Anexa 7

GHID TRATAMENT N SCLERODERMIA SISTEMIC

1. INTRODUCERE
2. EVALUAREA CLINIC INIIAL I FACTORI CARE INFLUENEAZ
DECIZIA TERAPEUTIC
3. SCOPUL TRATAMENTULUI
4. RECOMANDRI EULAR
5. METODE DE TRATAMENT
5.1 Principii generale
5.2 Tratamentul afectrii cutanate
5.3 Tratamentul sindrom Raynaud
5.4 Tratamentul afectrii gastrointestinale
5.5 Tratamentul afectrii musculoscheletale
5.6 Tratamentul fibrozei pulmonare
5.7 Tratamentul crizei renale sclerodermice
5.8 Tratamentul afectrii cardiace
5.9 Tratamentul hipertensiunii pulmonare
6. MONITORIZAREA EFICACITAII I A RSPUNSULUI TERAPEUTIC
1. INTRODUCERE
Sclerodermia este o boal de esut conjunctiv caracterizat prin fibroz si
leziuni degenerative ale pielii si organelor interne. Fibroza extensiv este
precedat de anomalii complexe vasculare funcionale si structurale si
inflamaie perivascular. Manifestrile variate ale bolii sunt legate de
afectarea organelor interne ca pulmon, inim, rinichi, tract gastrointestinal,
uneori cu evolutie sever.
Afecteaz grupa de varsta 30-50 ani, fiind de 3 ori mai frecvent la femei.
Este o boal rar , incidena estimat a bolii fiind de 18-20 cazuri /milion/an.
Etiologia bolii nu este cunoscut, o serie de factori fiind considerai de risc:
terenul genetic, factori de mediu (pulberi de siliciu, solventi organici, rasini
epoxy, medicamente de tipul bleomicinei, amfetaminei). Nici patogenia bolii
nu este complet cunoscut .Alterarile vasculare, activarea imuna, inflamaia i
producerea excesiv de colagen in tegument si organele interne cu
distrugerea arhitecturii normale si disfuncie tisulara organic reprezint
elementele definitorii ale bolii. Dac celula efectorie este fibroblastul,
1

responsabil de producia excesiv de colagen, celula endotelial, este

implicat n etapele iniiale ale bolii. In prezent tratamentul sclerodermiei este
simptomatic sau patogenic adresat tintelor menionate.
Gravitatea bolii rezult din afectarea organic i funcional a unui numr
mare de aparate i sisteme cu numeroase complicaii (ulceraii, gangren,
hipertensiune pulmonar, fibroz pulmonar, fibroz miocardic, criza renal
sclerodermic, sindroame de malabsorbie etc). n plus, afectarea cutanat
are un important impact funcional, social i asupra calitii vieii pacienilor.
2. EVALUARE CLINIC INIIAL I FACTORI CARE INFLUENEAZ
DECIZIA TERAPEUTIC
Diagnosticul pozitiv se bazeaz pe ndeplinirea unui criteriu major i dou
criterii minore dintre cele propuse de ACR:
- criteriul major: scleredem proximal de articulaiile metacarpo sau
metatarsofalangiene
- criterii minore: sclerodactilie; cicatirici stelate pulp degete; fibroza
pulmonar bibazal
Evaluarea clinic iniial are ca scop stabilirea subsetului de sclerodermie,
a gradului de implicare i severitatea afectrii viscerale cu implicaii
terapeutice si prognostice . Se recomand evaluri periodice complexe
pentru un diagnostic ct mai precoce .

evaluarea cutanat:
- scor Rodnan (un scor mai mare de 20 se coreleaz cu criza

renal sclerodermic, mortalitate crescut i afectarea calitii vieii)

- ulceraii digitale

evaluarea vascular : capilaroscopie

evaluarea musculoarticular:
- radiografii
- echografie pri moi
2

- enzime musculare, EMG, biopsie muscular

Evaluarea pulmonar:
- istoric, examen fizic
- probe funcionale respiratorii, factor de transfer alveolo-

capilar (reevaluate anual)

- Tomografie computerizat cu rezolutie nalt (cea mai
sensibil i specific metod pentru diagnosticul fibrozei pulmonare)
- lavaj bronhoalveolar ( evaluarea citologiei inflamatorii)

Evaluare cardiovascular:
- istoric, examen fizic
- electrocardiograma
- echografie cardiac (Revaluare la 6 luni)
- cateterism cardiac (standardul de aur pentru

diagnosticarea hipertensiunii pulmonare)

Evaluarea afectrii gastrointestinale :

- istoric, examen fizic
- manometrie, pHmetrie esofagian
- endoscopie digestiv superioar
- teste de malabsorbie (Dxiloza, steatoree)

Evaluarea renal:
- monitorizare sptmnal a TA
- funcia renal
- examen oftalmologic (fund de ochi)

Sindrom inflamator

Nivel seric al complementului

In afar de stabilirea gradului de afectare visceral n evaluarea iniial a

pacienilor mai sunt recomandate:

- determinarea autoanticorpilor asociai bolii (Ac antitopoizomeraza1 corelai

cu dezvoltarea fibrozei pulmonare, Ac anti ARN3polimeraza corelai cu risc
crescut de criz renal sclerodermic)
- stabilirea subsetului bolii : formele difuze au prognostic mai prost, mortalitate
mai mare (supravieutire 70-80% la 5ani) i apariia fibrozei pulmonare i crizei
renale sclerodermice ; formele limitate au prognostic ceva mai bun, mortalitate
mai mic (supravieuire 90% la 5ani) , complicate frecvent cu hipertensiune
pulmonar n a doua decad de evoluie a bolii.
Sunt considerai factori de prognostic negativ:
- vrsta avansat
- sexul masculin
- statutul socioeconomic precar
- afectarea de organ (TLCO<40%, criza renal sclerodermic, sindromul de
malabsorbie, insuficiena cardiac , crepitaiile tendinoase, aritmiile etc)
- sindromul inflamator persistent
- hipocomplementemia
- anemia recent instalat
3. SCOPUL TRATAMENTULUI
Sclerodermia este una dintre afeciunile reumatologice cu cea mai ridicat
mortalitate avnd n vedere heterogenitatea clinic i multiplele necunoscute ale
patogeniei bolii, tratamentul este intit n principal n funcie de afectarea de
organ. In pofida numeroaselor progrese fcute totui n ultimii ani n rndul
terapiilor vasodilatatoare , niciun tratament nu a fost dovedit n studii controlate
s modifice mortalitatea global i s influeneze semnificativ evoluia i extensia
fibrozei.
In alegerea metodelor terapeutice trebuie inut cont de
-

heterogenitatea clinic a bolii

screening periodic pentru decelarea precoce a complicaiilor

viscerale i iniiere tratament adecvat

subsetul bolii, stadializarea i severitatea bolii

4

4. RECOMANDRI EULAR
Terapia optim a sclerodermiei sistemice (ScS) este o provocare deorece
patogeneza este neclar, iar pe de alt parte boala este rar i heterogen,
afectnd multiple organe i sisteme.
n epoca medicinei bazate pe dovezi recomandrile de tratament in cont
de nivelele de eviden rezultate din studii clinice i /sau pe opinia experilor,
dup cum urmeaz:

Ia - meta-analiza studiilor clinice control-randomizate,

Ib- studii clinice control randomizate,

IIa - studii clinice controlate,

Iib - terapie cvasiexperimental

III - studii descpriptive (comparative, de corelaie,caz control)

IV - raportri , opinia/experiena clinic ale experilor

Pentru recomandrile de tratament ele sunt similare, dar conform nivelelor

de eviden

Nivel A: studiu clinic dublu orb randomizat (RCT Randomised Controlled

Clinical Trial).

Nivel B: studiu cohort retrospectiv, cohorta exploratorie, studiu caz

control sau extrapolare de la studii A.

Niel C: serie de cazuri sau extrapolare de la studii B

Nivel D: opinia experilor,

Tratamentul ScS trebuie ghidat n functie de organul afectat

I. Tratamentul vasculopatiei digitale, sindromului Raynaud, ulcerelor

digitale
1a. Sindromul Raynaud
5

Inhibitorii canalelor de calciu (nifedipine, nicardipina, diltiazem)

(nivel de indicaie A recomandarea 1)

Revizuirea a zece studii clinice randomizate (7 cu nifedipina, 1 nicardipina, 2
diltiazem) arat c acestea reduc frecvena i severitatea episoadelor ischemice.
Acetia sunt recomandai ca prim linie de terapie.

Prostanoizi (nivel de indicatie A - recomandarea 1)

Metaanaliza a 5 studii RCT cu iloprost iv, unul cu iloprost oral i unul cu

cisoprost oral evideniaz reducerea frecvenei si severiii fenomenului
Raynaud asociat sclerodermiei. Formele orale sunt n general mai puin eficiente
dect cele iv.
Dozele sunt:
o Iloprost iv : 0.5-3 ng/kg per min 3-5 zile consecutiv
o Iloprost oral: 50-150 g de 2 ori pe zi
Avnd n vedere fezabilitatea i costurile, experii recomand prostanoizii ca
terapie de linia a doua, atunci cnd blocanii de canale de calciu nu au fost
eficieni.
Ambele grupuri de medicamente pot avea efecte adverse de tip vascular, iar
experii recomand monitorizarea acestora i pruden mai ales la asociere

Alte terapii: nitrati, sartani, antiagregante, anticoagulante, etc

1b. Ulcere digitale

Prostanoizi (nivel de indicaie A recomandarea 2)

Prostanoizii iv au demonstrat in 2 studii clinice RCT efectele favorabile asupra

vindecrii ulcerelor, reducnd numrul ulcerelor i timpul de vindecare, i
aceast terapie (mai ales iloprost iv) trebuie avut n vedere n tratamentul
ulcerelor active.
Dozele sunt:
o Iloprost iv : 0.5-2 ng/kg per min 3-5 zile consecutiv
o Epoprostenol iv, administrat continuu

Bosentan (antagonist dual al receptorului de endotelin) (nivel de

indicaie A recomandarea 3)
Bosentanul a demonstrat in 2 studii clinice RCT reducerea apariiei ulcerelor
noi. Efectul este mai semnificativ n ScS difuz dect n forma limitat i la cei cu
ulceraii multiple dect la cei cu puine ulcere.
Dozele sunt:
Bosentan oral 62,5 mg de 2 ori/zi 4 spt., apoi 125mg de 2 ori/zi 12 spt.
Recomandarea este ca terapie de linia a doua dup eecul inhibitorilor de
calciu la pacieni cu ScS difuz i ulcere multiple. Principalele semnale de alarm
sunt legate de hepatotoxicitate i teratogenitate.

Inhibitorii canalelor de calciu (nifedipine, nicardipina, diltiazem )

Inhibitorii canalelor de calciu au fost mai puin sistematic studiai in

tratamentul ulcerelor secundare sidromului Raynaud iar argumentele in favoarea
utilizrii lor n tratamentul ulcerelor active sunt mai puin robuste, dar toxicitatea
lor este redus, iar utilizarea clinic larg sugereaz un profil de siguran bun.
II. Tratamentul hipertensiunii pulmonare (HTP) asociate ScS

Bosentan, sitaxentan (antagonisti dual al receptorului de endotelin

ERA) (nivel de indicaie A/B recomandarea 4 & 5)

Mai multe studii RCT pentru bosentan, respectiv sitaxentan, studii de nalt
calitate, au evideniat ameliorarea parametrilor de activitate n HTP asociat ScS
sub tratament cu ERA (tolerana la efort, capacitatea de exerciiu, clasa
funcional, unii parametri hemodinamici i supravieuirea)
Dozele recomandate sunt:
o Bosentan 62,5mg de 2 ori pe zi, 4 sptmni, urmat de 125 250
de 2 ori pe zi
o Sitaxentan 100 mg/zi ,
Pe baza rezultatelor ERA sunt recomandai n tratamentul HT pulmonare
severe (clasa WHO III/IV). Avnd n vedere eficacitatea i toxicitatea similar,
experii recomand sitaxentanul ca o alternativ la bosentan. Principalele

semnale de alarm sunt legate de hepatotoxicitate, teratogenitate i reducerea

eficacitii terapiei contraceptive.

Sildenafil (nivel de indicaie A/B - recomandarea 6)

1 studiu RCT de nalt calitate i un RCT cu numr mai mic de pacieni au

determinat ameliorarea parametrilor de activitate n HTP asociat ScS (tolerana
la efort, capacitatea de exerciiu, clasa funcional, parametrii hemodinamici)
Dozele recomandate sunt:
o Sildenafil- 25-100 mg de 3 ori pe zi
Pe baza rezultatelor Sildenafil este recomandat n tratamentul HT pulmonare
de clasa WHO II, III, IV). Experii recunosc c datele legate de sildenafil
comparativ cu ERA cu sunt mai puin concludente i de aceea recomand
sildenafilul la pacienii la care bosentanul a fost ineficient sau este contraindicat.

Prostanoizi (nivel de indicatie A/B recomandarea 7)

Un studiu RCT si doua studii observationale cu epoprostenol iv continuu

determin ameliorarea toleranei la efort, capacitatea de exerciiu, clasa
funcional, parametrii hemodinamici i supravieuirea
Dozele sunt:
o Epoprostenol iv continuu : 2 ng/kg per min i crescut conform nevoii
i tolerabilitii individuale
Pe baza rezultatelor prostanoizii sunt recomandai n clasa funcional WHO
III si IV.
Administrarea iv continu pe cateter venos central determin risc crescut de
infecii, pneumotorax, hemoragii i este contraindicat la pacienii cu disfuncie
ventricular stng. Intreruperea brusc a terapiei poate determina recdere a
HTP amenintoare de via.
Din acest motive, epoprostenolul iv continuu se recomand la pacieni cu
HTP sever rezistent la alte tratamente medicamentoase. i ali analogi de
prostaciclina au fost utilizai n tratamentul ScS.
III. Tratamentul afectrii cutanate n ScS

Methotrexat (nivel de indicaie A recomandarea 8 )

8

Dou studii RCT cu methotrexate (MTX) au demonstrat c acesta

mbuntete scorul cutanat n ScS difuz precoce. Efectul pozitiv al
Methotrexatului pe alte organe nu a fost stabilit.
Dozele recomandate sunt:
o Methotrexate 10 20mg/spt. per os sau parenteral
Pe baza rezultatelor MTX este recomandat n tratamentul afectrii cutanate n
ScS difuz precoce. Avnd n vedere eficacitatea demonstrat la grupul
menionat i toxicitatea cunoscut (hepatic, pancitopenie, teratogenitatea,
toxicitatea pulmonar, etc) MTX poate fi considerat n tratamentul afectrii
cutanate difuze precoce.

Alte medicamente (ciclofosfamida CF, micofenolat mofetil MMF,

azathioprina AZA, ciclosporina A CyA) au fost utilizate pentru afectarea

cutanat, dar eficacitatea lor nu a fost demonstrat pe studii extensive, ci doar n
situaii individuale.

IV. Tratamentul afectrii pulmonare interstiiale n ScS

Ciclofosfamida (nivel de indicaie A recomandarea 9)

Datorit rezultatelor a dou studii RCT de nalt calitate i n pofida toxicitii

sale cunoscute, ciclofosfamida (CF) este tratamentul pentru afectarea pulmonar
interstiial in ScS. CF a ameliorat probele funcionale respiratorii, dispneea i
unii parametrii funcionali de calitate a vieii (HAQ, SF36).
Dozele recomandate sunt:
o Ciclofosfamid: 1-2 mg/kgc/zi, 12 luni sau 600mg/ 2/zi, 6 perfuzii la 4
spt, urmate de azatioprina 2,5mg/kg/zi, 6 luni (dozele i durata pot
fi adaptate individual n funcie de condiia clinic i de rspuns)
Efectele secundare legate de supresia medular, teratogenicitate, insuficien
gonadal trebuie avute n vedere. Pe baza rezultatelor CF este considerat
pentru tratamentul pneumopatiei interstiiale.
V. Tratamentul crizei renale sclerodermiforme
9

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) (nivel de

indicaie C recomandarea 10)

n ciuda absenei studiilor RCT, experii consider c inhibitorii enzimei de
conversie a angiotensinei (IECA), captopril sau enalapril, trebuie utilizai n
tratamentul crizei

renale

sclerodermiforme. Numeroase cazuri i studii

necontrolate au demonstrat efectele favorabile ale utilizrii IECA n criza renal,

a cror utilizare a ameliorat semnificativ supravieuirea i au redus nevoia de
dializ. Datele publicate se refer mai ales la captopril i enalapril, dar preparate
mai noi, nu au motive s nu acioneze similar. Studii RCT n aceast complicaie
rar i cu mortalitate nalt este puin probabil s se desfoare.

Steroizi (nivel de indicaie C recomandarea 11)

4 studii retrospective sugereaz c steroizii sunt asociai cu un risc crescut de

criz renal sclerodermiform. Pacienii cu ScS, mai ales difuz cu scor cutanat
mare, contracturi articulare i terapie cu steroizi (chiar cu doze mici < 10mg/zi)
trebuie cu atenie monitorizai n direcia hipertensiunii arteriale i a funciei
renale, deoarece risc criza renal sclerodermiform mai mult dect ali pacieni.
VI. Tratamentul afectrii gastrointestinale din ScS

Inhibitorii de pomp protonic (IPP) (nivel de indicaie B recomandarea

12)

n pofida absenei studiilor RCT, experii consider c inhibitorii de pomp

protonic (IPP) pot fi utilizai n prevenia bolii de reflux gastroesofagian (GERD)
, a ulcerelor esofagiene i stricturilor. Nu exist studii RCT asupra GERD n ScS,
dar exist date din RCT i metaanalize despre eficiena acestora n GERD la
populaia fr sclerodermie.

Medicamente prokinetice ( nivel de indicaie C recomandarea 13)

Dei nu exist RCT specifice, experii consider c medicamentele

prokinetice pot fi utilizate n tratamentul tulburrilor funcionale dikinetice
esofagogastrice

(GERD,

disfagie,

saietate

precoce,

balonare,

pseudo-

obstrucie) n sclerodermie. Unele studii nonrandomizate sau studii necontrolate

10

au demonstrat o ameliorare a simptomatologiei digestive la pacieni tratai cu

prokinetice (metoclopramid, domperidonum, levosulpirid, trimebutinum)

Antibiotice ( nivel de indicaie C recomandarea 14)

Dei nu exist studii RCT, experii consider c malabsorbia este datorat

suprapopulrii bacteriene, iar rotarea antibioticelor poate fi

util n ScS.

Tratamentul curent al suprapopulrii bacteriene se bazeaz pe rotaia empiric a

quinolonelor, amoxicilinei-ac clavulanic, etc.
5. METODE DE TRATAMENT
5.1 Principii generale
Tratamentul sclerodermiei urmrete corectarea anomaliilor vasculare, a
perturbrilor imune i a fibrozei excesive. Dei s-au fcut progrese remarcabile n
domeniul terapiilor vasodilatatoare, terapiile antifibrozante rmn nc n stadiul
de studiu.
Obiectivele terapiei vasculare au ca scop restabilirea echilibrului ntre
substanele vasodilatatoare (NO, prostacicline) i execesul de substane
vasoconstrictoare (endotelina). Terapiile vasodilatatoare sunt reprezentate de
- blocante de calciu (nifedipina, felodipina, amlodipina, diltiazem)
- antagoniti ai receptorilor de serotonin (ketanserin, fluoxetin)
- analogi de prostacicline
- antagoniti de endotelin
- inhibitori de fosfodiesteraz
- antioxidante (vitamine, ulei de pete)
- antiagregante
- tratament chirurgical ( simpatectomie pentru sindrom Raynaud membre
inferioare, microarterioliz radical pentru ischemie sever digital, debridri,
amputaii)
Corticoterapia trebuie folosit cu precauie datorit riscului de a induce criza
renal sclerodermic i alte complicaii vasculoocluzive. Practic singurele indicaii
sunt tratamentul alveolitei fibrozante i al miozitelor asociate.

11

Terapia imunosupresoare multiplele modaliti folosite pe parcursul

timpului fie au fost lipsite de beneficii fie dovezile provin din studii cu un numr
foarte mici de pacieni, observaionale sau nc n desfurare ( ciclosporina,
mycophenolat, globulina antitimocit, plasmafereaza, fotoforeza extracorporeal,
imunoablaie cu transplant de celule stem ). La momentul actual sunt folosite n
mod curent Metotrexatul ( tratamentul afectrii cutanate

n formele precoce

extensive) i Ciclofosfamida (practic singurul imunosupresor cu beneficii n

tratamentul alveolitei fibrozante) .
Terapia antifibrozant - nici unul dintre medicamentele ncercate pn n
prezent nu au adus beneficii semnificative sau au precipitat apariia crizei renale
sclerodermice (interferon, relaxina, ciclosporina, D penicilamina, minociclina etc);
studiile cu antagonistii de TGF beta considerati terapia antifibrozant ideal au
avut putere statistic limitat. Dei folosii in mod curent , acidul paraamnibenzoic
i piascledine nu i-au dovedit eficiena n studii clinice controlate.
5.2 Tratamentul afectrii cutanate
- creme hidratante, loiuni
- antihistaminice (combaterea pruritului din stadii precoce)
- MTX poate ncetini progresia leziunilor cutanate n forme extensive dac
este iniiat precoce
- calcificrile subcutanate: diltiazem, bisfosfonai n doze mari, colchicina,
minociclina; studii recente au dovedit c warfarina nu aduce beneficii; dup
rezecia chirurgical de regul se refac
- telengiectazii laser cosmetic
5.3. Tratamentul sindromului Raynaud
- msuri generale (interzicerea fumatului, evitarea expunerii la temperaturi
sczute, purtarea de mnui)
- unguente cu nitroglicerin
- pentoxifilin doze mari 400-1200mg/zi

12

- blocante de canal de calciu (doze mari tatonate individual n funcie de

toleran)
- antagoniti de serotonin (beneficii suplimentare prin efectul antiagregant)
- formele severe de ischemie pot beneficia i de tratament cu analogi de
prostaciclin, antagonisti de endotelin sau inhibitori de fosfodiesteraz
- ulceratiile cutanate: igiena (de preferat tratare n mediu aseptic),
antibioterapie, vasidilatatoare parenteral sau intraarterial, simpatectomie; unele
centre specializate recomand terapia cu oxigen hiperbar
5. 4. Tratamentul afectarii gastrointestinale
- msuri generale: mese mici si dese, evitarea clinostatismului postprandial,
evitarea alimentelor care pot agrava refluxul gastroesofagian (cafea, ment, cola,
tutun), evitare alimente fierbini, condimentate
- oral: igiena , tratamente stomatologice regulate, substitueni de saliv
- gastroesofagian: inhibitori de pomp protonic (doze de 2-3 ori normalul),
prokinetice (metoclopramid, domperidon), dilataii endoscopice ale stricturilor
- intestin subire: cure repetate cu rotirea antibioticelor mpotriva proliferrii
florei

colonice (eritromicina efect suplimentar prokinetic, amoxicilina,

ciprofloxacina, tertracicline); n caz de pseudoobstrucie : repaus alimentar,

sond nazogastric, alimentare parenteral
-

intestin gros : constipaie (aport alimentar echilibrat, aport suplimentar

lichide, laxative), diaree (loperamid, colestiramina, antibioterapie)

5.5. Tratamentul afectrii musculoarticulare
- terapie fizical
- AINS de elecie cox2 selective (desi nu exist studii controlate la pacienii cu
sclerodermie), analgezice, paracetamol
- miozita inflamatorie : corticosteroizi + metotrexat sau azatioprina
5.6. Tratamentul fibrozei pulmonare

13

Fibroza pulmonar reprezint una dintre principalele cauze de mortalitate de

aceea sunt importante evalurile periodice pentru diagnosticarea precoce a
alveolitei fibrozante (lavaj bronhoalvelolar: neutrofilie, eozinofilie, TC cu rezoluie
nalt : aspect de ground glass). Dintre toate schemele terapeutice ncercate n
tratamentul fibrozei pulmonare cea recomandat n prezent dei beneficiile sunt
modeste este cea cu pulsuri lunare de Ciclofosfamida 10-15mg/kg asociate cu
corticosteroizi (Prednison 20mg n terapie altern) timp de un an.
Protocol de administrare a pulsterapiei cu Ciclofosfamid
Estimai clearance-ul la creatinin prin metodele standard
Calculai suprafaa corpului (m2): SC = h (cm) G (kg)/3600
Mod de administrare Ciclofosfamid (CY)
Doza iniial CY 0.75g/m2 (0.5g/m2 de CY dac clearance-ul la creatinin este
mai mic de o 1/3 din valoarea ateptat)
Administrai CY n 150 mL soluie salin intravenos n 30-60 min (alternativ: doza
echivalent de CY poate fi administrat oral pacienilor foarte motivai i
compliani)
HLG n zilele 10 i 14 dup fiecare tratament cu CY (pacientul trebuie sa amne
prednisonul pn la efectuarea testelor de snge pentru a evita leucocitoza
tranzitorie indus de corticosteroizi)
Ajustai dozele urmtoare de CY pn la doza maxim de 1 g/m 2 astfel nct s
meninei valoarea cea mai mic a leucocitelor >1500/L. Dac valoarea cea mai
mic a leucocitelor devine
<3000/L, descretei urmtoarea doz cu
25%.Scaderea sub 1500/mmc contrainidica pulsul
Repetai dozele de CY lunar (sau la fiecare 3 sptmni n cazul pacienilor cu
boal extrem de agresiv) pentru 6 luni (7 pulsuri), apoi la fiecare 3 luni pentru un
an dup ce remisia este obinut (sediment urinar inactiv, proteinurie <1 g/zi,
normalizarea complementului (i ideal i a anti-ADNdc), i fr activitate sau cu
activitate minim lupic extrarenal). Terapia alternativ de ntreinere:
azathioprin sau MMF pentru 1-2 ani
Protejai vezica urinar mpotriva cistitei hemoragice indus de CY
Meninei diureza cu dextroz 5% i soluie salin 0.45% (de ex., 2 L la 250
mL/h). n cazul miciunilor frecvente, continuai administrarea lichidelor orale n
doz mare pentru 24 ore. Pacienii trebuie reinternai dac nu pot menine un
aport de lichide adecvat.
Luai n considerare Mesna (fiecare doz trebuie s reprezinte 20% din doza
total de CY) intravenos sau oral la 0, 2, 4, i 6 ore dup administrarea CY.
14

Mesna este n special important atunci cnd este dificil de a obine o diurez
susinut sau dac pulsul de CY este administrat n ambulatoriu
Dac se anticipeaz o diurez dificil de meninut (de ex., sindromul nefrotic
sever) sau dificulti de micionare (de ex., vezica neurogen), inserai un cateter
urinar cu trei ci, cu irigarea vezicii cu soluie de antibiotice standard (de ex., 3 L)
sau soluie salin normal pentru 24 ore pentru a minimiza riscul de cistit
hemoragic
Antiemetice (uzual administrate oral)
Dexametazon 10 mg doz unic plus
Antagoniti ai receptorilor serotoninei: granisetron (Kytril) 1 mg mpreun cu
CY(n mod normal se va repeta doza dup 12 ore); ondansetron (Zofran) 8 mg de
3 ori pe zi pentru 1-2 zile
Monitorizai balana lichidelor n timpul hidratrii. Cretei diureza dac pacientul
dezvolt acumulare progresiv de fluide.
Complicaiile puls-urilor cu CY
Ateptate: grea i vrsturi (efect central al CY) n general controlate prin
Antagoniti ai receptorilor serotoninei; tranzitoriu subierea firului de pr (rareori
sever la doza de CY 1 g/m2)
Comune: predispoziie semnificativ la infecii doar dac leucopenia nu este
controlat; dezvoltarea moderat a herpes zoster (risc foarte mic de diseminare);
infertilitate (brbai i femei); amenoree n funcie de vrsta pacientului n timpul
tratamentului i de doza cumulat de CY. La femeile cu risc foarte mare de
amenoree persistent, luai n considerare leuprolide 3.75 mg subcutan 2
sptmni nainte de fiecare doz de CY.La brbai, utilizai testosteron 100 mg
intramuscular la fiecare 2 sptmni
Administrarea iv are avantajul unei aciuni mai rapide si al unor efecte secundare
reduse pe vezica urinar.
Efectele secundare de care trebuie inut cont sunt :
- constituionale ( slbiciune, iritabilitate, pierdere ponderal)
- gastrointestinale (anorexie, great, vrsturi, diaree, dureri abdominale)
- dermatologice (alopecie, modificari unghiale)
- hematologice (leucopenie , anemie aplastic)
- genitourinare (cistita hemoragic, fibroza vezicii urinare, insuficiena
gonadal)
- neoplazii (carcinom vezic, cervix, vulvar)
- cardiopulmonare (fibroza pulmonar, necroza miocardic)
- metabolice (secreie inadecvat de ADH)

15

5.7. Tratamentul crizei renale sclerodermice const n doze mari de

inhibitori ai enzimei de conversie sau antagoniti ai receptorilor de angiotensin.
Scopul este scderea ct mai rapid a TA sub 130/80mmHg, de preferat n
primele 24ore. La pacienii nonresponsivi se pot asocia hidralazin sau blocante
de calciu.In ciuda tratamentului pn la 30% dintre pacieni devin dependeni de
dializ.

5.8. Tratamentul afectrii cardiace

- antiaritmice
- pace maker n caz de tulburri de conducere
- tratament specific insuficienei cardiace
- AINS, cure scurte de corticosteroizi n caz de pericardit
5.9. Tratamentul hipertensiunii pulmonare
a) msuri generale (grad de recomandare IIa, nivel de eviden C)
- limitarea efortului fizic
- evitarea sejurului prelungit la altitudine i zborul n avioane nepresurizate
- interveniile chirurgicale care necesit anestezie general trebuie minuios
analizate
- sarcina este contraindicat
- evitarea infeciilor
- meninerea unui nivel ct mai constant al hematocritului
b) anticoagularea (grad de recomandare IIb, nivel de eviden C)
c) diuretice (grad de recomandare I, nivel de evidenta C) asociate cu
regim hiposodat indicate n caz de insuficien cardiac dreapt
d)

oxigenoterapia (grad de recomandare IIa, nivel de eviden C)

indicat n caz de hipoxemie semnificativ (PaO<60mmHg) sau la efort

e) ageni inotropi i digitalice (grad de recomandare IIb, nivel de
eviden C)

16

- Dopamina administrat pe perioade scurte poate fi benefic n tratamentul

insuficienei cardiace drepte refractare
- Digitalice sunt utilizate n tratamentul insuficienei cardiace drepte i al
tulburrilor de ritm supraventriculare
f) blocanii de calciu

(grad de recomandare Iib, nivel de eviden C)

- se folosesc doze mari ( diltiazem 180-360mg/zi, nifedipina 60-120mg/zi ) n

funcie de tolerana individual
- din nefericire doar 7-10% rpund la tratament de aceea nainte de iniierea
tratamentului se recomand test de vasodilataie n cursul cateterismului cardiac
(definit ca responder dac PAPm si rezistena vasculara pulmonar scad cu
>20% din valoarea iniial)
g) analogi de prostaglandine determin relaxarea musculaturii netede
vasculare, inhib proliferarea musculaturii netede i au efect antiagregant;
rezervai claselor III-IV NYHA de HTAP
Epoprostenol (grad de recomandare I, nivel de evidenta A)
-

administrat intravenos continuu prin cateter venos tunelizat cu pompa

portabil datorit timpului de njumtire foarte scurt

doze progresiv crescnde 2-4 pn la 20-40ng/kg /min

efecte secundare: hipotensiune, rash, cefalee, diaree, nelinite, dureri

osoase, disconfort abdominal, grea, infecii locale, septicemii

determin ameliorare hemodinamic, mbuntirea capacitii de efort,

ameliorarea calitii vieii i supravieuirii

Trepostinil (grad de recomandare IIa, nivel de eviden B)

-

administrare prin cateter subcutanat

doze progresiv crescnde 1,25 pana la 22ng/kg/min

efecte secundare asemntoare epoprostenolului

determin ameliorare hemodinamic, mbuntirea capacitii de efort,

ameliorarea calitii vietii

Iloprost (grad de recomandare IIa, nivel de eviden B pentru

administrarea inhalatorie, C pentru administrarea iv )
-

30 microg/doza 6-12 administrri inhalatorii/zi

17

iv 0,5 pn la 2-4ng/kg/min

efecte secundare : tuse, cefalee, dureri mandibulare

determin ameliorare hemodinamic, mbuntirea capacitii de efort,

ameliorarea calitii vieii

Beraprost (grad de recomandare IIb, nivel de eviden B)

-

4 prize/zi de 80 microg

determin ameliorare hemodinamic, mbuntirea capacitii de efort,

ameliorarea calitii vieii

h) anatagoniti ai receptorilor de endotelin

Bosentan (grad de recomandare I, nivel de eviden A pentru clasa III
NYHA, grad de recomandare IIa, nivel de eviden B pentru clasa IV )
-

doze intre 62,5 si 125mg de dou ori/zi

monitorizare lunar a TGO, TGO

determin ameliorare hemodinamic, creterea capacitii de efort ,

imbuntairea clasei funcionale NYHA

se poate asocia analogilor de prostacicline

Sitaxentan (nivel de eviden B)

-

anatagonist selectiv al receptorilor de endotelin A

i) Inhibitorii de 5fosfodiesteraz Sildenafil (grad de recomandare I, nivel

de eviden A)
- doze ntre 25-100mg de 3 ori/zi
- efecte secundare: cefalee, flush, diaree, dispepsie, congestie nazal
La pacienii refractari la cele menionate mai sus se recomand septostomie
atrial sau transplant pulmonar.
Avnd n vedere studiile RCT relativ puine i dificultatea de a le
desfura, efectul unor medicamente nu este demonstrat, acestea fiind pe lista
problemelor ce necesit rezolvare n viitorul apropiat. De exemplu, sartanii pentru
fenomenul Raynaud, steroizii, ciclosporina A, micofenolatul mofetil, azatioprina,
trasplantul autolog de celule stem pentru sclerodermie in general, sunt n agenda
de lucru pentru demonstrarea eficacitii. Acestea sunt pe lista problemelor care
ateapt rspuns n viitorul apropiat.
18

Tinnd cont

de heterogenicitatea acestei boli, complexitatea evalurii

diagnostice i paleta larg de opiuni terapeutice, experii consider c

ndrumarea spre un serviciu cu experien n tratamentul sclerodermiei este cu
trie recomandat.
. Terapie

Indicaie

Nivel

Inhibitorii canalelor de calciu

Sdr Raynaud

evident
A

(nifedipine, nicardipine)
Prostanoizi iloprost iv

Sdr Raynaud, ulcere digitale

Bosentan

active
Ulcere digitale, prevenie, linia a

Bosentan
Sitaxentan
Sildenafil
Prostanoizi epoprostenol iv
Methotrexat
Ciclofosfamida
Inhibitori enzima conversie
Inhibitorii pompa protonica

doua
Hipertensiune pulmonar
Hipertensiune pulmonar
Hipertensiune pulmonar
Hipertensiune pulmonar
Afectare cutanat
Afectare pulmonar interstitial
Criza renal sclerodermiform
Reflux gastroesofagian, ulcere

A/B
A/B
A/B
A
A
A
C
B

Prokinetice

esofagiene, stricturi , etc

Disfagie, reflux gastroesofagian,

Antibiotice

saietate precoce, balonare, etc

Suprapopulare bacterian

intestinal
7. MONITORIZAREA

ACTIVITII

BOLII

EFICACITII

TRATAMENTULUI
Heterogenitatea evolutiv i de severitate a bolii face dificil urmrirea
eficacitaii tratamentului. Evaluarea pacienilor trebuie s cuprind
-

evaluarea activitii bolii

evaluarea afectrii de organ

evaluare funcional

evaluarea calitii vieii

19

Pn n prezent nu exist nici un instrument/indice compozit pentru

monitorizare activitii bolii. EsSG (Europena Scleroderma Study Group) a
elaborat un chestionar ce cuprinde 10 item-uri (pentru forme cutanate
difuze i limitate ):
-

afectare cardiopulmonar

scor Rodnan

afectarea vascular

afectarea musculoarticular

necroze digitale

TLCO

VSH>30mm/h

hipocomplemetemia

sclerodactilie

artrite

Evalurile sunt ins greoaie astfel inct chestionarul nu e folosit de rutin

Evaluare severitii bolii se stabilete n funcie de afectarea organic
(ulceraii digitale, HTAP, fibroz pulmonar, malabsorbia, sindroame de
pseudoobstrucie , scderea ponderal, tulburri de ritm i conducere, criza
renal sclerodermic) . Se recomand examinri complete periodice mai ales
n primii 3-5 ani cnd este riscul mai mare de apariie a afectrilor organice
(echografie cardiac la

6 luni, probe funcionale respiratorii anual,

monitorizare sptmnal TA, la 1-3 luni a creatininei).

Evaluarea funcional folosete chestionarele HAQ disability index i
SHAQ (5 scale VAS: starea general, sindrom Raynaud, ulceraii digitale,
afectare pulmonar, gastrointestinal).
Evaluarea calitii vieii se face cu ajutorul chestionarului SF36.
Bibliografie

20

1.O Kowal- Bielecka, R Landewe, J Avouac et al - EULAR recommendations for

the tratmen of szstemic sclerosis a report from the EULAR Scleroderma Trials
amd Research Group (EUSTAR) ; Ann Rheum Dis 2009; 68,620-628
2.M.Hochberg Rheumatology , fourth edition , Mosby Elsevier, 2008 , PG 13611423
3. R.Ionescu- Esentialul in Reumatologie , ed. Amaltea 2007, pg 382-396
4. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. The
Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of
the European Society of Cardiology.- Galie N, Torbicki A, Barst R, et al Eur Heart
J 2004 Dec;25(24):2243-78

21