INFLAMAIA

Proces patologic tipic care vizeaz

eliminarea din organism a patogenului,
nlturarea structurilor lezate i
regenerarea cu structuri viabile

IMPORTANA PENTRU CLINIC

este provocat de numeroi factori
patogeni

procesului inflamator pot fi supuse
toate organele

inflamaia este prezenzt n
toate bolile
CLASIFICAREA GENERAL
A. Conform localizrii:
Inflamaie local
Inflamaia fiecrui organ:encefalit,
tiroidit,
gastrit,
orhit,
miocardit,
miozit,
hepatit ... etc.

Inflamaie sistemic (generalizat)
B. Conform evoluiei clinice:
Inflamaie acut
Inflamaie cronic
CARACTERISTICA GENEARAL
1. Inflamaia este monitorizat de:
programul genetic proinflamator
programul genetic antiinflamator
Xenobionii i leziunile activeaz programele pro /
antiinflamatoare

n lipsa xenobionilor si a leziunilor
programele genetice se menin
n stare latent (nemanifest)

Echilibrul programelor pro / antiinflamatoare
menin inflamaia n diapazon fiziologic

2. inflamaia vizeaz:
localizarea aciunii factorului patogen;

localizarea leziunilor provocate de factorul
patogen;

nlturarea patogenului;

nlturarea structurilor lezate;

restabilirea homeostaziei structurale i
funcionale.

3. Inflamaia - complex stabil de reacii
consecutive vasculare i tisulare
dirijate de factori reglatori biologici

4. Inflamaia - proces patologic integral -
fenomene locale plus fenomene generale

5. Inflamaia include
fenomene patologice plus
reacii fiziologice


II. ETIOLOGIA INFLAMAIEI
CAUZELE INFLAMAIEI (factorii declanatori, trigger):
1. Xenobionii (virui, bacterii, fungi, parazii)
molecule din componena patogenilor
(Pathogen associated molecular pattern)


lipopolizaharide
peptidoglicane
acidul lipoteihoic
ARN i ADN heterogen
antigene
Flagelina
Zimozanul etc...


2. Leziuni mecanice, fizice, chimice, biologice -
molecule endogene din dezintegrarea celular
(Damage- associated molecular pattern)
(ADN, ARN, polipeptide,
enzime
fosfolipide,
heparansulfai, acidul hialuronic,
fibrinogen etc...


B. CONDIIILE CE INFLUENEAZ INFLAMAIA
1. Factori proinflamatori
(amplific reacia inflamatoare)
stabilitatea mastocitelor
defectele sistemului imun (reacii autoimune)
activarea complementului,
activarea sistemului coagulant (factori activi, fXII),
activarea sistemului fibrinolitic
activarea sistemului calicreinic

2. Factorii antiinflamatori
(diminueaz reacia inflamatoare) -
hormonii glucocorticosteroizi,
substane medicamentoase (antiinflamatoarele).
III. PATOGENIA INFLAMAIEI
1. XENOBIONII / LEZIUNI CELULARE
(Pathogen assotiated (Damage- assotiated
molecular pattern) molecular pattern)

2. RECEPTORI CELULARI PENTRU MOLECULELE PATOGENE
I MOLECULELE LEZIONALE
(Pattern- recognition receptos; Toll-like receptors TLR-1.10)

3. FORMAREA COMPLEXULUI PATTERN MOLECULAR + RECEPTOR PE CELULE

4. ACTIVAREA FACTORULUI NUCLEAR NF-kB N CELULELE MEZENCHIMALE


5. SINTEZA CITOKINELOR PRO/ANTIINFLAMATOARE


6. SINTEZA PROTEINELOR FAZEI ACUTE


7. SINTEZA MEDIATORILOR INFLAMATORI

8. REACIILE I PROCESELE MANIFESTE ALE INFLAMAIEI

PATOGENIA INFLAMAIEI
PAMP / DAMP
NF/kB
CITOKINE
PRO / ANTIINFLAMATOARE
PROTEINELE
FAZEI ACUTE
MEDIATORI
PRO / ANTIINFLAMATORI
PROCESE INFLAMATOPRII
MANIFESTE
PROCESELE MANIFESTE ALE INFLAMAIEI:
1. ALTERAIA
2. REACIILE VASCULARE:
ISCHEMIA
HIPEREMIA ARTERIAL
HIPEREMIA VENOAS
STAZA
3. EXSUDAIA
4. EMIGRAREA LEUCOCITELOR
5. PROLIFERAREA
6. REGENERAREA

CAUZELE INFLAMAIEI (factorii declanatori,
trigger):

1. Xenobionii (virui, bacterii, fungi, parazii)
(Pathogen assotiated molecular pattern)

2. Leziuni mecanice, fizice, chimice, biologice -
(Damage- assotiated molecular pattern)



RECEPTORI CELULARI
(Pattern- recognition receptos; Toll-like receptors TLR)

RECEPTORII MEMBRANARI DE PE CELULE :
MACROFAGI,
LIMFOCITE,
LEUCOCITE NEUTROFILE,
EOZINOFILE,
BAZOFILE,
MASTOCITE,
ENDOTELIOCITE,
EPITELIOCITE,
CELULE DEMDRITICE:

COMPLEXUL PATTERN + RECEPTOR

COMPLEXUL PATTERN + RECEPTOR

ACTIVAREA FACTORULUI NUCLEAR NF-kB

ACTIVAREA GENELOR PROINFLAMATOARE

TRANSCRIPIA

TRANSLAIA

SINTEZA CITOKINELOR
PROINFLAMATOARE

CITOKINE
CARACTERISTICA GENERAL
Citokinele molecule de comunicare intercelular
MM 5-50 kDa
sintetizate de celulele mezenchimale
tipul aciunii : autocrin, paracrin, endocrin
perioada de via minute
aciune pleiotrop (asupra multor celule)
citokine pro- i antiinflamatoare
Efectele locale inflamaie acut
Efectele generale inflamaie sistemic


I. CITOKINE - CLASIFICAREA
1. INTERLEUKINE

2. FACTORII NECROZEI TUMORALE

3. FACTORII STIMULATORI DE COLONII

4. INTERFERONII

5. MOLECULELE ADEZIUNII
INTERCELULARE
1. IINTERLEUKINELE - IL
- IL proinflamatoare: IL-1,6, .......
Efectele biologice:
Sinteza proteinelor fazei acute
Febra
Hipotensiune arterial
Anorexie
Degradarea muchilor i cartilagelor
Activarea endoteliocitelor
Creterea permeabilitii vaselor
Aciune chimiotactic
Stimuleaz fagocitoza
Activeaz trombocitele
Activeaz fibroblatii
Interleukinele antiinflamatoare: IL-10 ...
Efectele biologice:

Inhib efectele interleukinelor
proinflamatoare:

Aciune antiinflamatoare

Aciune imunosupresiv

Factorii necrozei tumorale
TNF-; TNF-:
Efectele biologice:
Activeaz NF-kB
Activeaz limfocitele T i B, macrofagii
Efect chemotactic pentru neutrofile, eozinofile
Activeaz endoteliocitele
Crete permeabilitatea vaselor
Efect procoagulant
Efecte metabolice catabolizante
Efect pirogen

FACTORII STIMULATORI DE COILONII
Efectul general diferoni hematopoietici;
diferenierea i multiplicarea celulei-stem
pluripotente n celul unipotent

G-CSF stimuleaz multiplicarea i diferenierea
granulocitelor

GM-CSF - stimuleaz multiplicarea i diferenierea
granulocitelor i macrofagilor

M-CSF - stimuleaz multiplicarea i diferenierea
monocitelor
INTERFERONII
Efectul general imunitate nespecific
antiviral
efect nespecific antiprazitar
efect nespecific antitumoral
efect imunomodulator
expresia MHC I i II
IFN- alfa leucocitar
IFN beta fibroblastic
IFN-gama - imun
MOLECULELE ADEZIUNII INTERCELULARE
ICAM (intercellular adhesion molecule)

ICAM selectine (liganzi pentru receptorii specifici):

E selectine expresate pe endoteliocite:
fixeaz granulocitele, limfocitele i monocitele din
snge cu emigrarea ulterioar a acestora

P selectine - expresate pe plachete:
interaciunea plachetelor cu endoteliocitele i
leucocitele

L selectine - expresate pe leucocite:
interaciunea cu alte celule



ICAM integrine
(receptori pentru selectine i matricea
intercelular colagen etc.):
Asigur aderarea celulelor sanguine la
matricea intercelular i la alte celule
Activeaz trombocitele
Activeaz T-limfocitele
Adeziunea leucocitelor la endoteliu i
emigrarea ulterioar
PROTEINELE FAZEI ACUTE
- sintetizate n ficat sub aciunea citokinelor
proinflamatoare
Proteina C-reactiv (CRP) opsonizarea bacteriilor
Alfa-antitripsina inhib proteazele din snge
Amiloidul seric A -
Fibrinogenul -
Ceruloplasmina fixeaz cuprul; efect antibacterial
Transferina fixeaz fierul inhib stresul oxidativ
Factorul B i C9 al complementului activeaz
complementul
Lactoferina fixeaz fierul: inhib stresul oxidativ;
efect bacteriostatic

MEDIATORII PROINFLAMATORI
SE ELIBEREAZ, SE SINTETIZEAZ I SE
ACTIVEAZ SUB ACIUNEA CITOKINELOR I
RECIPROC
DE ALI MEDIATORII INFLAMATORI

MEDIATORII INFLAMATORI CELULARI:
Mastocite: prostaglandine
tromboxani
leucotriene
factorii chemotactici
triptaza
histamina
heparina


Leucocite neutrofile: enzime lizozomale
radicali liberi de oxigen
halogenai

Leucocite eozinofile:
proteine cationice
perforina
Macrofagi, monocite - monokine
Limfocite: limfokine factorul mitogen
factorul citotoxic
factorul chemotactic
Limfocitotoxina
Factorul inhibitor al migraiei mononuclesrilor

Trombocite - serotonina

EFECTELE MEDIATORILOR CELULARI
Histamina: Dilat arteriolele
Spasmeaz venulele
Hiperemie arterial
Sferizarea endoteliocitelor
Hiperpermeabilitate,
Exsudaie
Efect chimiotactic i chemochinetic
Emigrarea leucocitelor
Heparina: anticoagulant

Triptaza:
Activarea complementului pe cale alternativ
cu formarea C3b, C3a, C4a,C5a C5-9
Opsonizarea microrganismelor
Hiperemie arterial,
Hiperpermeabilizarea vaselor

- glucozaminidaza: Scindarea
glucozoaminoglicanilor
Hiperpermeabilizarea vaselor i interstiiului
Factorii chimiotactici pentru neutrofile,
eozinofile, limfocite, monocite
Chimiotactism
Emigrarea leucocitelor
Prostaglandinele:
Dilatarea arteriolelor
hiperemie arterial
Troboxanii
Agregarea trombocitelor
Prostaciclinele
Efect antiagregant, permeabilizant, vasodialatator
Leucotrienele
Efect chimiotactic Emigrarea leucocitelor PMN, bronhospasm
Enzimele lizozomale
Liza structurilor organului; alteraie secundar
Radicali liberi de oxigen i halogeni
Efect bactericid; leziuni celulare





Proteinele cationice - aciune citotoxic,
antiparazitar, antimicrobian
Lactoferina - aciune bacteriostatic
Peroxidaza - aciune antioxidativ
Perforina - aciune citotoxic,
Factorul limfocitar mitogen
Factorul hiperpermeabilizant
Limfocitotoxina
Factorul chimiotactic
Factorul inhibitor al migraiei
mononuclesrilor


Mediatorii inflamatori plasmatici:

Complementul C3a, C4a, C5a, C5-C9, C4b,
C5b, C5-9
Sistemul coagulant factorul XII Hagemann
trombina, fibrina
Sistemul fibrinolitic enzimele fibrinolitice
Sistemul kininic kalicreina, bradikinina,
plasmina

Efectele mediatorilor plasmatici:

Opsonizarea microorganismelor,
Degranularea mastocitelor
Vasodilataie
Hiperpermeabilizarea vaselor,
Activarea fagocitozei

PROCESELE MANIFESTE ALE INFLAMAIEI

1. ALTERAIA PRIMAR I SECUNDAR
2. REACIILE VASCULARE-
ISCHEMIA
HIPEREMIA ARTERIAL
HIPEREMIA VENOAS
STAZA
HIPERPERMEABILIZAREA VASELOR
TROMBOZA
LIMFOSTAZA
3. EXSUDAIA
4. EMIGRAREA LEUCOCITELOR
5. FAGOCITOZA
6. PROLIFERAREA
7. REGENERAREA

1. ALTERAIA
Alteraia primar sub aciunea factorului
flogogen: leziuni mecanice,
fizice,
chimice,
bacteriene etc.
Alteraia secundar sub aciunea efectelor
alteraiei primare:
produsele leziunii celulare,
produsele metabolismului dereglat,
dereglrile hemo, -limfocirculaiei
2. ISCHEMIA
- spasmul arteriolelor cu diminuarea
perfuziei organului
cauzele:
aciunea direct a factorului flogogen;
mediatorii vasoconstrictori NA;
patogenia: mecanism angiospastic
3. HIPEREMIA ARTERIAL
- dilatarea arteriolelor cu sporirea perfuziei
organului:
cauzele: mediatorii inflamatori: histamina
C3a,4a 5a
Bradikinina
PGE2,
IL-1,2,6, TNF
patogenia: mecanism neurogen - axon-reflex
mecanism umoral (paracrin)
mecanism neuro-mioparalitic
Particularitile hiperemiei arteriale inflamatoare:
caracter refractar i persistent;
hiperpermealizarea vaselor
4. HIPEREMIA VENOAS
diminuarea refluxului venos cu reducerea perfuziei organului;

Mecanismele hiperemiei venoase:

hiperpermeabilizarea vaselor extravazarea lichidului edem-
creterea presiunii interstiiale compresia vaselor sanguine i
limfatice stagnarea sngelui i limfei

hemoconcentraia creterea vscozitii sngelui - deteriorarea
reologiei sngelui - creterea rezistenei circulaiei

sferizarea endoteliocielor, aderarea leucocitelor la peretele
vascular - ngustarea lumenului venos

agregarea intravascular a trombocitelor i leucocielor -
tromboza - ncetinirea refluxului venos


4. STAZA VENOAS I CAPILAR
sistarea circulaiei sanguine n organ;
cauzele i patogenia:
consecina hiperemiei venoase
tromboza
agregarea celulelor sanguine
5. EXSUDAIA
- extravazarea lichidului din lumenul vaselor n interstiiu (edem
inflamator)

Cauzele i patogenia:
hiperemia venoas i staza creterea pesiunii hidrostatice a sngelui
n capilare ceterea presiunii de filtraie - edem hidrostatic

hiperpermeabilizarea peretelui capilar extravazarea proteinelor
creterea presiunii oncotice interstiiale - creterea presiunii de
filtraie - edem hiperoncotic

acumularea substanelor micromoleculare n interstiiu
hiperosmolaritatea lichidului interstiial creterea presiunii de filtraie
edem hiperosmolar

crete hidrofilia matricei intercelulare reinerea lichidului
edem


Clasificarea exsudatului dup compoziie:

Seros proteine (albumine) sub 3%;
celule puine
consisten apoas
aspect transparent
fluiditate

Fibrinos proteine peste 3%;
globuline,
fibrinogen, fibrin
exsudatul coaguleaz;
aspect gelatinos; fr fluiditate
Purulent coninut mare de leucocite neutrofile;
enzime lizozomale;
produse de dezintegrare a celulelor;
leucocite moarte cu patogeni nglobai
Hemoragic hiperpermeabilizarea vaselor;
eritrocite ieite din vas prin diapedez

Putrid asocierea florei anaerobe - scindarea proteinelor (putrefacie)

6. EMIGRAREA LEUCOCITELOR
- deplasarea leucocitelor din snge n interstiiu

Celulele migratoare:
neutrofile predomonant n inflamaie acut provocat de cocii piogeni;
eozinofile predomonant n inflamaie parazitar i alergic;
limfocite predominant n inflamaiile cronice specifice (tuberculoza);
monocite

Patogenia emigrrii leucocitelor :
1.CSF - factorii stimulatori colonii stimularea leucocitopoiezei leucocitoz
2. selectinele i integrinele aderarea leucocitelor la peretele vascular;

3. histamina, interleukinele aciune chemokinetic activizarea locomoiei
leucocitelor;

4. histamina, interleukinele, TNF creterea permeabilitii peretelui vascular
inocularea leucocitelor n spaiile interendoteliale;

5. enzimele lizozomale leucocitare (hialuronidaza, colagenaza, elastaza)- liza
membranei bazale a peretelui vascular ieirea leucocitelor n interstiiu;

6. factorii chimiotactici mastocitari, TNF, C3-5a, prostaglandinele, endotoxinele
microbiene chimiotactism - deplasarea dirijat a leucocitelor spre focarul
inflamator;

7. factorul inhibitor al migrrii monocitelor, limfocitelor reinerea leucocitelor
emigrate n focarul inflamator;


7. FAGOCITOZA
Dinamica fagocitozei:
1. Apropierea fagocitului de obiectul fagocitozei: substanele
chimiotactice - mediatori inflamatori; substane elaborate de
microorgsnism;
2. Aderarea fagocitului la obiect:
a. mecanism nespecific natural prin receptorii naturali pentru de pe
fagocit (de ex., lipopolizaharide);

b. mecanism nespecific natural prin activarea complementului pe cale
alternativ cu formarea C3b asocierea C3b la microorganism
(opsonizarea) interaciunea cu receptorii natuali de pe membana
fagocit;

c. mecanism specific imun: interaciunea microbului cu anticorpii
specifici asocierea fragmentului variabil al anticorpului (Fab) i
marcarea cu fragmentul constantFc (opsonizarea) interaciunea
microorganismului marcat cu receptorii naturali de pe membrana
macroafgului; complexul antigen-anticorp activeaz complementul pe
cale clasic opsonizarea dubl cu C3b;

3. Inglobarea obiectului n citoplasma fagocitului - formarea
fagozomului;
a. Contopirea fagozomului cu lizozomul - formarea
fagolizozomului;

4. Dezintegrarea obiectului fagocitat:
1. mecanismele oxigendependente: explozia
metabolic n ciclul pentozofosforic - formarea
de NADH i NADPH - reducerea oxigenului - formarea de
radicali liberi (anionul superoxid, radicalul hidroxil,
halogenai OCl-) - efect bactericid;
2. mecanisme oxigenibdependente:
enzimele lizozomale,
proteinele cationice.


8. PROLIFERAREA
- multiplicarea celulelor de origine mezenchimal n focarul inflamator
Sursele de proliferarae:
celulele stem hematopoietice emigrate din snge;
monocitele,
limfocitele T i B,
plasmocitele,
fibroblati,
celule cambiale epiteliale.

Stimulii proliferrii: interleukinele,
selectinele,
integrinele,
factorii de cretere

Importana proliferrii:
reacie protectiv local -
fagocitoza (neutrofilele, macrofagii),
reacii imune (limfocite T, B, macrofagi),
formarea barierelor, izolarea focarului inflamator
(fibroblati).
9. REGENERAREA
- restabilirea structurilor alterate n procesul
inflamaiei
Variantele: fiziologic i patologic (sclerozare)
Sursele regenerrii: parenchimul - n organele cu
potenial regenerativ:
epiteliul
esutul conjunctiv
vasele sanguine (angiogeneza)
unele structuri nervoase
Mezenchimul fibroblatii

Stimulii regenerrii: factorii de cretere