HOMEOSTAZIA GLUCOZEI

DEFINIREA DIABETULUI ZAHARAT

CLASIFICAREA TULB.DE GLICOREGLARE
ETIOPATOGENIA DIABETULUI ZAHARAT TIP1
C. Dobjanschi
Homeostazia glucozei

Digestia glucidelor- amilaza salivara
amilaza pancreatica
Absorbtia - transport transmembranar
1. Transportorul sinport sodiu-glucoza(utilizat in
absorbtia intestinala si reabsorbtia renala a gluc.)
2. Transportorul specific de gluc.(GLUT)



C3H6O3 gliceraldehida
dihidroxiacetona
C6H12O6
glucoza (aldohexoza)
fructoza (cetohexoza)

Transporteri de glucoza:

GLUT-1; GLUT-2; GLUT-3; GLUT-4; GLUT-5;
GLUT-4 : insulinosensitiv
Muschi scheletici
Miocard
Adipocite



Homeostazia glucozei

Homeostazia glicemic implic
multiple organe i sisteme
Sistemul nervos central
Aportul alimentar & saietatea
Control nervos al secreiei glandelor
endocrine
esuturile periferice
Preluarea & utilizarea glucozei n muchi
Ficatul
Gluconeogeneza
Pancreas
Celulele : secreia de insulin
Celulele : secreia de glucagon
Sistemul digestiv
Absorbia glucozei
Hormonii incretinici
Flint A, et al. J Clin Invest . 1998;101:515-520.; Unger RH. N Eng J Med. 1971;285:443-449.; Mitrakou A, et al. Diabetes. 1990;39:1381-1390.;
Saltiel AR, et al. Diabetes. 1996;45:1661-1669.
Provenienta glucozei

Glucoza sanguina vena porta- absorbtie
intestinala ;
- glicogenoliza +
gluconeogeneza
Glucoza ,,stocata sub forma de glicogen


Glicemia normala < 100mg/dl
Interrelatia intre metabolisme :

Neoglucogeneza
- produsi intermediari- acidul lactic;
- aminoacizi;
- lipide;


Metabolizarea glucozei
GLICOLIZA

CICLUL ACIZILOR TRICARBOXILICI-
KREBS

FOSFORILAREA OXIDATIVA
Metabolizarea glucozei
Aport alim. Glicogen Fructoza,Galactoza

Glucoza Glucozo-6-fosfat Mucopolizaharide,
Glicoproteine

Piruvat Riboza, NADPH+H

AG Acetil-CoA Ciclul citric Lant respirator

Trigliceride Energie
Eliminarile de glucoza
DIGESTIVA

RENALA ,,pragul renal

PRIN METABOLIZARE CO2 si H2O

TRANSFORMAREA GLUCOZEI IN
PRODUSI NEGLUCIDICI
Pancreasul endocrin
PANCREASUL NORMAL
contine ~ 1 mil. Insule Langerhans
( 2% din masa glandulara)
Varietatea de celule insulare:
Tip B insulinosecretante
A secretante de glucagon
D somatostatina
PP polipeptid pancreatic
Reglarea hormonala a glicemiei
EFECT HIPOGLICEMIANT INSULINA
,,hormonul antidiabetic1921 Paulescu

EFECT HIPERGLICEMIANT
GLUCAGONUL

Circuitul glucozei
Secretia de insulina
Stimulul principal al secretiei de insulina este reprezentat de glucoza sanguina
Modulatori ai secretiei de insulina:

Glucagon Insulin Somatostatin
ISLET HORMONES
Glucagon
Insulin
Somatostatin
NUTRIENTS/METABOLITES
Glucose
Amino acids
Fatty acids
NEURAL MEDIATORS
- Adrenergic
- Adrenergic
Cholinergic
GUT HORMONES
Gastrin
Cholecystokinin
Gastric inhibitory peptide
GLP1 0
Secretin
Gastrin-releasing peptide* 0
Vasoactive intestinal peptide

- stimulates release; - inhibits release; 0 has no effect.
- The amphibian equivalent, bombesin, often is used experimentally


Receptorul insulinic
Reglarea hormonala a glicemiei
EFECT HIPOGLICEMIANT INSULINA
Stimuleaza intrarea si utilizarea celulara a glucozei
Inhiba glicogenoliza si gluconeogeneza
Inhiba lipoliza
Stimuleaza sinteza proteica

EFECT HIPERGLICEMIANT:
GLUCAGONUL
glicogenoliza
gluconeogeneza
ADRENALINA
CORTISOL
HORMONUL DE CRESTERE
VASOPRESINA
Hormonii incretinici
- sunt hormoni intestinali care cresc secretia de
insulina ca raspuns la aportul de nutrienti.
- sunt eliberati de celule endocrine din intestinul
subtire ca raspuns la consumul de nutrienti
Sunt responsabili de efectul incretinic, ce
asigura 50-70% din insulina totala eliberata ca
urmare a administrarii orale de glucoza
Diabetul zaharat - definiie
DIABETUL ZAHARAT definete o tulburare metabolic complex
care poate avea etiologie multipl, caracterizat prin hiperglicemie
cronic asociat cu modificri ale metabolismului glucidic, lipidic i
proteic, rezultate din deficiena n insulinosecreie, insulinorezisten
sau ambele.
WHO

The Expert Committee on the Diagn.and Classif. of Diabetes Mellitus (from the ADA) Diab.Care 2004; Vol 27, suppl 1 S5 to S10
Hiperglicemia cronic din diabet se asociaz pe termen lung cu
alterri, disfuncii sau insuficien ale diferitelor organe, n special ale
ochilor, rinichilor, nervilor, inimii, vaselor sanguine.
Diabetul de tip 2 screening
135
154
300
Screeningul iniial: Determinarea glicemiei din sngele
capilar cu ajutorul glucometrului
>9.9 mmol/L
>180 mg/dl
puin probabil
diabetic
cel mai probabil
diabetic
Confirmarea rezultatelor prin determinarea glicemiei a jeun (laborator)

< 5.6 mmol/L
<100 mg/dl
5.6 to 9.9 mmol/L
100-126 mg/dl
Confirmarea diagnosticului: valorile glicemiei a jeun
Diabetul de tip 2 screening
pacient
nediabetic

nu se
actioneaz

5.6 la 7 mmol/L
100-125,9 mg/dl
IFG

se recomand
Testul de toleran
la glucoza oral

>7 mmol/L
>126 mg/dl
pacient cu diabet

< 5.6 mmol/L
<100 mg/dl
Confirmarea diagnosticului: Test de toleran la
glucoza oral
DIABETUL de tip 2 screening
pacient
nediabetic

nu se
acioneaza

7.8 la 11.1 mmol/L
140-200 mg/dl

IGT

>11.1 mmol/L
>200 mg/dl
pacient cu diabet
< 7.8 mmol/L
<140 mg/dl
Criterii de diagnostic
DIABETUL ZAHARAT = cel puin dou determinri ale glicemiei
bazale, cu valori > 126 mg/dl n absena
simptomatologiei sau se efectueaz TTGO


TTGO- interpretare:

glicemie bazal < 100 mg/dl, la 2h <140 mg/dl NORMAL
100-126 <140 IFG
100-126 140-199 IFG+IGT
i/sau > 126 > 200 DIABET ZAHARAT

ADA 2003 IFG = impaired fasting glucose
IGT = impaired glucose tolerance
Criterii de diagnostic
Glicemie bazala 126 mg/dl la doua determinari
Sau
Glicemie 200 mg/dl la 2 ore in cadrul TTGO
Sau
Pacient cu simptomatologie clasica de hiperglicemie si o
glicemie intamplatoare 200 mg/dl
Sau
Hb A1c 6,5% ( metoda standardizata)

ADA 2010(Diabetes Care, vol.33,supl.1, Jan.2010)

TEHNICA DE EFECTUARE
TEST DE TOLERANTA LA GLUCOZA
ORALA
TTGO se efectueaza dimineata, dupa minim 8 ore de repaus
caloric(post nocturn);
In ultimele 3 zile anterioare testului, subiectul va avea o dieta
libera, cu un continut minim de 150g HC;
Cu 24 ore inaintea testului nivel obisnuit al activitatii fizice;
Se vor consemna medicatia, prezenta unei stari febrile sau alta
afectiune ce poate influenta TTGO;
Nu se fumeaza si se pastreaza repaos;
Initial se recolteaza o proba bazala de sange, apoi se ingera in 3-5
min. 75g gluc. anhidra dizolvata in 250-300 ml apa;
La 2 ore dupa aceasta se recolteaza a doua glicemie.
Clasificarea si diagnosticul
starilor de toleranta la glucoza
Glucometabolic Source Classification criteria mmol/L(mg/dl)
category

Normal glucose regulation (NGR) WHO FPG<6.1 (110) + 2 h PG < 7.8 (140)
ADA (1997) FPG<6.1 (110)
ADA (2003) FPG<5.6 (100)
Impaired fasting glucose WHO FPG >6.1 (110) and < 7.0 (126)+2h PG< 7.8
(140)
ADA (1997 FPG>6.1 (110) and <7.0 (126)
ADA (2003 ) FPG<5.6 (100) and <7.0 (126)
Impaired glucose tolerance (IGT) WHO FPG<7.0 (126) + 2h PG >7.8 and < 11.1 (200)
Impaired glucose homeostasis (IGH) WHO IFG or IGT
Diabetes mellitus (DM) WHO FPG>7.0 (126) or 2h PG >11.1 (200)
ADA (1997) FPG>7.0 (126)
ADA (2003) FPG>7.0 (126)


Values are expressed as venous plasma glucose
FPG = fasting plasma glucose; 2h PG = two hour post-load plasma glucose (1mmol/L = 18 mg/dl)


Hb A1c
Clasificarea etiologic a diabetului zaharat (DZ)

Diabet Zaharat tip1
autoimun
idiopatic
Diabet Zaharat tip2
cu predominana insulinorezistentei asociat cu deficit relativ de
insulin
cu predominana deficitului secretor asociat cu insulinorezisten
Alte tipuri specifice de diabet zaharat (rare)
Diabet Gestaional (cu debut sau diagnosticat n cursul sarcinii)
Modificri etiologice, stadii evolutive

Stadii evolutive Normoglicemie Hiperglicemie
Tipuri de
diabet
Glicoreglare
normal
Alterarea
toleranei
la gluc.
Glicemie
bazal
modificat
Diabet zaharat
Nu
neces
it
insuli
n
Necesit
insulin
pentru
control
Necesit
insulin
pentru
supravieuire
DZ tip 1
DZ tip 2
Alte tipuri
specifice
Diabet
gestaional
Diabetul gestational
Definitie:

Orice grad de tulburare de glicoreglare
cu debut sau prima recunoastere in
timpul sarcinii
Screening si diagnostic
Indicatie majora femei cu risc crescut de a dezvolta diabet gestational:
obeze
diagnostic anterior de diabet gestational
antecedente heredocolaterale de diabet zaharat
Momentul optim saptamanile 24-28 de sarcina


diagnostic intr-o etapa prin efectuarea de TTGO la femeile cu risc
crescut



TTGO 75 g glucoza OMS




International Association of Diabetes and Pregnancy Sudy Group
Glicemie a jeun 95 mg/dl 5.3 mmol/L
1 h 180 10
2 h 155 8.6
Testul de toleranta la glucoza
Glicozilarea proteinelor
HEMOGLOBINA GLICOZILATA

Glucoza Aldimina Ketamina
(instabila) Transf.Amadori (stabila)

HbA1a, HbA1b, HbA1c
Metode de apreciere a echilibrului
metabolic
HbA1c ,,memoria diabetica de lunga durata

Fructozamina,,memoria diabetica de durata medie


Glicemia bazala, glicemia postprandiala
Glicozurie
Cetonurie
Epidemiologia diabetului zaharat
Predictie pentru anul 2025 > 300 mil. Adulti

Diabet zaharat tip 2 80-90% din cazuri

Diabet zaharat tip 1 ~ 10% din cazuri


Incidenta sezoniera DZ tip 1

Varf de aparitie la grupa de varsta 10-14 ani
~ 90% din cazurile de DZ diagnosticate pana la 30 ani sunt DZ tip1
Risc de aparitie a DZ tip1 la rudele de gradul 1: 5-10%


Diabetul zaharat tip1-
caracterizare generala
Pacientii cu DZtip1 necesita insulina pentru supravietuire;
Majoritatea pacientilor sunt tineri, insa exista cazuri de DZtip1 si
la > 65 ani;
Simptomatologia clasica este prezenta, uneori insotita de scadere
ponderala si intoleranta digestiva; perioada prediagnostica scurta;
Unii pacienti pot prezenta o perioada de ,,remisie, dupa
inceperea insulinoterapiei;
Pacientii cu DZtip1 dezvolta in principal complicatii cronice
microvasculare(nefropatie,retinopatie,neuropatie);
Mortalitatea in DZtip1- de 4-7ori mai mare decat in populatia
generala(deces prin IRC terminala sau accident acut coronarian)

Etiopatogenia DZ tip1
Argumente privind baza genetica :

1. Agregarea familiala a cazurilor
2. Studii pe gemeni
3. Date epidemiologice
Etiopatogenia DZ tip1
Factorii Genetici
,, gene de susceptibilitate
,, gene protectoare
Regiunea HLA brat scurt cromozom 6
(alele DR3 si/sau DR4; DQ8 )
Regiunea genei insulinei cromozom 11
Factorii de Mediu
Factorul viral:
Enterovirusuri:Coxsackie A,B4
Rubeolic
Citomegalovirus
Urlian
Epstein-Barr
Varicela-Zoster
Factori alimentari:
Sistemul imun si etiopatogenia DZtip1
- DZ tip1 se asociaza frecvent cu boli autoimune
-Insulita- infiltrat format din macrofage si limf.T
-Asocierea cu anumite haplotipuri HLA

-Perturbari ale imunitatii celulare- deficiente ale
activitatii limf. NK circulante si T(susceptibilitatea
pt.DZ1 este asociata cu o functionare deficitara a
sistemului imun care impiedica mentinerea
tolerantei fata de cel.)
-- Modificari ale imunitatii umorale
Patogenia diabetului zaharat tip 1
EVENIMENT AGENT sau RASPUNS
Susceptibilitate genetica

Actiunea factorului din mediu

Insulita


Activarea autoimunitatii

Atac imun asupra celulelor beta

Diabet zaharat
Gene HLA

Virus (?), hrana (?)

Infiltratie cu limfocite T
activate

Tranzitie self nonself

Anticorpi anticelule insulare,
imunitate mediata celular

> 90% celule beta distruse
MARKERI DE AUTOIMUNITATE


ANTICORPI ANTIINSULINA
ANTI- GAD 65/67;
ANTI CELULA INSULARA ICA69;
ANTI TRANSPORTER GLUC. GLUT2
Forme particulare de diabet
zaharat
LADA Latent Autoimmune Diabetes in Adults
MODY Maturity Onset Diabetes of the Young
Clasificarea diabetului la copii

DZ tip1 ADZ MODY DZ tip 2
Varsta copilarie pubertate pubertate pubertate
Debut acut, sever acut, sever bland bland, sever
Markeri
autoimunitate
prezent absent absent absent
Secretie insulina foarte scazuta moderat scazuta variabila variabila
Sensibilitate la
insulina
normal normal

normala scazuta
Cetoza la debut 40 % prezenta rara 33%
Obezitate ca si in populatie idem neobisnuita > 90%
Proportie ~ 80% > 10% < 5% ~ 20%
AHC % 5 10% > 75% 100% ~ 80%
Transmitere non-mendeliana autosomal dominant autosomal dominant

non mendelian
agregare familiala
Diabetul zaharat tip 2
caracterizare generala
Pacientii cu DZ tip 2 pot sa prezinte la debut simptomatologia
clasica (polidipsie, poliurie, polifagie, scadere ponderala) sau
pot fi asimptomatici

Uneori, DZ tip 2 poate fi diagnosticat odata cu complicatiile
cronice

In general, pacientii cu DZ tip 2 nu dezvolta cetoacidoza decat
in conditii exceptionale (infectii, traumatisme, stress
chirurgical)

Pacientii cu DZ tip 2 pot sa dezvolte complicatii cronice
microangiopate si macroangiopate

Decesul poate surveni mai ales ca urmare a complicatiilor
cronice macroangiopate (IMA, AVC)
Categorii de persoane la risc
1. Persoane supraponderale sau obeze, care asociaza alti factori de risc :
Sedentarism
Antecedente heredocolaterale de diabet zaharat
Anumite minoriti etnice
Persoane cu afectare coronarian preexistent, afectare
cerebrovascular, boala arterial periferic sau HTA
Femei cu istoric de diabet gestaional sau macrosomie
Femei obeze cu boala ovarelor polichistice
Persoane cunoscute anterior cu IGT/IFG sau HbA1c 5,7%
2. In absenta criteriilor anterioare, testarea incepe la 45 ani
3. Testarea trebuie repetata la 3 ani interval sau dupa caz.

ADA 2010
Tinte terapeutice actuale
HbA1c < 6,5% ( 7%)*
Glicemie preprandiala 80 - 110 mg/dl (90 - 130 mg/dl)
Glicemie postprandiala 100 - 145 mg/dl (< 180 mg/dl)
Colesterol LDL < 100 mg/dl
Colesterol HDL > 40 mg/dl (50 mg/dl)
Trigliceride < 150 mg/dl
Tensiune arteriala < 130/80 mmgHg
IMC 19 - 24.9kg/m
Recapitulare
Insulina reprezinta principalul hormon hipoglicemiant
hiperglicemiant

Insulele Langerhans sunt formate din: celule , , , pp
celule secretante de insulin
amiloid pancreatic

Diabetul Zaharat este o afectiune cronica ce afecteaza:
toate metabolismele
in principal metab. glucidic

Cea mai frecventa forma de DZ este:
DZ tip 1
DZ tip 2
DZ secundar

DZ se caracterizeaza prin valoare a glicemiei bazale

Ce este HbA1c ?

Care sunt tintele terapeutice ?