Sunteți pe pagina 1din 12

1

Ketoprofen
Ketoprofen [2-(3-benzoylphenyl)propionic acid] este un
antiinflamator nesteroidian utilizat foarte frecvent n ameliorarea
durerii, inflamaiei cauzate de osteoartrita, art trita reumatoid,
spondiloza anchilozant sau crampe abdominale associate
menstruaiei.
Mecanismul de aciune al ketoprofenului este n principal asociat cu blocarea formrii unor
substane ca prostaglandinele, mediatorii chimici necesari dezvoltarii inflamatiei.
Forma convenional de dozaj al acestui medicament, administrat oral, este rapid i
aproape complet absorbit n tractul gastro intestinal, atingndu-se, n acelasi timp, nivelul
plasmatic dorit ntr-un interval de 1-3 ore [172].
Ketoprofenul reprezint un medicament propice pentru eliberarea controlat datorit timpului de
njumtire al eliminrii plasmatice foarte mic, i o solubilitate mic n ap, n form neionizat
care i afecteaz biodisponibilitatea [173].
n consecin, pentru a menine nivelul plasmatic terapeutic, formele de dozare
modficate ar fi foarte benefice, permind administrarea o singur dat a medicamentului cu
consecine mbuntite asupra condiiei pacientului [174]. n ultimele decenii, folosirea
polimerilor hidrofili, a atras o mare atenie n tehnologia eliberarii controlate a produselor
farmaceutice, datorit abilitii de a forma reele n mediul apos [175].
Utilizarea terapeutic
Ketoprofen este utilizat pentru afeciunile articulare si musculo-scheletale, cum ar fi spondilita
anchilozant, osteoartrita, artrita reumatoida i, n tulburri peri-articulare, cum ar fi bursita i
tendinit. Este, de asemenea, folosit pentru dureri postoperatorii, afeciuni dureroase i
inflamatorii, cum ar fi gut acut sau n tulburri ale esuturilor moi i pentru a reduce febra.
Este, de asemenea indicat n sindromul dureros acut al umrului i artrita reumatoid juvenil.
Ketoprofen este contraindicat n urmtoarele condiii medicale:

-duodenale

Farmacologie
Ketoprofen este n prezent comercializat n ntreaga lume ntr-o varietate de forme:
capsule, comprimate, soluii injectabile, supozitoare i geluri (Tabelul 19) [166].
Tabel 19. Formulaii de ketoprofen
177
Tabel 19. Formulaii de ketoprofen
Calea de administrare Forma de dozaj Cantitatea
Oral Tablete50
Drajeuri filmate 100mg
Capsule: 100mg 75mg 50mg
Cu eliberare controlata 100,200mg
Parenteral Intramuscular 100mg/2ml
Rectal Supozitoare 100mg
Topic Gel 2,5g/100g
n tratamentul tulburrilor reumatice doza zilnic de ketoprofen pe cale oral este de 100 - 200
mg, n 2-4 doze divizate, formulri cu eliberare controlat, o singur dat. Unii productori
sugereaz doze iniiale orale de 75 mg de trei ori pe zi sau 50 mg de patru ori pe zi, apoi este
crescut dup cum este necesar la un maxim de 200 mg pe zi n doze divizate.
Ketoprofenul poate fi administrat, de asemenea, pe cale rectal, ca supozitoare, ntr-o doz de
100 mg pe timp de noapte. Ketoprofenul poate fi administrat prin injectare intramuscular n
muschiul gluteal, n cazul patologiilor acute musculoscheletale, articulare i periarticulare, dar i
post operator, n urma unei intervenii chirurgicale ortopedice. Dozele de 50-100 mg pot fi
administrate la fiecare 4 ore, pn la o doz maxim de 200 mg n 24 de ore, timp de pn la 3
zile. Ketoprofen poate fi aplicat ca gel de 2,5% (m/m) pentru ameliorarea durerii locale. Dozele
variaz uor ntre preparate; un regim terapeutic tipic const n administrarea de 2 sau 3 ori pe zi
timp de pn la 10 zile.

-masa moleculara : 254.28056

-formula structurala :
-formula chimica : C16H14O3
-iupac: 2-(3-benzoylphenyl)-propionic acid
-aspect: este o pulbere de culoare alb sau aproape alb, inodor, nehigroscopica, granular
-pct de topire: 94 C to 97 C
Proprietati fizice cu importanta in formulare:
-solubilitate in apa si diferiti solventi: . Este solubila n etanol, cloroform, aceton, eter dar
practic insolubila n ap la 20 C.
-vit de dizolvare
In monografia In vivo bioequivalence guidances se afirma faptul ca nu mai putin de 80% din
substanta se dizolva in 30 de min intr o solutie de tampon fosfat 0.05M(ph 7.4) la 54 de rpm, la o
temperature de 37 de grade Celsius.
Farmacopeea britanica prezinta o monografie pentru capsulele de ketoprofen in care afirma ca in
aceleasi conditii prezentate mai sus , 75% din substanta se elibereaza in aproximativ 45 de
minute.
29 28

Proprietati chimice
-pka=pKa
In masurarea experimentala, pka-ul pentru ketoprofen a luat valorile 4.39 , 4.45 , 4.76, masurare
realizata la o temperature de 25 de grade Celsius.Proprietatile sale acide se asociaza cu gruparea
carboxilica15,22,26

-pkb = ?
-infl ph asupra solubil : - graficul de mai jos

Solubilitate in apa la 22 de grade Celsius : 51mg/L

Pentru a stabili solubilitatea ketoprofenului la diferite ph-uri, Sheng et al si Yazdanian et al au


realizat un experiment folosind metoda agitarii la flacon. Ph-ul studiat a fost cuprins intre 1,2 si
6,8. S a constatat ca la administrarea celei mai mari doze unice , la ph de 1.2 , se depaseste
concentratia maxima admisa. La administrarea aceleiasi doze, s a observant ca la ph de 4,2
respectiv 6.8 acesta indeplineste conditiile de acceptare. Acesta ar trebui clasificat ca fiind putin
solubil, desi indeplineste criteriile de solubilitate mare la ph ul de 4,6 si 6,8. Fiind un acid slab,
solubilitatea lui creste cu ph-ul. Ketoprofenul este complet ionizat si foarte solubil la ph-ul
intestinal, ceeea ce duce la o dizolvare completa a dozei.Acest lucru se datoreaza faptului ca phul mediu al intestinului subtire superior este de aproximativ 5,8-6,5., care este cu cel putin o
unitate mai mare decat valoarea pk-a.
26 ., 2,4 24
Curba de solubilitate a ketoprofenului este prezentat n figura 110 [177].

Figura 110. Curba de solubilitatea ketoprofenului n funcie de pH

Proprietati derivate din str chim ale sm:


-marime particule si distributia granulometrica:
-forma particulelor

-densitate adevarata - 1.198 g/cm3

-densitate aparenta
-propr de curgere a pulberii
-compresibilitate
-compactibilitate
Metode de cuantificare a substantei medicamentoase din forme farmaceutice si mediu de
cedare in vitro
Date privind stabilitatea/reactivitatea chimica:
-stabilitate in cond normale:
-influenta factori de mediu: A se pstra la 20 la 25 C A se proteja de lumin direct, cldur
i umiditate excesiv.
-Compatibilitate cu excipientii:
Compatibilitatea i stabilitatea KT cu diferiti excipieni a fost studiat prin metodele termice de
analiz ,spectroscopia FT IR i X-ray difracie S au preparat amestecuri cu fiecare excipient
selectat n raport de 1:1 (g: g) prin amestecarea componentelor ntr-un mojar cu ajutorul
pistilului timp de aproximativ 5 min.
Excipientii folositi au fost :
-ketoprofen- livrat de SIMS, Italia (lot: 138315).
-amidon de porumb hidratat (Roquette Freres, Frana, lot: E1209)
-celuloz microcristalin PH 101 (MC-101) i PH 102 (MC-102) de la J. Rettenmaier & Shne
GmbH,Germania (lot: 6610173917 i 5610273320);
-siliciu colloidal dioxid (CSD - Aerosil 200) de la Degussa AG, Germania (lot:3157040314),

-monohidrat de lactoz i lactoz anhidra de la Friesland Foods Domo, Olanda (lot: 620831i
620214);
-polivinilpirolidona K30 (PVP K30 sau PVP) din BASF Aktiengesellschaft, Germania (lot:
95658675LO);
-magneziu stearat (MS) de la UNDESA, Spania (lot: 484931)
- talc (LuzenacVal Chisone, Italia, lot: S1094/06).
Rezultatele au confirmat faptul c analiza termic este un mod eficient i o tehnica de ncredere
n studiile de compatibilitate dintre substantele active si excipientii alesi in realizarea
amestecurilor . Mai mult dect att ,tehnica DSC ofer avantaje semnificative ,astfel nct acesta
este considerata ca un instrument de screening rapid pentru interaciunea medicament - excipient
ntr-un proces de preformulare .
Schimbrile n profilul de curbe termoanalitice ( TG / DTG i DSC ) , n cazul unor amestecuri
binare, indic producerea unor interaciuni n raport cu temperatura .
Conform curbelor termice , n special curbe DSC , se poate spune c toi excipienii testati , mai
puin PVP i MS ,prezinta compatibilitate cu Ketoprofenul . Acest fapt este susinut de
diferenele dintre Valorile de T fusion i de entalpiile de topire .
Pentru amestecul binar KT - CSD , se poate considera c are loc o interactiune fizica, o
interaciune care nu ar trebui s intervina in compatibilitate .
Interaciunea PVP , respectiv MS cu KT fost confirmata prin spectroscopie FT - IR i prin
difracie de raze X . Pentru ali excipieni , cele dou tehnici menionate nu au indicat o
incompatibilitate cu KT , deoarece benzile de absorbie , respectiv vrfurile de difracie de KT au
rmas neschimbate n amestecuri .
-produsi de degradare??
-profil analitic al impuritatilor vezi atasamentul cu monografia.

Propr biologice:
-coef de repartitie octanol/apa- de 0,97 (pH 7,4)
-permeab prin membrane 23 5558 3
Pentru a stabili absorbtia orala a ketoprofenului si permeabilitatea prin membrane, s-au realizat
studii in vivo, in situ si in vitro. Permeabilitatea a fost studiata fata de un marker-metoprolol, prin
perfuzie intestinala. Permeabilitatea in vivo a ketoprofenului este de 8,4 3,3 10-4 cm / s,
valoare care este mult mai ridicata ca a markerului utilizat, care are o valoare de Peff in vivo 1,34
10-4 cm / s. Studiile pe sobolani si in strat de cellule in vitro, au ilustrat in mod constant
permeabilitatea ridicata a ketoprofenului in raport cu markerul ales. Ketoprofenul este de
asemenea mentionat in SUA FDA BCS (anexa A) ca fiind o substanta cu o permeabilitate
ridicata.

-biodisponib ,timp mediu de abs,timp de injum


Dup administrarea oral a 100 mg ketoprofen, valorile maxime ale concentraiei plasmatice
(10,4 g/ml) sunt atinse n decurs de 1,22 ore. Biodisponibilitatea, dup administrarea oral a 50
mg ketoprofen este de 90% i crete liniar odat cu creterea dozei.
-int cu alim sau alte subst de la locul de abs :
Asocieri medicamentoase nerecomandate

Alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene AINS (inclusiv ciclooxigenaz-2 inhibitori


selectivi) i cu doze mari de salicilai
Creterea riscului de ulceraii sau hemoragii gastro-intestinale.
Anticoagulante (heparin i warfarin) i inhibitorii agregrii plachetare (de exemplu
ticlopidin, clopidogrel): Risc crescut de hemoragie
Dac aceast asociere este necesar, pacienii trebuie monitorizai cu atenie.
Litiu: scade excreia renal a litiului

Risc de cretere a concentraiilor plasmatice ale litiului, uneori putnd atinge valori toxice
datorit reducerii excreiei renale a litiului. Dac este necesar, concentraiile plasmatice ale
litiului trebuie atent monitorizate i valorile litiului trebuie ajustate corespunztor n timpul i
dup tratamentul cu AINS.
Metotrexat n doze mai mari de 15 mg/sptmn:
Risc crescut de toxicitate hematologic a metotrexatului, n special dac este administrat n doze
mari (>15 mg/sptmn), prin reducerea clearanceului renal i desfacerea acestuia de pe
proteinele plasmatice unde este legat.
Medicamente a cror asociere necesit precauie
Diuretice:
Pacienii, n special cei deshidratai care utilizeza diuretice sunt expui unui risc mai mare de a
dezvolta insuficien renal secundar datorit reducerii fluxului renal prin inhibare
prostaglandinic. Aceti pacieni trebuie rehidratai nainte de administrarea tratamentului asociat
i funcia renal trebuie monitorizat la iniierea tratamentului
Inhibitori ECA i antagoniti ai angiotensinei II:
La pacienii cu funcie renal compromis (de exemplu pacieni deshidratai sau pacieni
vrstnici, asocierea unui inhibitor ECA sau antagonist al angiotensinei II sau medicament care
inhib ciclooxigenaza poate accentua deteriorarea funciei renale, chiar pn la insuficien
renal acut.
Metotrexat n doze mai mici de 15 mg/sptmn:
Pe parcursul primelor sptmni de tratament asociat, trebuie efectuat sptmnal
hemoleucograma. Dac exist afectare a funciei renale sau dac pacientul este vrstnic,
monitorizarea trebuie efectuat mai frecvent.
Corticosteroizi:
Risc crescut de hemoragie i ulceraie gastro-intestinal (vezi pct.4.4).

Pentoxifilin:
Risc crescut de hemoragie. Se recomand monitorizare mai frecvent clinic i a timpului de
sngerare
Asocieri medicamentoase de care trebuie s se in cont
Medicamentele antihipertensive (beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei, diuretice):
Risc pentru reducerea efectului antihipertensiv (inhibarea prostaglandinelor vasodilatatoare de
ctre AINS)
Trombolitice: Risc crescut de hemoragie
Inhibitori selectivi de recaptarea ai serotoninei (ISRS):
Risc crescut de hemoragie gastro-intestinal
Mifepriston
AINS nu trebuie administrate 8-12 zile dup administrarea mifepriston, deoarece i pot reduce
eficacitatea.
Glicozide cardiotonice
AINS pot accentua insuficiena cardiac, pot reduce fracia de filtrare glomerular, conducnd la
creterea nivelului plasmatic al glicozidelor cardiotonice.
Chinolone
Studiile pe animale au indicat c utilizarea AINS crete riscul de apariie a convulsiilor la
pacienii tratai concomitent cu chinolone.
Zidovudin
Asocierea zidovudin cu AINS prezint un risc crescutde toxicitate hematologic. Aceast
asociere poate produce hemartroz sau hematoame la pacienii hemofilici HIV +.

10

Probenecid:
Administrarea concomitent de probenecid poate reduce marcat clearance-ul plasmatic al
ketoprofenului.
Tacrolimus, Ciclosporin:
Risc crescut de nefrotoxicitate, n special la parcienii vrstinici.

MEC DE ACT MAI DETALIAT-EU NU CRED CA TREBUIE:


Mecanismul de aciune
Ca toate AINS, baza fiziologic a activitilor farmacodinamice a ketoprofen se
presupune a fi corelata cu metabolismul acidului arahidonic [178]. Acidul arahidonic este cel mai
abundent i, probabil, cel mai important dintre precursorii eicosanoidelor. Este un acid gras cu 20
atomi de carbon, acid care conine patru legturi duble. Eliberarea de acid arahidonic de catre
fosfolipidele membranare este catalizat de activare enzimatic a fosfolipidei A2.
Acesta este apoi transformat n diverse forme de prostaglandine, inclusiv tromboxan A2
(TXA2), prostaglandina D2 (PGD2), prostaglandina E2 (PGE2), prostaglandina F2 (PGF2) i
prostaglandina I2 (PGI2) prin activitatea enzimei ciclooxigenaza COX.
Prostaglandinele intervin n mai multe procese, controlnd contractilitatea musculaturii netede,
mediaz durerea i febr, reglarea tensiunii arteriale i agregarea plachetar [179,180].
Ciclooxigenaza (COX), o prostaglandine-endoperoxide sintetaz (PTGS), catalizeaz formarea
de prostaglandine din acid arahidonic [181]. COX este o enzim funcie dubl, att de
ciclooxigenaza cat si de peroxidaz [166]. Exist n principal dou izoenzimele COX, COX-1
(izoenzim constitutiv) i COX-2 (izoenzim inductibile). Aceste izoenzime au roluri
fiziologice si fiziopatologice diverse, cu diferene importante n structura farmacologica i a
profilurilor de inhibiie. Izoenzima COX-1 este esenial pentru meninerea starii fiziologice
normale n multe esuturi, inclusiv rinichii, tractul gastro-intestinal i trombocite.
Izoenzima COX-2 este indus de diferiti stimuli inflamatori, inclusiv citokine, endotoxine i
factori de cretere.

11

Ketoprofenul este unul dintre cei mai puternici inhibitori ai ciclooxigenazei n


concentraii apropiate de intervalul concentraiei plasmatice terapeutice (EC50 2 micrograme /l)
(136). Inhib reversibil COX acionnd n competiie cu substratul, acidul arahidonic,pentru a
activa complexul substrat-enzim. Aceast inhibare are ca rezultat reducerea producerii de ctre
esut a unor prostaglandine, cum ar fi PGE2 i PGF2. n plus, fa de efectele sale asupra
ciclooxigenazei, ketoprofenul inhib reacia lipoxigenazei din etapele de reacii a acidului
arahidonic. Aceaste etape de reacii produce acizi monohidroxil ne-ciclici (HETE) i leucotriene.
Dintre acestea, numai leucotriene (B4, C4, i D4) sunt considerate a
crete permeabilitatea vascular, cu toate acestea, ambele HETE i leucotriene sintetizate n
cadrul leucocitelor sunt active n promovarea migraiei i de activarea de leucocite. Sa considerat
c inhibitorii lipoxigenazei pot duce la atenuarea inflamaiei mediat celular i ntrzie astfel
progresia n distrugerea esutului inflamat la nivelul articulaiilor. Ketoprofen este, de asemenea,
un inhibitor puternic de bradikinin, un mediator chimic important n durere i inflamaie.
Stabilizeaz, de asemenea, membranele lizozomale i previne eliberarea
enzimelor lizozomale care mediaz distrugerea esutului n reaciile inflamatorii.

http://www.stabilis.org/FichesBiblio/3234-recherche.pdf
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0731708511002767
http://www.lookchem.com/cas-220/22071-15-4.html
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jps.23233/full

12

http://lib.njutcm.edu.cn/yaodian/ep/EP5.0/16_monographs/monographs_d-k/Ketoprofen.pdf
http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=808762a0-1595-4b00-85f4bb9b57590c22
http://www.drugbank.ca/drugs/DB01009
https://www.caymanchem.com/app/template/Product.vm/catalog/10006661
http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=b3180408-a3c0-4e02-8535dea390a52277#nlm34089-3