.
pentru pacienii `ntre 3. [i /0 ani f\r\ donator, se va recurge la imunosupresie. <ecizia
este mai delicat\ `n cazul acelor cu donator potenial. ,rebuie avute `n vedere morbiditatea
[i mortalitatea asociat\ cu transplantul, [i care cresc cu v^rsta. 1e va avea `n vedere
severitatea bolii, [ansa de r\spuns la imunosupresoare, statusul pacienilor.
,ratamentul imunosupresor const\ `n asocierea de GA,B(Kclosporin\. R\spunsul
terapeutic se apreciaz\ dup\ D2/ luni de tratament :
pentru pacienii peste /0 ani, decizia este iar\[i simpl\ : se vor folosi imunosupresoarele
$ca mai sus'.
`n caz de absena r\spunsului sau rec\dere dup\ gref\ se vor utiliza imunosupresoarele.
`n lipsa r\spunsului la imunosupresoare sau `n caz de apariia de complicaii ma#ore se va
recurge la corticoterapie `n doze mari flash $:etilprednisolon .,02)gBzi, 0 zile' asociat sau
nu cu factori de cre[tere cu supraveghere. 7n absena r\spunsului, sau de la `nceput, se poate
recurge la terapia cu hormoni androgeni.
`n paralel se va recurge la terapia de susinere [i substituie.
II. ANEMIA APLASTIC& CONSTITU0IONAL&
1e caracterizeaz\ prin prezena anomaliilor hematologice din copil\rie, asocierea altor defecte
congenitale [i agregarea familial\ a cazurilor. !redispoziia pentru anemia aplastic\ este
transmis\ genetic. <in acest grup fac parte anemia ;anconi, anemia aplastic\ familial\,
diskeratoza congenital\.
a) Ane!ia Fanc"ni
2 +ste o boal\ congenital\ familial\. <ebuteaz\ clinic `n primii ). ani de via\, mai ales `n
#urul v^rstei de F ani. ,abloul clinic este variabil asociind pancitopenie $anemie,
leucopenie [i trombopenie care apar cel mai precoce', pigmentare brun\ a
tegumentelor, anomalii scheletale $nanism, microcefalie, hipoplazia sau absena
policelor sau radiusului, degete suplimentare', alte anomalii $hipogenitalism, strabism,
hipoplazie renal\, microftalmia, retardare mintal\', instabilitate cromosomial\, cu o
inciden\ crescut\ a rupturilor cromosomiale, ce pot favoriza riscul crescut de apariie a
unei leucemii sau tumori solide, `n evoluie.
2 :a#oritatea pacienilor r\spund la tratamentului corticoid sau androgenic dar necesit\
tratament de `ntreinere. :a#oritatea decedeaz\ `n a doua decad\ de via\ prin
complicaii infecioase sau hemoragice.
,) D1'2erat"'i' c"n$enita
2 @oala afecteaz\ cu predominan\ se"ul masculin.
2 1e manifest\ prin : hiperpigmentare reticular\, distrofie ungheal\, leucoplazie la nivelul
mucoaselor, uneori anomalii scheletale. !rima manifestare hematologic\ o constituie
trombocitopenia amegacariocitar\, manifest^ndu2se din perioada neonatal\. >nii
pacieni evolueaz\ spre anemie aplastic\ sau unele neoplazii.
2 1e poate apela la corticoterapie singur\ sau `n asociere cu hormonii androgeni dar
r\spunsurile sunt inconstante [i incomplete.
c) Sindr"!u# S34ac3!an5Dia!"nd (In'uficien*( ancreatic( +i ancit"enie)
11
2 Au fost communicate c^teva cazuri de pacieni asociind pancitopenie, hipoplazie
medular\ [i insuficien\ secretorie enzimatic\ pancreatic\ ma#or\. = parte evolueaz\ spre
anemie aplastic\ sau dezvolt\ neoplazii hematologice.
d) Ane!ie a#a'tic( fa!i#ia#(
2 12au semnalat cazuri rare de familii `n care apar mai multe cazuri de anemie aplastic\
dar f\r\ prezena stigmatelor din anemia ;anconi $pigmentare brun\ a tegumentelor,
anomalii scheletale?'.
12