56.

Cancerul vulvei
- epidemiologie
- istorie natural
- clasificare TNM si histopatologica,
- simptomatologie,
- diagnostic
- evoluie
- indicaie terapeutic
- principalele asocieri de chimioterapie
Cancerul vulvar
EPIDEMIOLOGIE
Cancerele vulvei (CV) sunt relativ puin frecvente, reprezentnd circa 4% din totalitatea
cancerelor ginecologice (1.3% n Romnia). Survin mai frecvent n postmenopauz, vrsta
medie de apariie fiind de 65 ani (limite 50-75 ani); peste 60% dintre paciente au vrste peste
50 ani la diagnostic, 25% depesc 70 ani i 10% 80 ani. Carcinoamele glandelor Bartholin
pot surveni la orice vrst [1,2].
Boala este asociat frecvent cu hipertensiune arterial, diabet i obezitate.
ETIOLOGIE
Nu exist o etiologie clar n CV.
Virusurile sunt suspectate de a juca un rol n dezvoltarea CV.
asocierea ntre virusul Papiloma uman (HPV) i dezvoltarea neoplaziei intraepiteliale vulvare (leziune precursoare)
este evident numai la vrste tinere: HPV a fost izolat din condiloamele vulvare, dar numai 5% din pacientele cu CV
prezint condiloame.
proteine virale (Herpes simplex tip II) au fost identificate n leziunile invazive vulvare [3]
Neoplazia intraepitelial vulvar (VIN) crete riscul de CV.
Antecedentele personale (patologice i fiziologice) pot crete riscul de CV, mai ales prin
asocierea obezitii, HTA, DZ, aterosclerozei, menopauzei precoce, nuliparitii.
Ali factori favorizani: RT pelvin, igien deficitar, iritaii cronice (escoriaii de grataj),
substanele chimice (podofilum), carenele alimentare (fier, vitamina B
12
) [2].
HISTOLOGIE
Carcinoamele spinocelulare (CSC) reprezint >90% din cazuri, melanoamele <10%, iar restul
sunt: adenocarcinoame, carcinoame bazocelulare (CBC), carcinoame verucoase, sarcoame i
alte tumori rare.
Carcinoamele in situ
Atipiile epiteliului vulvar (neoplazia intraepitelial vulvar, VIN) se clasific n 3 grade, prin
analogie cu neoplazia intraepitelial cervical:
VIN I alterri citologice atipice n 1/3 inferioar a grosimii epiteliului vulvar
VIN II extensia atipiilor la 1/2 sau 2/3 din grosimea epiteliului
VIN III corespunde leziunilor de carcinom in situ, ce se submpart n 2 tipuri: bowenoid
(corelat cu infecia cu HPV, frecvent la femeile tinere) i bazaloid.
Prezint o evoluie lent i localizat, survenind la vrste de peste 50 ani.
n majoritatea cazurilor (90%), aspectele de VIN sunt localizate n zonele fr piele (faa
intern i extern a labiilor mici, anul interlabial, clitoris i vestibul).


Simptomatologia VIN este redus; numai n unele cazuri se pot nregistra prurit, vulvodinie i
senzaie de arsur.
Sub acest termen sunt reunite 5 entiti histologice:
boala Bowen
leziune albicioas, superficial, eczematoid
10-15% din cazuri aspect de papuloz bowenoid (leziuni papilare pigmentare, maro, ce intereseaz pielea
superficial) [3].
eritroplazia Queyrat
leziune (macul) rou nchis, cu suprafa neregulat, cu aspect punctiform la vulvoscopie
boala Paget
placard infiltrativ unic de culoare roie, cu marginile supradenivelate (aspect eczematoid), localizat la nivelul pliurilor
labiei mari, indolor, pruriginos, cu cretere lent
echivalentul morfologic al bolii Paget a snului
asociat frecvent (25%) unui carcinom invaziv
carcinomul in situ ,,simplu
melanomul malign in situ
Primele 3 forme sunt reunite sub denumirea de neoplazie intraepitelial vulvar de grad III
(VIN III), n timp ce ultimele 2 sunt entiti distincte [4].
Carcinomul invaziv superficial (microinvaziv)
Leziune singular de 2 cm n diametrul maxim, cu o profunzime de invazie 1 mm.
Carcinoamele invazive
Se disting 4 tipuri histopatologice:
carcinoamele spinocelulare (90%)
leziuni mici, ulcerate, cu marginile infiltrate, supradenivelate; foarte rar au aspect exofitic.
carcinomul verucos (variant rar, de joas malignitate a CSC invaziv, ce survine de obicei la vrste mai tinere)
aspect de tumor conopidiform, albicioas [3,5].
carcinoamele bazocelulare (3%)
leziuni unice, ulcerate, cu marginile supradenivelate, localizate exclusiv pe labiile mari; au evoluie lent, fr
diseminare pe cale limfatic.
adenocarcinoamele glandelor Bartholin (2%)
prezint iniial un caracter ncapsulat.
carcinoamele spinocelulare ale ductului glandelor Bartholin (5%) [4].
DIAGNOSTIC
Diagnosticul este dificil datorit confuziei cu multiple circumstane benigne. Conduita
diagnostic n faa unei leziuni vulvare poate fi:
inspecia atent a regiunii vulvare i ganglionilor inghinali
msurarea leziunii i a adenopatiilor regionale
vulvuscopia i observaia colposcopic
biopsia unic/ multipl a leziunilor [2,3,4].
Biopsia multipl este recomandat datorit posibilitii coexistenei leziunilor multiple
vulvare; biopsia unic este suficient n tumorile exofitice.
Citologia este de utilitate redus, cu rol diagnostic numai n leziunile ulcerate.
n cazul leziunilor incipiente, simptomele sunt reduse i nespecifice; pacienta poate prezenta 2
tipuri de leziuni:
ulceraie indurat, bine delimitat, 2 cm, mobil pe planurile subjacente
leziune exofitic, polipoid/conopidiform, friabil, exulcerat, sngernd la atingere
Toate leziunile vulvare se nsoesc de prurit persistent (frecvent), jen dureroas (rar, deoarece
elasticitatea zonei vulvo-vaginale poate compensa creterea de volum a tumorii) i senzaie de
arsur. Aceste simptome sunt frecvent disimulate la femeia vrstnic, prin asocierea frecvent


cu scleroza licheniform, diverse micoze, vaginite (Trichomonas), alergii, diabet zaharat,
hipotiroidism sau boli psihogene.
Elementele sugestive pentru diagnosticul de cancer vulvar sunt:
vrsta pacientei (postmenopauz)
leziune ulcerat sau infiltrativ (asociat cu prurit i durere, cu evoluie lent), uneori
leziune vegetant; adenopatie inghinal (inflamatorie sau metastatic)
leucoree abundent, scurgere sero-sangvinolent, secreii fetide (suprainfecii)
hemoragii (rare, n cazul eroziunii peretelui unui vas)
disurie sau tulburri de defecaie [3,4,5].
EVOLUIE
Cancerul vulvar se extinde iniial direct (la vagin, uretr, perineu i rect). Riscul invaziei
laterale i cel de diseminare metastatic la ganglionii inghinali/ femurali crete direct
proporional cu nivelul invaziei.
Diseminarea limfatic se face ordonat: metastazele ganglionare pelvine/paraaortice sunt rare
n absena invaziei ganglionilor inghinali/femurali. Incidena metastazelor inghinale variaz
de la 10% la pacientele n stadiul I pn la 89% la cele n stadiul IV de boal.
Diseminarea hematogen este n general tardiv (asociat cu invazia masiv ganglionar
i/sau recidiva tumoral) [5].
STADIALIZARE
Definiiile TNM i gruparea pe stadii stabilite n ediia a 5-a TNM AJCC/UICC (1997) nu s-
au modificat n ediia a 6-a (2002).

TABEL 1. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 a cancerelor vulvei [6]

T (tumora primar)
Tx tumora nu poate fi evaluat
To fr dovada existenei tumorii primare
Tis carcinom in situ
T1 tumor limitat la vulv perineu, 2 cm
T1a tumor limitate la vulv perineu, 2 cm, cu invazie stromal 1 cm
T1b tumor limitat la vulv perineu 2 cm, cu invazie stromal > 1 cm
T2 tumor limitat la vulv sau la vulv i perineu > 2 cm
T3 tumor cu invazia uretrei inferioare, vaginului, anusului
T4 tumor cu invazia mucoasei vezicii urinare/rectale/uretrale superioare, sau fixat la pubis

N (adenopatiile loco-regionale)
Nx ganglionii regionali nu pot fi detectai
No fr metastaze ganglionare regionale
N1 metastaze regionale unilaterale
N2 metastaze regionale bilaterale

M (metastazele la distan)
Mo fr metastaze la distan
M1 metastaze la distan prezente

Clasificarea patologic pTNM
Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor cT, cN i cM
pNo Examinarea histologic a regiunii inghinale va include 6 ganglioni limfatici.

Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul IA T1a No Mo
Stadiul IB T1b No Mo
Stadiul II T2 No Mo
Stadiul III T1-2 N1 Mo
Stadiul IVA T1-3 No-1 Mo
T4 Orice N Mo
Stadiul IVB Orice T Orice N M1



PROGNOSTIC
Supravieuirea este determinat de stadiul bolii (variaz de la 98% n stadiul I la 31% n
stadiul IV) i este dependent de statusul ganglionilor inghinali (supravieuirea la 5 ani este de
98% la pacientele cu No, respectiv de 29% la pacientele cu N+ [7].
PRINCIPII DE TRATAMENT
Cancerele vulvare n stadii precoce sunt curabile prin chirurgie i/sau RT.
Pacientele cu carcinom vulvar avansat cuprind trei grupe [11]:
1-3 ganglioni pozitivi vulvectomie radical i limfadenectomie inghinal + RT
postoperatorie (supravieuire fr boal la 5 ani de 75%).
boal local avansat (afectarea uretrei/ vezicii urinare/ rectului, adenopatii bilaterale)
chirurgie, RT CHT concomitent (ans de rspuns complet de 55-75%).
metastaze la distan (primare/recidivate) terapii paliative (prognostic nefavorabil).
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Tratamentul tradiional al carcinoamelor vulvei este cel chirurgical, depinznd de tipul
histologic, extensia local i extensia la ganglionii regionali a neoplaziei. Decizia terapeutic
va avea n vedere i riscurile perioperatorii la pacientele vrstnice cu afeciuni concomitente
(HTA, diabet, obezitate, cardiopatie ischemic), sau repercusiunile psihice i sexuale ale
chirurgiei vulvei la pacientele tinere [2,3,4,6].
n carcinoamele in situ (VIN III) de tip bowenoid se va practica exereza local larg
(chirurgie / laser), iar n cele de tip bazaloid se recomand hemivulvectomia [2,3].
n boala Paget, terapia const din excizia local ampl (deoarece marginile leziunii nu
corespund cu extensia anatomic real).
n carcinoamele invazive superficiale (carcinomul verucos i CBC) se practic fie excizia
chirurgical larg a leziunii fie hemivulvectomia.
n tumorile T1-T2 cu localizare lateral, tratamentul standard este vulvectomia radical cu
disecia limfoganglionar inghinal i femural bilateral.
Intervenia comport incizii separate: 1 vulvar i 2 oblice paralele cu pliul inghinal. Se va recurge la
limfadenectomie pelvin doar dac examenul extemporaneu indic prezena invaziei ganglionare inghinale sau
ganglionii prezint un aspect clinic neechivoc.
n tumorile T1-T2 localizate pe linia median, se va efectua vulvectomia radical cu
disecie ganglionar inghinal, femural i iliac bilateral.
n tumorile T3 cu invazia uretrei, vaginului sau perineului se practic vulvectomia radical
cu limfadenectomie inghinal femural i iliac bilateral [3,4,5].
n tumorile T4 cu extensie la uter, vezic i/sau rect se poate practica vulvectomia radical
cu evisceraie pelvin anterioar/ posterioar/ total i cu limfadenectomie inghino-
femural i iliac bilateral [4].
Acest tip de intervenie chirurgical, ce comport o morbiditate i o mortalitate postoperatorie
crescut, a fost complet abandonat n prezent, fiind nlocuit cu rezultate similare n tumorile
T4 cu radio-chimioterapia [5].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia (RT) cu energii nalte (megavoltaj) a cucerit un loc din ce n ce mai important n
cancerele vulvei. n ultimii ani, RT a nceput s fie utilizat nu numai n tumorile T3-T4 i n
cele recidivate, dar i n tumorile T1-T2 (n anumite condiii de necesitate) cu rezultate ns
net inferioare chirurgiei [8].
Practic, experiena dobndit n RT cancerelor vulvare demonstreaz urmtoarele:
carcinoamele epidermoide vulvare sunt la fel de radioresponsive ca i cele de la nivelul
colului uterin


dozele necesare pentru controlul local sunt de 50 Gy, cu fracionare standard (150-200
cGy/zi x 5 zile pe sptmn)
complicaiile tardive ale RT (fibroza, atrofia, telangiectazia i necroza) sunt minime dac
fracionarea zilnic este 180 cGy, la DT > 54 Gy dar < 65 Gy.
iradierea este mai bine suportat cnd se face o ntrerupere a tratamentului de 1-2 sptmni
la doza de 30 Gy (split-course), dup care se continu asociind o igien foarte riguroas a
ariei perineale
RT asociat cu chimioterapia este utilizat n tratamentul tumorilor T3-T4 ca mijloc eficace
de control al ganglionilor pelvini [8].
Tratamentul combinat: Asociaia radio-chimioterapie
Tratamentul combinat a nlocuit n prezent intervenia de vulvectomie radical cu evisceraie
pelvin, utilizat n cazurile cu T3-T4 [9].
Administrarea concomitent a radioterapiei cu 5-fluorouracil (5-FU) i cisplatin (C-DDP)
este considerat un standard, att n adjuvan ct i n neoadjuvan.
4 studii de faz II cu RT concomitent cu 5-FU C-DDP au determinat RR de 53-83% n boala iniial nerezecabil i
de 47-84% la pacientele ce ar fi necesitat chirurgie extins (medie de urmrire de 37 luni).
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Carcinoamele vulvare sunt recunoscute ca tumori puin chimiosensibile (RR 10%).
n formele in situ (VIN), CHT topic (creme cu 5-FU 5%) poate determina RR de pn la 50-
60%, dar nu este recomandabil ca tratament de prim intenie [4,5,11].
Pacientele cu boal metastatic, sau cele cu boal local avansat care ar necesita o intervenie
de exenteraie sunt candidate pentru chimioterapie (CHT). Chimioterapia neoadjuvant, cu
sau fr RT, poate permite o intervenie mai puin mutilant [10].
Ca i n carcinoamele epidermoide cu alte localizri, cele mai utilizate citostatice sunt:
cisplatin, bleomicin, 5-fluorouracil, metotrexat, mitomicin C, doxorubicin.

TABEL 2. Asociaii citostatice utilizate n cancerul vulvar

PF
Cisplatin 50 mg/m I.V. ziua 1
5-Fluorouracil 1000 mg/m
2
I.V. (perfuzie continu) zilele 1-4
Se repet la fiecare 3-4 sptmni, n funcie de tolerana hematologic i planificarea chirurgiei

BCM
Bleomicin 5 mg/zi I.M. zilele 1-5,8,11,15,18,22,25,29,32
CCNU 40 mg/zi P.O. zilele 5-7
Metotrexat 15 mg/zi P.O. zilele 1,4,8,15,22,29
Se repet un ciclu de 6 sptmni la fiecare 49 zile.

STRATEGIE TERAPEUTIC
Stadiul 0 (carcinom in situ)
Alegerea terapiei depinde de extensia bolii.
Se poate alege ntre:
terapie laser, electrorezecie cu ans, conizaie
se pot utiliza la anumite paciente bine selectate cnd canalul endocervical este invadat, pentru a conserva uterul i a
evita radioterapia i/sau chirurgia extensiv
excizie local larg (singur sau n asociere cu metodele de mai sus)
vulvectomie cu sau fr gref cutanat
determin supravieuire de 100% la 5 ani, dar este rareori indicat
histerectomie total pe cale abdominal sau vaginal
este acceptabil la paciente n postmenopauz, mai ales cnd invazia a fost semnalat la marginile interne ale
marginilor de conizaie.
administrare topic de 5-fluorouracil (5-FU) crem 5%


brahiterapie intracavitar cu
137
Cs
1-2 inserii cu tandem i ovoide de 5000 mg h (DT 8 Gy pe suprafaa vaginal)
se poate administra la pacientele inoperabile din motive medicale [11].
Stadiul I
Opiunile terapeutice sunt:
conizaia sau excizia chirurgical larg (5-10 mm)
se recomand n leziuni microinvazive (< 1 mm) fr distrofie vulvar asociat
recidiva local n 7.2% din cazuri (fa de 6.3% dup vulvectomia radical)
vulvectomia radical cu disecie ganglionar inghinal i femural bilateral
se recomand n leziunile mai extinse
morbiditatea postoperatorie poate fi redus prin utilizarea inciziilor inghinale separate i a limfadenectomiei
superficiale
marginile de rezecie constituie cel mai bun indicator al riscului de recidiv
brahiterapia i/sau radioterapia extern (RT)
1-2 inserii cu tandem i ovoide de 6500-8000 mg h (DT 10-12.5 Gy)
poate determina supravieuiri pe termen lung la pacientele care nu pot tolera vulvectomia radical sau la care aceasta
nu este fezabil datorit localizrii tumorii [4,11].
Stadiul II
Opiunile terapeutice standard sunt:
vulvectomia radical cu limfadenectomie inghinal i femural, cu asigurarea marginilor de
rezecie fr tumor ( 10 mm) supravieuire la 5 ani de 80-90%
RT adjuvant recomandat n urmtoarele situaii: margini de rezecie < 8 mm n esut
sntos, invazie n profunzime > 5 mm, adenopatii regionale prezente
RT ariilor ganglionare inghinale alternativ la limfadenectomie, la pacientele care refuz
intervenia chirurgical sau nu o pot tolera datorit extensiei tumorale [3,4,5].
Stadiul III
Se pot propune urmtoarele opiuni considerate ca standard:
vulvectomie radical (modificat) cu disecie ganglionar inghinal i femural RT
postoperatorie (DT 45-50 Gy)
RT preoperatorie (DT 55 Gy) poate fi indicat n anumite cazuri pentru a ameliora
operabilitatea i a reduce amploarea rezeciei chirurgicale.
RT definitiv CHT (C-DDP/5-FU) la pacientele incapabile s tolereze vulvectomia
radical [9,12].
Stadiul IV
Stadiul IVA
Opiunile terapeutice pentru acest stadiu includ:
vulvectomie radical i exenteraie pelvin
chirurgie urmat de RT pe vulv (DT 45-50 Gy), pentru tumorile mari rezecate cu margini
nguste de siguran oncologic
RT preoperatorie (DT 55 Gy) concomitent cu CHT (5-FU), ulterior chirurgie radical
RT definitiv (poate determina supravieuiri pe termen lung la femeile incapabile s
tolereze vulvectomia radical)
Boala metastatic
n cazul bolii metastatice nu exist un tratament sistemic standard recomandabil. Pacientele
pot fi propuse pentru studii clinice cu noi modaliti terapeutice [3,11].
Boala recidivat
Terapia recidivei locale const din exerez chirurgical (excizia local larg/ vulvectomie
radical i exenteraie pelvin) sau prin laser cu CO
2
(cnd recidiva este superficial), cu


sau fr RT adjuvant, care determin o supravieuire la 5 ani de 56% cnd nu sunt afectai
ganglionii inghinali.
RT definitiv poate fi utilizat, eventual sincron cu CHT (5-FU C-DDP) atunci cnd
chirurgia nu este practicabil, dar rezultatele sunt mai modeste.

CARCINOAMELE BAZOCELULARE
CBC vulvare prezint o istorie natural similar cu cele cu localizare cutanat.
Tratamentul recomandat este excizia local larg, cu margini de rezecie n esut sntos
probate histologic [4,11].

MELANOMUL VULVAR
Melanoamele vulvare sunt neoplazii relativ rare, care survin preponderent la femeia n
postmenopauz. Cele mai frecvent sunt afectate labiile mici i clitorisul.
Orice leziune pigmentat localizat pe mucoasa vulvar trebuie biopsiat pentru a ndeprta
suspiciunea de melanom. Carcinomul scuamos in situ se poate prezenta ca leziune
pigmentat, astfel nct biopsia este esenial n planul de tratament.
Stadializarea i tratamentul melanomului vulvar urmeaz indicaiile formulate pentru
melanomul mucoaselor mai curnd dect cele pentru CSC vulvare.
Leziuni profunde: vulvectomie radical cu limfadenectomie inghinal i pelvin
Leziuni limitate: excizie cu margini de rezecie de 2 cm (invazie n profunzime <7 mm), respectiv pn la 3-4 cm
(invazie n profunzime 7 mm) [11].

ADENOCARCINOAMELE GLANDELOR BARTHOLIN
Sunt tumori foarte rare (1% din toate malignitile vulvare), al cror vrf de inciden este
la femeile cu vrste > 60 ani. Prezena glandelor Bartholin de volum crescut la femeia n
postmenopauz necesit evaluarea suspiciunii de malignitate.
Tratamentul include vulvectomia radical cu margini largi de rezecie i limfadenectomia
inghinal [4,11].

CARCINOAMELE ADENOIDE CHISTICE
Sunt tumori foarte rare, caracterizate printr-o progresie lent i recidive frecvente.
Se recomand excizia larg cu limfadenectomie inghinal homolateral [4,11].

Bibliografie
1. Anderson JM, et al. Vulvar carcinoma. Intern J Rad Oncol Biol Phys 1995; 32(5):1351-1357.
2. Eifel JP, Berek JS, Thigpen JT. Cancer of the cervix, vagina and vulva. n: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001:1526-1572.
3. Memarzadeh S, Farias-Eisner RP, Berek JS. Gynecologic cancers. n: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins, 2004:289-271.
4. Eifel PJ, Berek JS, Markman MA. Cancer of the cervix, vagina and vulva. n: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1295-1340.
5. Schink JC. Cervix, vulva, and vagina. n: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York:
Springer, 2006:874-891.
6. Robin LH, Wittekind Ch. Tumorile genitale feminine. n: UICC. TNM Clasificarea tumorilor maligne. 6th ed. New-York: Wiley-Liss,
2002. Versiune romn, Editura Ministerului Sntii 2005:146-149.
7. Slevin NJ, Pointon RC, RaHomesley HD, et al. Prognostic factors for groin node metastasis n squamous cell carcinoma of the vulva (a
Gynecologic Oncology Group study). Gyn Oncol 1993;49(3):279-283.
8. Perez CA, Grigsby PW, Galakatos A, et al. Radiation therapy n management of carcinoma of the vulva with emphasis on conservation
therapy. Cancer 1993;71(11):3707-3716.
9. Boronow RC, Hickman BT, Reagan MT, et al. Combined therapy as an alternative to exenteration for locally advanced vulvovaginal
cancer. Am J Clin Oncol 1987;10(2):171-181.
10. Thomas GM, et al. Changing concepts in the management of vulvar cancer. Gyn Oncol 1991;42(1):9-21.
11. Annunziata CM, Birrer JM. Vulvar cancer. n: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:257-262.
12. Russell AH, Mesic JB, Scudder SA, et al. Synchronous radiation and cytotoxic chemotherapy for locally advanced or recurrent
squamous cancer of the vulva. Gyn Oncol 1992;47(1):14-20.