CELULA CANCEROASA SI CARCINONGENAZA

AGENDA
Celula neoplazica
Factori care determina cresterea tumorilor umane
Evolutia locala
Metastazarea
Carcinogeneza

CELULA CANCEROASA (MALIGNA)

Originea si selectia clonala
Evolutia celulelor stem (suse) din tesuturile organismului are in mod obisnuit 3 etape:
Diferentierea la forme mature
Autoreplicarea
Moartea
Datorita unor mutatii genetice, din celulele suse rezulta celule cu forme si proprietati deosebite de cele
normale = celule transformate, sau celule maligne.
Cancerele apar ca urmare a alterarilor functiilor de baza intr-o singura celula, care prin replicare da
nastere unui clon celular, clon malign = teorie monoclonala. Acestea sunt cele mai multe dintre cancere.
In anumite situatii cancerele pot apare din mai multe celule transformate simultan, care produc mai multe
clonuri = policlonal; unii autori sustin ca acestea ar fi cancerele de natura virala.

EVOLUTIA CANCERULUI
DINTR-O SINGURA CELULA
Odata cu dezvoltarea cancerului se produc mutatii aditionale in celulele fiice, cu aparitia unor subgrupuri
de celule maligne dominante, care supravietuiesc si sunt foarte agresive, cu cel mai mare potential de
metastazare si cu rezistenta la tratament, a unor subgrupuri cu agresivitate mai redusa, iar alte subgrupuri
vor muri
Celulele fiice ale unor clonuri celulare isi pot schimba gradul de diferentiere
MODIFICARILE CELULEI MALIGNE IN RAPORT CU CELULA NORMALA
Celula canceroasa caracteristici generale
Hipercromatism
Modificari de forma si volum ale diverselor componente celulare
Mai multe mitoze, indici mitotici anormali
Independenta fata de factorii de crestere, cu proliferare anarhica
Diferentiere mai slaba, chiar lipsa diferentierii
Celula normala se inmulteste ca urmare a unor factori ai proliferarii, unii stimulatori (ex factor de crestere
transformat tip alfa TGF-alfa), altii inhibitori (TGF-beta), aflati in echilibru:
De tip endocrin (emitere la distanta)

De tip paracrin (emitere in jurul celulelor secretante)

De tip autocrin (emitere in propria celula)
Celula canceroasa caracteristici generale
Heterogenitate celulara, datorata instabilitatii genomului cu diviziune asimetrica (permite selectia
clonelor celor mai agresive)
Capacitatea de a invada tesuturile din jur, de a migra in lungul vaselor limfatice si in cavitati
naturale si de a metastaza la distanta

CARACTERISTICI SI MODIFICARI ALE CELULEI CANCEROASE

Transformarea
Alterarea inhibitiei de contact
Modificari ale membranelor celulare
Modificari antigenice
Modificari genice
Modificari cromozomiale
Modificari biochimice

1. TRANSFORMAREA
Modificare fenotipica celulara obligatorie, transmisibila celulelor descendente (progeni), tradusa prin
modificari morfologice si capacitatea de a produce tumori noi daca celulele respective sunt transplantate
la un primitor singenic.

2. ALTERAREA INHIBITIEI DE CONTACT

Alterarea inhibitiei de contact a miscarii celulele canceroase nu se opresc la contactul cu alte celule si
astfel nu mai au o orientare precisa si se suprapun.
Alterarea inhibitiei de contact a diviziunii la celulele normale diviziunea se opreste cand se ajunge la o
anumita densitate celulara, la cele canceroase cresterea este nelimitata. Celulele normale cresc numai in
mediu solid, cele canceroase si in mediu lichid.

3. MODIFICARI ALE MEMBRANELOR CELULARE

Cancerul considerat boala a membranelor celulare
modificari functionale
alterari ale permeabilitatii si transportului transmembranar
alterarile jonctiunilor intercelulare
alterarea sarcinilor electrice ale suprafetei celulare
alterari ale enzimelor de suprafata
alterari in compozitia membranelor

 4. MODIFICARI ANTIGENICE
Un cancer poate declansa un raspuns imun.
Antigene recunoscute la aceleasi specii celulare = aloantigene, ex. antigenele din sistemul major de
histocompatibilitate si antigenele pentru leucocite din sistemul HLA
Antigene care nu sunt recunoscute decat la alte specii de celule = antigene heterologe
Antigene specifice tumorale care nu se gasesc asociate pe celulele normale
Antigene asociate tumorilor care se gasesc si pe celulele normale dar cu expresie redusa
Acestea se pot determina cu ajutorul anticorpilor monoclonali si pot fi folosite ca markeri tumorali
care concura la depistare, diagnostic, monitorizare postterapeutica.
(Ex. PSA, CA15-3, CA125, CA19-9)
Antigene oncofetale, care in mod obisnuit se gasesc in viata embrionara, dupa nastere exprimarea lor
fiind represata de anumite gene (alfafetoproteina, antigenul carcinoembrionic)
Antigene virale, cand in procesul de cancerizare intervin anumite virusuri

5.MODIFICARI GENICE
Fenotipul malign este consecinta unei mutatii genetice (o gena normala, protooncogena, se transforma
intr-o oncogena, care poate declansa transformarea maligna a celulelor suse)
Se cunosc in prezent peste 100 de oncogene; de obicei pentru aparitia unui fenotip tumoral este nevoie de
interventia mai multor oncogene, dar uneori o singura oncogena este suficienta pentru a declansa
evenimentele ce duc la formarea tumorii.
Genele implicate intr-o susceptibilitate individuala crescuta pentru cancer se impart in trei categorii:
gene de reparare a ADN-ului
gene propriu-zise ale cancerului oncogene
gene implicate in metabolismul carcinogenilor exogeni

6. MODIFICARI CROMOZOMIALE
Celulele somatice umane contin 46 cromozomi, adica 23 perechi, adica un numar diploid de cromozomi
(2N). Euploidia, adica prezenta unui numar multiplu de N (numarul de cromozomi ai unui gamet),
caracterizeaza celulele normale.
Dezordinile cromozomiale preced si predispun la aparitia unor forme specifice de cancer. Celula
canceroasa poate prezenta
Anomalii cromozomiale de numar si/sau
Anomalii cromozomiale de structura
Modificari cromozomiale de numar
Celula canceroasa poate fi diploida (numar normal de cromozomi) sau aneuploida (numar diferit de
cromozomi care nu este multiplu de N); aneuploidia apare frecvent in celulele maligne dar nu este
obligatorie, putand fi intalnita si in alte boli sau sindroame (sindrom Dawn, sindrom Turner).
Modificari cromozomiale de structura
Pot implica unul sau mai multi cromozomi. Cele mai frecvente alterari structurale sunt:
Deletia
Aparitia cromozomilor inelari

Inversiile
Amplificarea genica
Translocatiile implica participarea a doi cromozomi neomologi, pot fi
translocatii reciproce
translocatii nereciproce

7. MODIFICARI BIOCHIMICE
Perturbarile biochimice vizeaza in proportii variabile metabolismul glucidelor, proteinelor si acizilor
nucleici si mai putin metabolismul lichidelor si lipidelor.
Celulele maligne au un metabolism glicolitic si anaerob (cresterea glicolizei este consecinta cresterii ratei
diviziunii celulare).
Exista in celula canceroasa o rata crescuta a sintezei de proteine, de ADN si ARN. De asemenea exista un
catabolism viciat al ARN, cu eliberarea de proteine si acizi nucleici in spatiul extracelular.
In mod normal pielea, ficatul, rinichiul si alte tesuturi contin substante chimice specifice numite chalone
care opresc cresterea acestor organe. Celulele canceroase fie nu mai au capacitatea de a produce chalone,
fie nu mai raspund la semnalele induse de acestea.

MODIFICARI MORFOLOGICE ALE CELULEI - Nucleul

Modificari de forma sunt totdeauna prezente, produse mai ales prin alterarea configuratieie membranei
nucleare; cea mai importanta este protruzia nucleara; mai apare lobulare si zimtuire.
Modificarile dimensiunii in celulele canceroase de obicei volumul este crescut; cariomegalia este cel
mai important criteriu de malignitate; poate apare si in regenerarile hepatice, dupa iradiere, dupa
chimioterapie, dupa cauterizare.
Anomalii de distributie a cromatinei si hipercromazia nucleara de regula creste heterocromatina,
dispusa in apropierea membranei nucleare sub forma de granule, interpretate ca cromocentri anormali.
Hipercromazia, o coloratie mai intensa decat normal a nucleilor, reflecta cantitatea de ADN din nucleu si
starea fizica a acestuia.
Modificarile de numar multinucleerea este prezenta in unele cancere; anomaliile de numar sunt mai
frecvente in cancerele anaplazice, cu un prognostic defavorabil.

NUCLEOLUL
In mod obisnuit vizibil la sfarsitul telofazei.
Modificari de forma cea mai sugestiva caracteristica a celulei canceroase, prezentandu-se sub aspectul
neregularitatii; corelata cu rata de crestere a tumorilor; celulele cu nucleol in inel au crestere mai redusa,
cele cu nucleoli densi au crestere mai rapida.
Modificari de dimensiuni dimensiuni crescute, corelat cu gradul de anaplazie si cu prognostic
defavorabil; apare si in anumite procese inflamatorii.
Modificari de structura vacuolizarea centrala a nucleolului
Modificari de numar numarul nucleolilor creste, corelat cu gradul de anaplazie si cu prognosticul
defavorabil.

MEMBRANA CELULARA
Prezinta unele neregularitati si uneori lipsuri, cu pierderea unor parti din citoplasma = fragilitate celulara.
CITOPLASMA
Modificari de dimensiuni dimensiunea citoplasmei determina de fapt dimensiunea celulei; celulele
canceroase prezinta diferite grade de anizocitoza (polimorfism marcat).
Modificari de forma forma citoplasmei poate fi foarte variata (celula fuziforma, celula fus, celula
mormoloc, celula pseudofus, celula paroasa), ca urmare a unor deviatii ale procesului de maturare
celulara si a aglomerarii celulelor; cresterea celulelor este determinata de forma lor si de aportul sanguin;
celulele tumorale elibereaza un factor angiogenetic ce stimuleaza formarea de neocapilare.
CITOPLASMA
Modificari functionale cu consecinta asupra formei
eliberarea unor produse: keratina, mucus, pigment melanic
fagocitoza inglobarea unei celule maligne in citoplasma alteia (canibalism celular)
Modificari biochimice sinteza sporita de proteine, intr-un ritm mai rapid; degradare proteica scazuta;
modificari enzimatice ce intervin in procesul de invazie locala.

RAPORTUL NUCLEU/CITOPLASMA
In celulele normale este un raport variabil dar permanent subunitar; in celulele canceroase acest raport
este crescut, corelat cu gradul de anaplazie celulara.

CARACTERISTICILE CELULEI CANCEROASE CONCLUZII

Remanieri genomice (pierderi de alele, modificari ale hartii cromozomiale)
Activarea unor oncogene si represarea unor antioncogene
Instabilitate cariotipica, genomica si fenotipica
Proliferare necontrolata
Capacitate metastatica cu achizitionarea unor fenotipuri noi (pierderea adeziunii, achizitionarea de
rezistente noi)

EVOLUTIA NATURALA A CANCERULUI

In general comuna maiultor cancere
Determinata de:
Factori carcinogenici
Posibilitati de aparare ale gazdei
Entitati morbide coexistente
Celulele si tesutul de origine
Factori imunologici
Factori genetici

CRESTEREA CELULARA NORMALA

Cresterea celulelor poate fi:
Numerica (cand este in exces = hiperplazie)
In dimensiuni (cand este in exces = hipertrofie)
Combinarea celor doua
De obicei cresterea numerica este mai importanta decat cresterea in dimensiuni
Un adult mediu ca varsta si greutate are aproximativ 105 celule. Numarul total de celule la maturitate este
aproximativ constant.
Celulele din tractul intestinal, maduva osoasa, piele sunt inlocuite permanent
Celulele din musculatura neteda, tesutul conjunctiv, endoteliul capilar, parenchimul hepatic sufera un
proces de inlocuire mai redus
Muschii striati si neuronii nu mai prolifereaza

CICLUL CELULAR
fazele ciclului
G1 de presinteza; durata variabila; se sintetizeaza ARN si enzime necesare sintezei ADN; sub actiunea
unui stimul (hormon sau factor de crestere) se trece de punctul de restrictie in faza S
S de sinteza a ADN; dureaza 8-30 ore atat pentru celulele normale cat si pentru cele neoplazice
G2 sinteza ADN se opreste dar sinteza de ARN si proteine continua; dureaza aproximativ o ora
M faza de mitoza, dureaza 30-90 minute.
Daca nu acumuleaza suficient pentru depasirea punctului de restrictie (carente in elemente nutritive
esentiale, privatie de ioni de calciu, inhibitia transcriptiei si/sau translatiei) ea nu se va mai replica. Se
degradeaza elementele acumulate si ramane in afara ciclului celular, in faza G0 (dormanta); poate ramane
in aceasta faza chiar zeci de ani; prin interventia unor stimuli pot reintra in ciclul celula
Fiecare populatie celulara cuprinde trei subpopulatii:
Celule aflate in ciclul celular (in replicare sau reinnoire)
Celule care ajung la diferentiere si maturitate si apoi mor
Celule in compartimentul nonproliferativ G0, care pot reintra in ciclul celular
Ciclul celular este caracterizat prin timpul de dublare, bine reglat in celulele normale, variabil si relativ
autonom in celulele canceroase (progene sau metastaze)
Timpul de dublare determina agresivitatea tumorii; cele cu Td foarte mic (12-24 ore) au evolutie foarte
rapida, unele reprezinta adevarate urgente oncologice; altele au Td lung (17 zile sarcom Ewing, 600 zile adenocarcinoame colorectale)
Nu exista paralelism perfect intre Td si indicele de proliferare (exista pierderi celulare unele celule mor
fara a se divide, altele dau nastere la progene neviabile)

EVOLUTIA TEMPORALA A CANCERELOR

Initierea determina modificari ireversibile in celulele normale, de obicei in celulele stem
Promotia determina transformarea celului normale in celula maligna
Proliferarea (progresia) da nastere unui anumit tip de cancer
Sumarea acestor procese reprezinta istoria naturala sau progresia biologica a cancerului

Faza preclinica perioada de latenta sau de inductie tumorala au loc fenomene moleculare si celulare
intr-o ordine determinata; nu exista manifestari clinice si nici imagistice; 75% din durata de evolutie a
cancerului.
Faza clinica 25% din durata; cancer clinic manifest, ce poate fi detectat prin metode specifice.
Pana la carcinomul in situ (105 celule) este imposibila detectarea unor anomalii moleculare sau celulare
sugestive de cancer; sunt necesare aproximativ 30 dedublari
La 109 celule pot apare simptome clinice si se poate evidentia imagistic.
Incepand de la 105 celule anumite cancere mai agresive pot produce micrometastaze
EVOLUTIA NATURALA A CANCERULUI - ETAPE
Cancerul este o afectiune multistadiala, in evolutia sa distingandu-se mai multe stadii de dezvoltare
determinate de modificari genetice si epigenetice:
Initierea
Cresterea
Promotia (promovarea)
Conversia (preschimbarea)
Propagarea
Progresia
Invazie
Metastazare

INITIEREA
Eveniment pur genetic
Mutatii care apar de obicei in celulele stem dupa expunere la un agent carcinogen incomplet (initiator):
fizic, chimic, viral
De regula se modifica ADN-ul nuclear si modificarile sunt ireversibile
Unii autori considera ca ar putea fi reversibila prin repararea ADN (excizia si reinlocuirea nucleotidelor
alterate)
Se produce rapid si este memorizata ca stare premaligna (se transmite celulelor fiice)
Se incearca blocarea initierii cu ajutorul unor antiinitiatori

CRESTEREA
Mai putin studiata, informatii limitate
Expansiune clonala selectiva a celulelor initiate, favorizata de agenti fizici, chimici, microbieni, virali

PROMOTIA
Apare ca urmare a actiunii unui agent promotor asupra celulei initiate
Agentul promotor nu este carcinogen pentru celula neinitiata
Este un fenomen epigenetic
Implica alterari ale expresiei genice, fara modificari ale ADN-ului, cu proliferarea celulelor initiate si
selectarea clonala a acestora
Promotia nu este aditiva, poate fi reversibila
Are evolutie lunga, poate evolua in trepte

Depinde de doza prag a agentului promotor

Rezultatul este vizibil, transformarea celulei normale in celula maligna

INITIERE-CRESTERE-PROMOTIE
Aceste prime 3 etape au durata variabila, 15-30 ani pentru anumite tumori (epiteliale) si mult mai scurta
pentru alte tumori (tesut conjunctiv, hematopoetic)
Pentru aparitia unui cancer sunt necesare 6 sau mai multe evenimente mutationale independente
Initierea si promotia sunt dependente una de alta si complementare. Initierea trebuie sa preceada
promotia

CONVERSIA
Informatii limitate
Se presupune ca exista 10 1000 celule maligne care ar putea avea o evolutie reversibila; prin factori ce
tin de gazda (interni) evolueaza ireversibil spre un cancer manifest.
Nu se poate detecta prin metode de analiza cantitativa sau calitativa
Este putin dependenta de factori externi

PROPAGAREA SAU DEZVOLTAREA

ETAPA DE CARCINOM IN SITU

Creste numarul de celule canceroase in tesutul de origine
Factorii externi au o influenta mica
Este conditionata de factori interni (ex. Hormonali san, prostata)
Durata variabila de la cateva luni la 5-10 ani
Numarul celulelor creste de la 103 la 105
Fara semne sau simptome de boala
Tumora este avasculara, nu este depasita membrana bazala
Celulele tumorale se hranesc prin imbibitie si difuziune (tumora alba)
La 105 celule sunt suficiente elemente pentru diagnosticul microscopic

PROGRESIA
Modificari masurabile ale cariotipului, care concura la:
Dezvoltarea masei celulare neoplazice
Cresterea autonomiei celulare
Cresterea capacitatii invazive si de metastazare
Trecerea dintre etapa oculta si cea clinica
Intre carcinomul in situ si carcinomul clinic manifest exista faza de microcancer cu diagnostic de
certitudine numai histologic (de la 105 la 109 celule)
Cuprinde:
Invazia locala
metastazarea

INVAZIA LOCALA
Depirea de ctre celulele maligne a mebranei bazale, cu infiltrarea structurilor subjacente (n
carcinoame) sau distrugerea stromei interstiiale (la sarcoame)
Are loc multiplicarea celulelor maligne, infiltrarea i distrucia esutului normal, fenomene datorate
extensiei locale din aproape n aproape (contiguitate) prin permeaie i embolizare. Tumora poate nlocui
organul n totalitate i se poate extinde n esuturile vecine prin acelai mecanism
Dezvoltarea local depinde de:
Timpul de dublare caracteristic tumorii
Agresivitatea celular
Capacitatea de aprare a gazdei
Compartimentele ciclului celular la nivelul tumorii (celule n repaus G0, celule n diviziune G1, S,
G2, M i celule care mor datorit inegalitii de vascularizaie).

Etapele invaziei locale

Scderea adezivitii celulelor maligne
Ataarea (ancorarea) celulelor maligne la membrana bazali degradarea acesteia
Locomoia celulelor maligne
Interacia dintre celulele maligne i esutul gazd.
Dezvoltarea local a tumorii - factor angiogenic (TAF) Volkman care stimuleaz neoangiogeneza tumoral.

Complicaii ale evoluiei locale

Complicaii directe
Hemoragia
Obstrucia
Fistulizare
Compresiune de vecintate
Complicaii indirecte
Infecii
Modificri de coagulabilitate
Paraneoplazii

METASTAZAREA
Procesul de rspndire (diseminare) a celulelor maligne din tumora primar n alte compartimente
(organe, esuturi, umori) ale organismului sau transferul bolii maligne de la un organ la alt organ sau esut
cu care nu este n raport anatomic.
Reprezint migrarea celulelor maligne de la nivelul tumorii primare la distan unde se fizeaz i se
dezvolt pe cont propriu.
Etape ale metastazrii
Desprinderea celulelor maligne din masa tumoral primar
Ptrunderea n vase sanguine sau/i limfatice
Vehicularea n torentul circulator

Oprirea n microcirculaia organelor sau esuturilor

Extravazarea din microcirculaie
Nidarea celulelor maligne n esutul sau organul respectiv
Dezvoltarea coloniilor de celule tumorale n noua locaie

Ci de metastazare
Calea vascular
Calea limfatic
Calea peritoneal
Calea tubar
Calea bronhogen
Calea lichidului cefalo-rahidian
Extensia de-a lungul tecii nervilor i a rdcinilor nervoase

Momentul apariiei metastazelor

Poate fi:
In timpul prezentei tumorii
Dupa indepartarea ei
De obicei metastazarea apare dup o perioad de evoluie local, dup ce tumora a ajuns la un anumit
volum
Sunt situaii cnd apar precoce, nct constituie primul semn al uni cancer
Uneori tumora primar nu se poate determina nici la necropsie.
Dup tratamentul local i regional al tumorii primare se admite c exist o perioad critic de aproximativ
5 ani cnd riscul de metastazare este maxim. De aici necesitatea controalelor periodice.

Boala minim rezidual

Sunt situaii cnd ndeprtarea tumorii primitive are intenie de radicalitate, dar pot exista
micrometastaze care nu pot fi decelate cu metodele imagistice
Prezena lor poate fi suspicionat pe baza unor factori prognostici de agresivitate; de aici necesitatea
tratamentului adjuvant.