Anexa 4

GHID DE TRATAMENT AL VASCULITELOR PRIMARE SISTEMICE

Vasculitele primare sistemice produc inflamaii ale vaselor de snge determinnd modificri ocluzive, stenotice sau anevrismale care conduc la evenimente ischemice sau hemoragice. n funcie de calibrul vasului afectat, vasculitele sunt clasificatein vasculite ale vaselor mari i vasculite ale vaselor mici i medii. Prezena sau absena anticorpilor anti citoplasm neutrofile (ANCA) reprezint un criteriu suplimentar al clasificprii vasculitelor primare (Vasculite ANCA asociate). Recomandrile de ngrijire ale vasculitelor vaselor mari, medii i mici ale EULAR (European League Against Reumatism) publicate n 2009 ( Ann Rheum Dis 2009 68), UptoDate versiunea 2010 i baza de date PubMed reprezint principalele surse de documentaie ale acestui ghid de tratament. A. GHIDUL DE TRATAMENT AL VASCULITELOR VASELOR MARI 1. INTRODUCERE TERAPEUTIC 3. SCOPUL TRATAMENTULUI 4. RECOMANDRILE EULAR. ALGORITM DE TRATAMENT 5. METODE DE TRATAMENT 5.1.TERAPIA FARMACOLOGIC 5.1.1. Corticoterapia 5.1.2. Imunosupresoare.Terapia biologic 5.1.3. Antiagregante 5.2.TRATAMENTUL CHIRURGICAL 6. MONITORIZAREA ACTIVITII BOLII I A EFICACITII TRATAMENTULUI 2. EVALUAREA CLINIC I FACTORI CARE INFLUENEAZ DECIZIA

1. INTRODUCERE Vasculitele vaselor mari (aorta i ramurile sale) sunt reprezentate de arterita cu celule gigante i arterita Takayasu. Arterita cu celule gigante sau arterita temporal este cea mai frecvent vasculit primar a vrstei mature, prevalena sa n rndul populaiei cu vrste peste 50 de ani fiind estimat la 1caz la 500 de indivizi. Mult mai rar, arterita Takayasu debuteaz la vrsta tnr (ntre 10 i 40 ani) i afecteaz cu predilecie sexul feminin (80-90% din pacieni sunt femei). Ea nregistreaz cea mai crescut prevalen n Asia, n Europa i SUA incidena bolii fiind estimat la 1-3 cazuri noi pe an la 1 milion de locuitori. Dac examenul histopatologic reprezint standardul de aur n diagnosticul arteritei cu celule gigante, n arterita Takayasu biopsia este dificil avnd n vedere localizarea central a bolii. n caz de suspiciune a bolii Takayasu se recomand n scop diagnostic evaluarea clinic i imagistic a arborelui arterial (angio RMN, tomografia cu emisie de pozitroni sau angiografia convenional n absena acestora) . 2. EVALUAREA CLINIC INIIAL I FACTORI CARE INFLUENEAZ DECIZIA TERAPEUTIC Arterita gigantocelular este diagnosticat dac sunt ndeplinite 3 din urmtoarele 5 criterii: 1) pacieni vrstnici, 2) cefalee recent instalat 3) anomalii la examenul fizic al arterei temporale 4) sindrom inflamator important (VSH>50mm/h) 5) confirmarea bioptic a vasculitei Polimialgia reumatic este o form particular a arteritei gigantocelulare care afecteaz arterele mari de la nivelul centurii scapulare i pelvine i se manifest ca durere i redoare n regiunile respective. Pentru confirmarea diagnosticului sunt necesare ndeplinirea urmtoarelor criterii: 1) vrsta>50ani 2) durere i redoare> o or care afecteaz centura scapular, pelvin, ceafa 3) VSH>40mm/h 2

5) excluderea altor afeciuni cu excepia arteritei gigantocelulare 6) rspuns rapid la corticoterapie n cazul pacienilor cu arterit gigantocelular n afara identificrii simptomelor constituionale este extrem de important evaluarea oftalmologic (deoarece odat instalate modificrile oculare sunt de regul ireversibile). neurologic (cazuri atipice de prezentare cu accident vascular cerebral) i cea cardiovascular (cazuri rare de disecie de aort). Explorrile paraclinice cele mai uzitate sunt cele ce vizeaz identificarea sindromul biologic inflamator, biopsia vascular i cnd aceasta nu e disponibil, metode imagistice (angiografie, echografie Doppler color, angioRMN sau angioCT). Aspectul histopatologic rmne standardul de aur pentru confirmarea diagnosticului de arterit gigantocelular de aceea se va ncerca ori de cte ori este posibil obinerea acesteia . ntruct leziunile sunt segmentare se recomand obinerea unui fragment bioptic de minim 1cm. Datorit posibilitii unor rezultate fals negative (15% cazuri) i a riscului de afectare ocular ireversibil se poate ncepe corticoterapia chiar naintea biopsiei , dar nu se recomand temporizarea acesteia cu mai mult de 1-2 sptmni.

Arterita Takayasu criterii clasificare: 1) vrsta de debut < 40ani 2) claudicaia membrelor 3) diminuarea amplitudinii pulsului brahial 4) asimetria TA (>10mmHg) 5) sufluri arteriale aortice sau pe subclavie 6) aspect angiografic cu stenoze i ocluzia aortei, a ramurilor principale sau ale arterelor mari ale extremitilor. Arterita Takayasu este definit dac sunt ndeplinite 3 din cele 6 criterii menionate. Nu exist teste de laborator specifice pentru confirmarea arteritei gigantocelulare, dar 80% dintre pacieni au sindrom biologic inflamator. De 3

importan deosebit sunt evalurile imagistice de elecie angioRMN sau CT cu emisie de pozitroni .Ele nu sunt ns disponibile pe scar larg i rmn operator-dependente. n absena acestora se poate apela la angiografie convenional. 3. SCOPUL TRATAMENTULUI Arterita gigantocelular i arterita Takayasu sunt bolii inflamatorii sistemice ce afecteaz dou grupe de vrst diferite dar cu acelai risc de ischemie critic a diverselor organe i sisteme. Complicaiile cele mai de temut sunt cele neurooftalmologice consecin a recunoaterii tardive a bolii datorit tabloului clinic polimorf, deseori incomplet sau nespecific i iniierii tardive a tratamentului. Datorit acestor riscuri se recomand terapie intensiv precoce. Durata tratamentului va fi adaptat individual avnd ca scop atingerea remisiunii bolii i meninerea acesteia pe o perioad ct mai ndelungat. Dozele mari de corticosteroizi i folosirea pe termen ndelungat impun pruden n monitorizarea efectelor secundare a acestora. 4. RECOMANDRILE EULAR. ALGORITM DE TRATAMENT n epoca medicinei bazate pe dovezi recomandrile terapeutice bazate pe nivelele de eviden: Ia meta-analiza studiilor clinice control-randomizate, Ib studii clinice control randomizate, IIa studii clinice controlate, IIb terapie cvasiexperimental III studii descpriptive (comparative, de corelaie,caz control) IV raportri , opinia/experiena clinic ale experilor Recomandrile bazate pe nivele de eviden sunt: A categoria 1 B categoria II sau extrapolri din categoria I C categoria III sau extrapolri din categoria II D- categoria IV sau extrapolri din categoria III 4 trebuie

1. 2.

3. 4.

5. 6. 7.

Suspiciunea de arterit Takayasu impune o evaluare detaliat clinic i imagistic a sistemului arterial (nivel de eviden III, grad de recomandare C) Suspiciunea de arterit gigantocelular impune biopsie de arter temporal; aceasta nu ar trebui ns s ntrzie tratamentul; o biopsie din artera contralateral nu este indicat de rutin (nivel de eviden III, grad de recomandare C) Se recomand iniierea corticoterapiei n doze mari pentru inducerea remisiunii n vasculitele de vase mari (nivel de eviden III, grad de recomandare C). Terapia imunosupresoare este recomandat ca terapie adjuvant n tratamentul vasculitelor de vase mari (nivel de eviden 1A , grad de recomandare B pentru arterita cu celule gigante; nivele de eviden III, grad de recomandare C) Monitorizarea tratamentului se bazeaz pe evaluare clinic i a markerilor de inflamaie (nivel de eviden III, grad de recomandare C) Folosirea aspirinei n doz mic este recomandat tuturor pacienilor cu arterit cu celule gigante (nivel de eviden III, grad de recomandare C) Chirurgia reconstructiv cardiovascular la pacienii cu arterit Takayasu trebuie luat n considerare n perioade de minim activitate a bolii, n centre specializate. (nivel de eviden III, grad de recomandare C).

ALGORITM DE TRATAMENT ARTERITA GIGANTOCELULAR

TRATAMENT DE
INDUCTIE

1. Boala fr complicaii :
Prednisolon 1mg/kg/zi (max 60mg/zi), 1lun

2. Boala cu complicaii oculare, neurologice :

corticoterapie oral n doze mari sau pulsterapie cu metilprednisolon 1000mg//zi, 3zile

RECDERE AMELIORARE Scderea progresiv a dozelor de prednisolon (durat nedeterminat: luni sau ani)
* monitorizarea activitii bolii se face prin
examen clinic i VSH, PCR

BOALA CORTICOREZISTENT Prednisolon 1mg/kg/zi + MTX 10-15mg//spt

Cretere a dozei de prednisolon cu 5-10mg/zi Reluarea dozelor de inducie n caz de complicaii oculare sau neurologice

ALGORITM DE TRATAMENT ARTERITA TAKAYASU

BOALA TAKAYASU Tratamentul de inducie prednisolon : 1mg/kg/zi (max. 60mg//zi) (1lun)

AMELIORARE Scderea progresiv a dozelor de glucocorticoizi REMISIUNE ntreruperea corticoterapiei Terapie de reconstrucie vascular n caz de sechechele *Monitorizarea activitii bolii prin ex. clinic, VSH i angio-RMN NB. Nu exist un standart de aur pentru monitorizarea arteritei Takayasu : toate tehnicile imagistice necesit formal validare iar valorile VSH nu corespund ntotdeauna cu 5. METODE DE TRATAMENT gradul de activitate al bolii) 5.1.Tratamentul farmacologic .

BOALA CORTICOREZISTENT sau RECDERE Prednisolon : 1mg//kg/zi n asociere cu MTX : 20-25MG/spt (3ani?) Sau AZA 2mg/kg/zi (1an)

5.1.1. Glucocorticoizii reprezint tratamentul standard al vasculitelor vaselor mari. Se recomand iniierea precoce a tratamentului cu doze mari de corticoizi pentru a induce remisia vasculitei (nivelul 3 al dovezilor , gradul C de recomandare) (1). n cazul arteritei cu celule gigante suspiciunea de boal este suficient pentru nceperea rapid a tratamentului cu glucocorticoizi chiar nainte de efectuarea biopsiei (2,3). Doza iniial de prednisolon este 1mg/kg/zi ( ntre 40-60mg/zi, maximum 60mg/zi) administrat zilnic, ntr-o singur priz dimineaa (fracionarea dozelor crete riscul reaciilor adverse i nu s-a dovedit mai eficient dect doza unic zilnic). n arterita Takayasu corticoterapia (prednisolon n doze de 0,5-1mg/kg/zi) se administreaz n prezena criteriile de boal activ : (1) febr sau alte manifestri sistemice (n absena altor cauze), (2) creterea VSH, (3) simptome sau semne de ischemie vascular sau inflamaie (claudicaie, absena pulsului, carotidodinie), (4) leziuni angiografice tipice (4). Terapia de inducie trebuie meninut timp de o lun (2-4sptmni) (5,6) pn la ameliorarea simptomelor i a testelor biologice de inflamaie. 7

Scderea dozelor se face treptat, doza zilnic administrat dup 3 luni de tratament fiind de obicei 10-15mg/zi prednisolon (7,8,9,10). Administrarea n zile alterne favorizeaz recurenele procesului vasculitic (11). Puls terapia cu metilprednisolon (1000mg/zi, 3zile) poate fi benefic pentru unii pacieni cu arterit temporal i tulburri de vedere instalate recent (12,1317) dar nu se recomand n cazurile de boala necomplicat. Durata tratamentului cu glucocorticoizi este variabil i se poate extinde pe o perioada de mai muli ani. Glucocorticoizii pot fi ntrerupi dac boala intr n remisie sau dozele zilnice pot fi crescute dac apar exacerbri ale bolii. n unele cazuri apariia recurenelor sau insuficiena suprarenal secundar nu permite ntreruperea corticoterapiei (18). Prevenia farmacologic a osteoporozei este recomandat la toi pacienii avnd n vedere dozele mari de glucocorticoizi (19). n polimialgia reumatic se folosesc doze mici de cortizon 10-20mg/zi. Rspunsul terapeutic este prompt i spectaculos, diminuarea simptomatologiei i normalizarea probelor biologice aprnd dup primele zile de tratament. i n acest caz reducerea dozelor se face treptat , durata tratamentului este de 1-2 ani chiar mai mult. Asocierea unui imunosupresor nu aduce beneficii suplimentare . 5.1.2. Terapia imunosupresiv trebuie avut n vedere ca terapie adjuvant n tratamentul vasculitelor vaselor mari (nivelul 1A al dovezilor, gradul B de recomandare pentru arterita cu celule gigante; nivelul 3 al dovezilor , gradul C de recomandare pentru arterita Takayasu) (1) cu scopul de a scdea durata i dozele cumulative ale tratamentului cu glucocorticoizi i de a preveni recurenele bolii dup ntreruperea corticoterapiei. Terapia imunosupresiv reprezint deasemeni o soluie pentru formele de boal care nu rspund la glucocorticoizi, situaie ntlnit destul de frecvent n arterita Takayasu. n arterita cu celule gigante singura terapie imunosupresiv recomandat este reprezentat de metotrexat dei rolul metotrexatului (10-15mg/sptmn) n reducerea riscului de recuren sau a dozei cumulative de glucocorticoizi este modest (26). n boala Takayasu asocierea corticoterapiei cu metotrexat (2025mg/sptmn) sau azatioprina (2mg/kg/zi) mbuntete controlul activitii bolii i permite reducerea dozei cumulative de corticoizi (21,27,28). Exist o experien limitat n ceea ce privete ciclofosfamida (29) i doar cteva raportri de caz pentru micofenolatul mofetil (30) i leflunomid (31) n tratamentul bolii Takayasu. Terapia biologic nu s-a dovedit eficicient n arterita cu celule gigante (infliximab) (9) dar ar putea reprezenta o soluie de viitor n tratamentul arteritei Takayasu. (32) 5.1.3. Aspirina n doze mici (75-150mg/zi) este recomandat pacienilor cu arterit temporal datorit riscului crescut de evenimente trombotice cerebrovasculare sau cardiovasculare (33,34) (nivelul 3 al dovezilor , gradul C de recomandare) (1) 8

5.2.Tratamentul chirurgical Interveniile chirurgicale reconstructive n arterita Takayasu trebuie efectuate n perioadele de inactivitate ale bolii datorit riscului mare de restenozare n centre medicale specializate. (nivelul 3 al dovezilor, gradul de recomandare C) (1). Ele sunt necesare la un procentaj important de pacieni (pn la 70%) pentru a corecta stenozele arteriale ireversibile care apar n fazele tardive ale bolii. Angioplastia i implantarea stenturilor au o rat mai mare de restenozare dect chirurgia reconstructiv . 6. MONITORIZAREA ACTIVITII BOLII I A EFICACITII TRATAMENTULUI Monitorizarea pacienilor cu vasculite ale vaselor mari implic observaia clinic i determinarea probelor biologice de inflamaie. (nivelul 3 al dovezilor , gradul C de recomandare) (1). n cazul pacienilor cu arterita cu celule gigante, recidiva este asociat cu creterea VSH i a proteinei C reactive (n mod particular aceasta poate prezice recderile) . Pentru cei care sunt nc n tratament cortizonic o cretere a dozei zilnice dozei zilnice de prednisolon cu 5-10mg este suficient pentru a controla recurena bolii (8). Reluarea dozelor iniiale de inducie (prednisolon 1mg/kg/corp) se impune doar n cazul reapariiei manifestrilor oculare sau neurologice. Pacienii cu boal Takayasu necesit monitorizare pe termen lung. Dei modalitile imagistice de monitorizare nu sunt formal validate, RMN-ul (20,21) i tomografia cu emisie de pozitroni (22) sunt recomandate pentru evaluarea activitii bolii. Monitorizarea prin ultrasonografia arterei subclavii este insuficient documentat (23-25).

GHIDUL TRATAMENTULUI VASCULITELOR VASELOR MICI I MEDII 1 .INTRODUCERE 2. EVALUAREA CLINIC I FACTORI CARE INFLUENEAZ DECIZIA TERAPEUTIC 3. SCOPUL TRATAMENTULUI 4. RECOMANDRILE EULAR. ALGORITM DE TRATAMENT 5. METODE DE TRATAMENT 5.1.TERAPIA FARMACOLOGIC I. Terapia de inducie 5.1.1. Corticoterapia 9

5.1.2. Ciclofosfamida 5.1.3. Metotrexat 5.1.4. Plasmafereza II. Terapia de meninere a remisiunii 5.1.1. Azatioprina 5.1.2. Metotrexat 5.1.3. Leflunomide 5.1.4. Corticoterapia 5.1.5 . Trimetroprim/Sulfametoxazol III. Terapia formelor refractare, recidivante, rezistente 5.1.1. Imunoglobuline iv 5.1.2. Mycophenolat 5.1.3. Terapia biologic IV Tratamentul PAN asociat cu hepatita cu VHB V. Tratamentul crioglobulinemiei mixte eseniale nonvirale 6. MONITORIZAREA ACTIVITII BOLII I A EFICACITII TRATAMENTULUI

1. INTRODUCERE Actualul ghid de tratament se adreseaz vasculitelor primare ale vaselor mici i medii, fiind incluse n aceast categorie granulomatoza Wegener (GW), poliangeita microscopic (MPA), sindromul Churg-Strauss (CCS), vasculita crioglobulinemic eseniala i poliarterita nodoas (PAN). Incidena acestor boli este redus variind de la 2.4 cazuri la un million de locuitori pentru sindromul Churg-Strauss la 3.6 pentru poliangeita microscopic (36) i la 10 cazuri pentru granulomatoza Wegener. (37). Raritatea acestor boli, simptomatologia polimorf, dificultatea de a diferenia manifestrile bolii active de sechelele cicatriceale ireversibile, necesitatea unor proceduri investigaionale sau terapeutice specializate, decizia unui tratament agresiv ca i posibilitatea de nrolare n trialuri clinice a pacienilor cu boala refractar, recomand existena unor centre de expertiz specializate pentru ngrijirea acestor bolnavi. (nivel de dovezi 3, gradul de recomandare D) (35). Pacienii cu vasculit necesit urmrire pe termen lung, recurenele fiind oricnd posibile ca i complicaiile care impun intervenii urgente de specialitate. 10

2. EVALUAREA CLINIC INIIAL I FACTORI CARE INFLUENEAZ DECIZIA TERAPEUTIC Suspiciunea clinic de vasculit a vaselor mici sau medii reprezint o recomandare pentru determinarea anticorpilor anti citoplasma neutrofile (ANCA) prin imunofluorescen indirect sau ELISA (nivel de dovezi 1A, gradul de recomandare A) (35) care pot identifica anticorpii citoplasmatici (C-ANCA) anti proteinaza 3 (PR3) sau anticorpii perinucleari (P-ANCA) anti mieloperoxidaza (MPO). Vasculitele ANCA asociate sunt reprezentate de granulomatoza Wegener, poliangeita microscopic, sindromul Churg-Strauss dar n formele uoare sau limitate ale acestor boli ANCA pot fi abseni (38,39). Biopsia rmne standardul de aur n diagnosticul vasculitelor, fiind util mai ales n formele de boala ANCA negative. Efectuarea examenului histopatologic, uneori repetarea lui, este recomandat unui pacient suspect de vasculit (nivel de dovezi 3, gradul de recomandare C) (35) att pentru susinerea diagnosticului ct i pentru evaluarea bolii, preciznd gradul de activitate, rspunsul la tratament, recidiva sau prezena leziunilor cicatriceale ireversibile. Monitorizarea pacientului este obligatorie i include examenul clinic complet, examenul urinei i o baterie de teste biologice (HL,VSH, PCR, testele funcionale hepatice, creatinin, glicemia) care sunt recomandate la fiecare vizit (nivel de dovezi 3, gradul de recomandare C) (35) pentru a evalua afectarea de organ, rspunsul la tratament, complicaiile infecioase, reaciile adverse medicamentoase sau recidiva bolii. Este util i recomandat utilizarea scorurilor de activitate ( Vasculitis Activity Index, the Birmingham Vasculitis Activity Score, etc) . 3. SCOPUL TRATAMENTULUI Diagnosticul precoce i instituirea prompt a terapiei reprezint primul deziderat n cazul vasculitelor dat fiind afectarea multiorgan i evoluia potenial amenintoare de via. Tratamentul se stabilete n funcie de tipul vasculitei (PAN sau vasculita ANCA asociat) , extensia bolii (localizat, generalizat), activitatea i severitatea ei (determinri amenintoare de via sau nu). Tratamentul farmacologic are drept scop inducerea remisiei i prevenirea recidivelor de boal. Se recomand un tratament difereniat al vasculitelor ANCA asociate n funcie de nivelul de severitate (nivel de dovezi 2B, gradul de recomandare B) (35) clasificat dup criteriile EUVAS (European Vasculitis Study) (tabel 1). Extensia i activitatea bolii trebuie deasemenea determinate nainte de alegerea schemei terapeutice. Gradul de extensie se stabilete prin examene interdisciplinare standardizate i se exprim prin indexul de extensie al bolii (Disease Extent Index ) (tabel 2 ) care ntrunete maximum 21 de puncte. Este recomandat deasemenea evaluarea gradului de activitate al bolii prin utilizarea scorurilor de activitate (Vasculitis Activity Index, the Birmingham Vasculitis Activity Score, etc) (tabel 3). Un scor egal cu zero al scorului de activitate semnific remisiunea complet a bolii. Remisiunea pariala este ns mai dificil de definit. 11

Tabelul 1 Clasificare EUVAS a vasculitelor ANCA asociate Categoria Localizat Sistemic precoce Generalizat Sever Refractar Definiie Afectare a tractului respirator superior i/sau inferior fr implicare sistemic sau simptome generale Oricare, fr afectare de organ sau neamenintoare de via Afectare renal sau de alt organ, creatinina seric <500mol/l (5,6mg/dl) Insuficiena renal sau de alt organ, creatinin seric >500mol/l (5,6mg/dl) Boala progresiv care nu rspunde la glucocorticoizi i ciclofosfamid

Tabel 2 Evaluarea interdisciplinar standardizat a pacienilor cu vasculite ANCA-asociate (Granulomatoza Wegener) Organ/sistem Scor de Examinare standard extensie O.R.L.-ist; RMN de cap (sinoscopie, biopsie) Radiografie, HRCT torace (bronhoscopie, inclusiv LBA, biopsie) Analize urinare, creatinin seric, echografie (biopsie) Oftalmolog; RMN de cap (angiografie cu fluorescen) EKG, radiografie, ecocardiografie (scintigrafie cu thallium, angiografie coronarian, biopsie de miocard) Dermatolog (biopsie) Echografie (endoscopie,inclusiv biopsie, angiografie) Neurolog; EMG, ENG (RMN muchi, biopsie) Neurolog; RMN de cap (analiz LCR, angiografie, echografie a vaselor intra i extra craniane) Radiografie, echografie articular, scintigrafie (puncie articular, EMG, RMN de muchi, 12

Tract respirator superior (incluznd 2 compartimentul oral i subglotic) Plmn Rinichi 2 2

Afectare inflamatorie 2 a ochiului Inim Cutanat Tract gastrointestinal Sistem periferic nervos 2 2 2 2 2 2

Sistem nervos central Afectare reumatologic

Simptome constituionale

biopsie) Febr>38C, scdere n greutate >10% , fatigabilitate, transpiraii nocturne

13

Tabel 3. Scorul Birmingham pentru gradul de activitate al vasculitelor (versiunea 3)

14

Nume: Evaluator:

Data naterii: Data evalurii:

Scor total:

Bifai o singur csu dac este atribut vasculitei active. Dac nu sunt anomalii n seciunea respectiv v rugm s bifai "Fr" pentru acel organ-sistem.

Este prima evaluare a pacientului? Fr Boal activ 1. Manifestri generale Mialgii Artralgii/artrite Febr38C Scdere n greutate 2kg

2. Manifestri cutanate Infarct Purpur Ulcer Gangrene Alte vasculite cutanate 3. Mucoase/Ochii Ulcere bucale Ulcere genitale Anexite Exoftalmie semnificativ Sclerit/Episclerit Conjunctivit/Blefarit/Kerati te Vedere nceoat Orbire brusc Afeciuni retiniene (vasculit/tromboz/exsudat/ hemoragii) 4. ORL Sngerri nazale/cruste/ ulcere/granuloame Afectarea suinusurilor paranazale Stenoz subglotic Surditate de transmisie Surditate neurosenzorial

Dac toate anomaliile sunt datorate bolii persistente (vasculit activ care nu este nou/nrutit n primele 4 sptmni), v rugm s bifai "BOAL PERSISTENT" n dreapta jos. Da Nu Fr Boal activ 6. Cardiovascular Lipsa pulsului Boal valvular Pericardit Dureri cardiace ischemice Cardiomiopatie Insuficien cardiac congestiv 7. Abdominal Peritonit Diaree cu sngerare Durere abdominal ischemic

8. Renal Hipertensiune Proteinurie >1+ Hematurie 10/ Creatinin seric 125-249 mol/L Creatinin seric 250-499 mol/L Creatinin seric 500 mol/L Creterea creatininei serice >30% sau scderea clearance-ului la creatinin >25%

9. Sistem nervos Cefalee Meningit Stare confuzional Convulsii (nedatorate hipertensiunii) Accident vascular cerebral Leziuni ale mduvei spinrii Paralizie de nervi cranieni Neuropatie senzorial periferic Mononevrita multiplex

15

5. Respirator Wheezing Noduli sau caviti Pleurezie Infiltrate Afectare endobronic Hemoptizie masiv/hemoragie alveolar Insuficien respiratorie

10. Altele a. b. c. d.

BOAL PERSISTENT (bifai aici dac toate anomaliile sunt din cauza bolii persistente)

4. RECOMANDRILE EULAR

16

Recomandare 1. Recomandm ca pacienii cu vasculit primara a vaselor mici i mijlocii s fie gestionati n colaborare cu, sau la centrele de expertiz 2. Recomandm ca determinarea anticorpilor anti-citoplasma neutrofile (ANCA) (inclusiv imunofluorescen indirect i ELISA) ar trebui s fie efectuat n cadru clinic adecvat 3. O biopsie pozitiv susine puternic diagnosticul de vasculit i v recomandm s nsoeasc procedura de diagnostic i evaluarea suplimentar pentru pacienii suspectai de a avea vasculit 4. Recomandm utilizarea unei evaluri clinice structurate, analiza de urin i alte teste de laborator de baz la fiecare vizit clinic, la pacienii cu vasculit 5. Recomandm ca decizia terapeutic la pacienii cu vasculite ANCA asociate s ina cont de clasificarea acestora n funcie de gradul de severitate 6. Recomandm asocierea ciclofosfamidei (iv sau oral) cu glucocorticoizii pentru inducerea remisiei vasculitelor primare generalizate de vase mici i medii

Nivelul dovezii 3 1A

Grad de redomandare D A

2B

1A pentru GW i MPA 1B pentru PAN i CSS

A pentru GW i MPA A pentru PAN i CSS B

7. Recomandm asocierea metotrexatului (oral sau parenteral) cu glucocorticoizii ca o alternativ mai puin toxic a ciclofosfamidei pentru inducerea remisiei vasculitelor ANCA asociate fr afectare organic i neamenintoare de via 8. Recomandm folosirea glucocorticoizilor n doze mari ca parte a terapiei ce induce remisia 9. Recomandm plasmafereza la pacienii selectai cu boala renal sever rapid progresiv pentru a mbuntai restantul renal 10. Recomandm ca terapie pentru meninerea remisiei, terapia combinat ntre doze mici de glucocorticoid i unul dintre urmtoarele medicamente: azatioprina, leflunomid sau metotrexat 11. Alegerea unei terapii imunomodulatoare alternative trebuie luat n considerare la pacienii la care nu se obine remisie sau care prezint recderi sub dozele maximale ale terapiei standard: aceti pacieni trebuie ndrumai ctre un centru de expertiz specializat pentru evaluare i tratament ulterior i nregistrarea lor n studiile clinice 12. Recomandm terapia imunosupresoare pacienilor cu vasculit crioglobulinemic esenial mixt (non-viral) 13. Recomandm utilizarea terapiei antivirale pentru tratarea vasculitelor crioglobulinemice cu hepatit C asociat 14. Recomandm terapie combinat antiviral, plasmaferez i glucocorticoizi pentru PAN cu hepatit B asociat

1B

3 1B 1B pentru AZA 1B pentru LEF 2B pentru MTX 3

C A A pentru AZA B pentru LEF B pentru MTX C

4 1B 3

D B C

17

15. Recomandm investigarea hematuriei persistente, inexplicabile, la pacienii cu expunere pentru prima dat la ciclofosfamid

2B

18

Vasculitel e sistemice ANCA asociate (clasificare a EUVAS) Sistemice precoce (fara afectare de organ amenintatoare de viata : cretinina<1,7mg/dl, presiunea partiala a O2>70%, DLCO>70%) Terapia de Terapie de inductie: intretinere (6luni) (18-24luni) Prednisolon* 1mg/kg (1luna) Prednisolo + MTX** 20-25mg/spt n 10mg/zi + MTX** * 15mg la 3 luni, 10mg/zi la 6 luni, 7,5 la 15 luni , mentinut cel putin inca 3luni
**valori ale creatininei <1,5mg/dl

Generalizat (amenintoare de via, creatinina < 5,6 mg/dl) Terapia de Terapia de inducie: intretinere (3-6luni) (18-24luni prednisolon* 1mg/kg (1lun) Preddnisol + ciclofosfamida on 10mg/zi +AZA (2mg/kg/zi, 6luni, apoi 1,5mg/kg/z i) sau Preddnisol on 10mg/zi + MTX** (2025mg/spt) Sau Preddnisol on 10mg/zi
+LEF (2030mg/zi)

Severa (insuficienta de organ creatinina > 5,6mg/dl) Terapia de inductie: (3-6luni) Prednisolon* 1mg/kc Terapia de (1luna)+ ciclofosfamida intretinere +plasmafereza sau (18-24luni) pulsterapie cu metilprednisolon Preddnisol +clclofosfamida on 10mg/zi +AZA(2mg /kg/zi, 6luni, apoi 1,5mg/kg/z i) sau Preddnisol on 10mg/zi + MTX **(2025mg/spt)
Sau Preddnisolon 10mg/zi +LEF (20-30mg/zi)

Refractara (boala evolutiva nonresponsiva la GC si ciclofosfamida)

Imunoglob uline IV : 2g/Kg, 5zile Micofenola t mofetil: 2g/zi Infliximab Rituximab 15deoxysper gualin Globulina antitimocit

19

Vascu litele siste mice ANCA asoci ate (clasifi carea EUVA S)

Sever
(insuficiena de organ

(fr afectare de organ amenintoare de via : Terapia cretinina<1,7mg/dl, de presiunea parial a intretine O2>70%, DLCO>70%) re

(amenintoare de via, de creatinina < 5,6 mg/dl) intretine

re (18Terapia24luni de inducie: Prednis (3-6luni) prednisolon* olon 1mg/kg (1lun)

Terapia de inducie: (3-6luni)

Terapia re
Refractara

de Prednisolon* 1mg/kc intretine (1luna)+ ciclofosfamid

5.

(18Terapie24luni de inducie: Prednis (6luni) + ciclofosfamid 10mg/ olon METODE DE TRATAMENT

Prednisolon* 1mg/kg (1lun) + MTX** 20-25mg/spt

10mg/ zi + MTX**

* 15mg la 3 luni, 10mg/ zi la 6 luni, 7,5 la 15 luni , mentin Sistemice precoce ut cel (fara afectare de organ putin amenintatoare de inca viata : 3luni cretinina<1,7mg/dl, presiunea partiala a **valor O2>70%,i DLCO>70% ale Terapiecreatin de inductie: (6luni) inei Prednisolon* 1mg/kg <1,5m (1luna) g/dlde Terapia
intretinere20+ MTX** (18-24luni) 25mg/spt Prednisolon 10mg/zi + MTX** * 15mg la 3 luni, 10mg/zi la 6 luni, 7,5 la 15 luni , mentinut cel putin inca 3luni 5.1.Tratamentul **valori ale creatininei <1,5mg/dl

zi +AZA (2mg/k g/zi, 6luni, apoi1, 5mg/k g/zi) sau

+plasmaferez (18sau 24luni) Prednis cu pulsterapie olon metilprednisolon 10mg/zi +clclofosfamid +AZA(2
mg/kg/zi , 6luni, apoi 1,5mg/k g/zi)

(boala evolutiva nonresponsiva la GC si ciclofosfamida)

sau Vasculite sistemice ANCA asociate (clasificare a EUVAS) Predni solon 10mg/ zi + MTX **(2025mg/ spt) Sau Sever Predni (insuficienta de organ solon creatinina > 5,6mg/dl) inductie: Terapia de 10mg/ (3-6luni) zi 1mg/kc Prednisolon* (1luna)+ +LEF ciclofosfamida (20+plasmafereza 30mg/ sau zi) pulsterapie Terapia de cu metilprednisolon intretinere (18-24luni) +clclofosfamida
Preddnisolon 10mg/zi +AZA(2mg/kg /zi, 6luni, apoi 1,5mg/kg/zi) sau Preddnisolon 10mg/zi + MTX **(2025mg/spt) Sau Preddnisolon 10mg/zi +LEF (2030mg/zi)

Imunogl obuline IV : 2g/Kg, 5zile Mycofen olat mofetil: 2g/zi

Predni solon 10mg/ zi + MTX** (2025mg/ spt) Sau Generalizat Prednide via, (amenintoare solon creatinina < 5,6 mg/dl) inducie: Terapia de 10mg/ (3-6luni) zi 1mg/kg prednisolon* +LEF (1lun) (20- de + ciclofosfamid Terapia intretinere 30mg/ (18-24luni zi)

Inflixim ab Rituxim ab 15deoxysp ergualin Globuli na antitimocit

Refractar (boala evolutiva nonresponsiva la GC si ciclofosfamida)

Tratamentul de inducie : glucocorticoizii n doze mari, ciclofosfamid, metotrexatul, plasmaferez. Terapia de inducie trebuie ntrerupt dup instalarea remisiunii (n medie 3-6 luni). 5.1.1. Glucocorticoizii. Glucocorticoizii n doze mari, singuri sau n combinaie cu terapia imunosupresiv, fac parte din toate schemele tratamentului de inducie aplicat n cazul vasculitelor de vase medii i mici. Se administreaz prednison sau metilprednisolon n doze 1mg/kg/zi (max 60-80mg/zi). Doza mare iniial trebuie meninut timp de 1 lun i nu trebuie redus la mai puin de 15mg/zi n urmtoarele 3 luni (40, 41). n perioadele de remisie sunt necesare doze 10 mg/zi (42). Renunarea lent progresiv la prednison se poate ncerca 20

Preddnisolon 10mg/zi +AZA (2mg/kg/zi, 6luni, apoi 1,5mg/kg/zi) sau Preddnisolon 10mg/zi + MTX** (2025mg/spt) Sau farmacologic Preddnisolon 10mg/zi +LEF (2030mg/zi)

Imunoglobu line IV : 2g/Kg, 5zile Micofenolat mofetil: 2g/zi Infliximab Rituximab 15deoxysperg ualin
Globulina anti- timocit

dup 15 luni de la iniierea terapiei (72). Decizia de a iniia corticoterapia cu puls terapia intravenoas cu metilprednisolon depinde de severitatea bolii; ea va fi continuat cu administrarea oral a glucocorticoidului n doze de 1mg/kg/zi. Ghidurile locale de prevenie a osteoporozei induse de glucocorticoizi trebuiesc urmrite la toi pacienii.

5.1.2. Ciclofosfamida. Recomandat n terapia de inducie a vasculitelor primare generalizate (intravenos sau oral) n asociere cu dozele mari de glucocorticoizi (nivel de dovezi 1A pentru GW i MPA, gradul de recomandare A; nivel de dovezi 1B pentru PAN i CSS, gradul de recomandare A) (35). Ciclofosfamida oral 2mg/kg/zi (max 200mg/zi) i prednisonul 1mg/kg/zi (max 60mg/zi) pot induce remisia n vasculitele ANCA asociate. Administrarea pulsterapiei cu ciclofosfamid poate fi mai eficient i mai sigur dect terapia oral, dar pare a fi asociat cu un risc mai mare de recidiv a bolii (43). Terapia de inducie trebuie continuat pn la obinerea unei remisii stabile care se obine de obicei dup 3-6 luni. Exist mai multe scheme de tratament, pentru pulsurile cu ciclofosfamid, inclusiv un protocol al Institutului Naional de Sntate American utilizat de regul i n vasculitele generalizate. ( tabel 4). Grupul EUVAS recomand un regim de administrare intravenoas a ciclofosfamidei n doze de 15mg/kg (max 1,2g) la fiecare 2 sptmni pentru primele 3 pulsuri, urmate de perfuzii la fiecare 3 sptmni pentru urmtoarele 3-6 pulsuri (44, 45). Rezultatele unui studiu randomizat sunt n ateptare. La pacienii cu PAN i CSS, asocierea de ciclofosfamid i glucocorticoizi determin un control mai bun al bolii dect glucocorticoizii n terapie unic, dar supravieuirea pe termen lung rmne neschimbat (40). Indiferent de schema de administrare a pulsurilor de ciclofosfamid ele trebuie asociate cu medicaie antiemetica, Mesna (2-mercaptoethanesulfonat de sodiu), consum crescut de lichide i/sau administrare intravenoasa de fluide. Mesna este benefic i la pacienii care primesc ciclofosfamid oral continuu (46,47,48). Reducerea dozelor de ciclofosfamid se impune la persoanele vrstnice (<60ani) i la cei cu funcie renal alterat. n cazul administrrii orale continue de ciclofosfamid doza a fost redus cu 25 % la pacienii >60 ani i cu 50% la pacienii >74 ani (40). Ajustarea dozelor de ciclofosfamid n funcie de vrst i funcia renal este recomandat i n cazul pulsterapiei (tabel 5). Monitorizarea ciclofosfamidei trebuie s se fac conform protocoalelor standard. n ambele ci de administrare, este necesar modificarea dozelor sau ntreruperea ciclofosfamidei dac apare leucopenie acut sau dac leucopenia este progresiv. n caz de leucopenie stabil, se poate menine un nivel de imunosupresie, dar trebuie monitorizat mai atent (mai des) hemoleucograma. Este ncurajat profilaxia mpotriva Pneumocystis jiroveci (cunoscut ca Pneumocystis carinii) la toi pacienii tratai cu ciclofosfamid; cnd nu exist 21

contraindicaii, cu trimethoprim/sulfametazon (800/160mg in zile alternative sau 400/80mg zilnic). Folosirea pentamidinei n caz de reacie advers sau contraindicaie la trimethoprim/sulfametazon nu este cost eficient.

Estimai clearance-ul la creatinin prin metodele standard Calculai suprafaa corpului (m2): SC = h (cm) G (kg)/3600 Mod de administrare Ciclofosfamid (CY) Doza iniial CY 0.75g/m2 (0.5g/m2 de CY dac clearance-ul la creatinin este mai mic de o 1/3 din valoarea ateptat) Administrai CY n 150 mL soluie salin intravenos n 30-60 min (alternativ: doza echivalent de CY poate fi administrat oral pacienilor foarte motivai i compliani) HLG n zilele 10 i 14 dup fiecare tratament cu CY (pacientul trebuie sa amne prednisonul pn la efectuarea testelor de snge pentru a evita leucocitoza tranzitorie indus de corticosteroizi) Ajustai dozele urmtoare de CY pn la doza maxim de 1 g/m 2 astfel nct s meninei valoarea cea mai mic a leucocitelor >1500/L. Dac valoarea cea mai mic a leucocitelor devine <1500/L, descretei urmtoarea doz cu 25% Repetai dozele de CY lunar (sau la fiecare 3 sptmni n cazul pacienilor cu boal extrem de agresiv) pentru 6 luni (7 pulsuri), apoi la fiecare 3 luni pentru un an dup ce remisia este obinut (sediment urinar inactiv, proteinurie <1 g/zi, normalizarea complementului [i ideal i a anti-ADNdc], i fr activitate sau cu activitate minim extrarenal). Protejai vezica urinar mpotriva cistitei hemoragice indus de CY Meninei diureza cu dextroz 5% i soluie salin 0.45% (de ex., 2 L la 250 mL/h). n cazul miciunilor frecvente, continuai administrarea lichidelor orale n doz mare pentru 24 ore. Pacienii trebuie reinternai dac nu pot menine un aport de lichide adecvat. Luai n considerare Mesna (fiecare doz trebuie s reprezinte 20% din doza total de CY) intravenos sau oral la 0, 2, 4, i 6 ore dup administrarea CY. Mesna este n special important atunci cnd este dificil de a obine o diurez susinut sau dac pulsul de CY este administrat n ambulatoriu Dac se anticipeaz o diurez dificil de meninut (de ex., sindromul nefrotic sever) sau dificulti de micionare (de ex., vezica neurogen), inserai un cateter urinar cu trei ci, cu irigarea vezicii cu soluie de antibiotice standard (de ex., 3 L) sau soluie salin normal pentru 24 ore pentru a minimiza riscul de cistit hemoragic Antiemetice (uzual administrate oral) 22

Dexametazon 10 mg doz unic plus Antagoniti ai receptorilor serotoninei: granisetron (Kytril) 1 mg mpreun cu CY(n mod normal se va repeta doza dup 12 ore); ondansetron (Zofran) 8 mg de 3 ori pe zi pentru 1-2 zile Monitorizai balana lichidelor n timpul hidratrii. Cretei diureza dac pacientul dezvolt acumulare progresiv de fluide. Complicaiile puls-urilor cu CY Ateptate: grea i vrsturi (efect central al CY) n general controlate prin Antagoniti ai receptorilor serotoninei; tranzitoriu subierea firului de pr (rareori sever la doza de CY 1 g/m2) Comune: predispoziie semnificativ la infecii doar dac leucopenia nu este controlat; dezvoltarea moderat a herpes zoster (risc foarte mic de diseminare); infertilitate (brbai i femei); amenoree n funcie de vrsta pacientului n timpul tratamentului i de doza cumulat de CY. La femeile cu risc foarte mare de amenoree persistent, luai n considerare leuprolide 3.75 mg subcutan 2 sptmni nainte de fiecare doz de CY.La brbai, utilizai testosteron 100 mg intramuscular la fiecare 2 sptmni

5.1.3. Metotrexatul. Metotrexatul (oral sau parenteral), n asociere cu glucocorticoizii reprezint o alternativ mai puin toxic a ciclofosfamidei pentru inducerea remisiei n vasculitele ANCA asociate fr afectare organic i neamenintoare de via (38,49-56) (nivel de dovezi 1B, gradul de recomandare B) (35). Doza iniiala, de 15mg/spt, dac este bine tolerat, va fi crescut n urmtoarele 1-2 luni pn la 20-25 mg/spt. La pacienii cu afectare pulmonar, poate dura mai mult pn la obinerea remisiei cu metotrexat dect cu ciclofosfamid (49). Pacienii tratai cu metotrexat trebuie s beneficieze de suplimentare cu acid folic sau acid folinic. Metotrexatul trebuie monitorizat conform protocoalelor standard (57). 5.1.4. Plasmafereza. Plasmafereza este recomandat pacienilor selectai cu boal renal sever rapid progresiv (creatinina seric >500mol/l sau 5,65mg/dl) ca adjuvant n terapia oral zilnic cu ciclofosfamid i prednisolon pentru ameliorarea restantului renal (58). (nivel de dovezi 3, gradul de recomandare C) (35). Nu a fost demonstrat o imbuntire a supravieuirii globale i nu se cunosc beneficiile la pacienii cu o boal renal mai puin sever (59,60). Nu au fost studiate efectele schimbului de plasm asupra manifestrilor extra-renale. 5.1.5. Trimetroprim/Sulfametoxazol Adaosul unei doze de 800/160mg Trimetroprim/Sulfametoxazol la terapia de remisiune standard poate reduce riscul de recdere al pacienilor cu Wegener; 23

studiile randomizate au demonstrat c singur nu este eficient n meninerea remisiunii. II. Tratamentul de meninere a remisiei : glucocorticoizii n doze mici, azatioprina, leflunomid sau metotrexat. (nivelul de dovezi 1B pentru azatioprin, gradul de recomandare A ; nivelul de dovezi 1B pentru leflunomid, gradul de recomandare B; nivelul de dovezi 2B pentru metotrexat, gradul de recomandare B) (35). Toxicitatea terapiei pe termen lung cu ciclofosfamid nu o recomand ca terapie de meninere a remisiei. 5.1.1. Azatioprina (2mg/kg/zi) este mai sigur dect ciclofosfamida oral, dar la fel de eficace n prevenirea recderii timp de 18 luni (42,61). 5.1.2. Metotrexatul (20-25mg/kg/spt) a fost folosit eficient ca terapie de meninere dup obinerea remisiei cu ciclofosfamid (dac creatinina seric <130mol/l sau 1,5 mg/dl) (62,63). 5.1.3. Leflunomide (20-30mg/zi) poate fi mai eficient dect metotrexatul n meninerea remisiei, dar este asociat cu mai multe efecte adverse (64). 5.1.4. Glucocorticoizii n doze mici , de obicei n doze zilnice 10mg (dozele minime necesare care controleaz simptomele sistemice), pentru o perioad de 6-18 luni. Terapia care menine remisia trebuie continuat cel puin 18 luni (42) Recent, ghidurile publicate de Societatea Britanica de Reumatologie recomand terapie pentru nc cel puin 24 de luni. ntreruperea precoce a terapiei se asociaz cu creterea riscului de recdere (49). Rolul testrilor seriate ale ANCA cu scopul de a ghida terapia este controversat (65-67). Unele studii au artat c pacienii la care titrurile de ANCA persist, cresc de 4 ori sau devin pozitive au o inciden mai mare a recderilor (61,65), pe cnd alte studii nu au artat aceste asocieri (67). III. Tratamente remisive alternative n boala recidivant, refractar sau persistent (tabelul 6). Alegerea unei terapii imunomodulatoare alternative trebuie luat n considerare la pacienii la care nu se obine remisie sau care prezint recderi sub dozele maximale ale terapiei standard; aceti pacieni trebuie ndrumai ctre un centru de expertiz specializat pentru evaluare i tratament ulterior i nregistrarea lor n studiile clinice (nivelul 3 de dovezi, gradul de recomandare C). (35) 5.1.1. Imunoglobuline intravenos : 2g/kg timp de 5zile. naintea administrrii lor, concentraiile serice ale imunoglobulinelor trebuie s fie determinate, deoarece pacienii cu deficit selectiv de IgA pot dezvolta o reacie anafilactic la primirea imunoglobulinelor intravenoase (IVIG) sau o hiper--globulinemie preexistent se poate agrava care va duce la o stare de hipervscozitate 5.1.2. Mycofenolat mofetil : 2g/zi Utilizat n studii ce vizau meninerea remisiei (68-70), mycophenolate mofetil este una din opiunile terapiei remisive alternative n boala refractar. 24

5.1.3. Terapia biologic (infliximab, rituximab) poate reprezenta o soluie pentru boala refractar sau recidivant
Medicament Imunoglobulin intravenos 15-Deoxyspergualin Doz 2g/kg timp de 5 zile 0,5mg/kg/zi pn cnd valoarea cea mai mic a leucocitelor este de 3000/l, apoi se va atepta pn cnd leucocitele ajung la 4000/ l i repetai doza 6 cicluri 2,5mg/kg/zi pentru 10 zile, doz ajustat n funcie de numrul leucocitelor: fr globulina antitimocite dac L<150/ l, 1,5mg/kg/zi daca L=150-300/ l i doza maxim dac L>300/ l 3-5mg/kg/perfuzie la fiecare 1-2 luni 2g/zi 375mg/m2 SC sptmnal pentru 4 sptmni Referin Muso et al, Jayne et al Burke et al

Globulina anti-timocite

Schmitt et al

Infliximab Mycophenolat mofetil Rituximab

Booth et al Koukoulaki et al Stassen et al Keogh et al, Keogh et al, Stasi et al, Brihaye et al, Eriksson et al

IV. Tratamentul PAN cu hepatita B asociat Glucocorticoizii, terapia antiviral i plasmafereza reprezint terapia combinat recomandat n PAN i infecie viral B asociat capabil s induc remisiunea bolii. (nivelul 3 de dovezi , gradul de recomandare C) (35). Exist date limitate privind utilizarea rituximab n cazurile refractare. (71). Tratamentul acestor afeciuni trebuie s fie stabilit mpreun cu un medic hepatolog. V. Tratamentul n vasculita crioglobulinemic esenial mixt (non-viral) nu beneficiaz de studii clinice. Consensul comisiei EULAR este c aceast boal ar trebui s fie tratat n acelai mod ca i celelalte vasculite ale vaselor mici, discutate n aceste recomandri (GW, MPA i CSS), cu ageni imunomodulatori i glucocorticoizi (nivel de dovezi 4, gradul de recomandare D) (35). Rituximabul utilizat la pacienii cu vasculit crioglobulinemic cu hepatit C asociat ar putea fi deasemenea util n vasculitele eseniale crioglobulinemice non-viral asociate. (71) 1. C Mukhtyar, L Guillevin, M C Cid, et al.: EULAR recommendations for the management of large vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2009 ; 68: 318-323. 2. Lenton J, Donnelly R, Nash JR. Does temporal artery biopsy influence the management of temporal arteritis? QJM 2006;99:336. Gonzalez-Gay MA, Blanco R, Rodriguez-Valverde V, Martinez-Taboada VM, 25

3. Delgado-Rodriguez M, Figueroa M, et al. Permanent visual loss and cerebrovascular accidents in giant cell arteritis: predictors and response to treatment. Arthritis Rheum 1998;41:1497504. 4. Kerr GS, Hallahan CW, Giordano J, et al : Takayasu arteritis. Ann Intern Med 120:919,1994) 5. Maksimowicz-McKinnon K, Clark TM, Hoffman GS. Limitations of therapy and a guarded prognosis in an American cohort of Takayasu arteritis patients. Arthritis Rheum 2007;56:10009. 6. Park MC, Lee SW, Park YB, Chung NS, Lee SK. Clinical characteristics and outcomes of Takayasus arteritis: analysis of 108 patients using standardized criteria for diagnosis, activity assessment, and angiographic classification. Scand J Rheumatol 2005;34:28492. 7. Mazlumzadeh M, Hunder GG, Easley KA, Calamia KT, Matteson EL, Griffing WL, et al. Treatment of giant cell arteritis using induction therapy with highdose glucocorticoids: a double-blind, placebo-controlled, randomized prospective clinical trial. Arthritis Rheum 2006;54:33108. 8. Hoffman GS, Cid MC, Hellmann DB, Guillevin L, Stone JH, Schousboe J, et al. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of adjuvant methotrexate treatment for giant cell arteritis. Arthritis Rheum 2002;46:130918. 9. Hoffman GS, Cid MC, Rendt-Zagar KE, Merkel PA, Weyand CM, Stone JH, et al. Infliximab for maintenance of glucocorticosteroid-induced remission of giant cell arteritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2007;146:62130. 10. Jover JA, Hernandez-Garcia C, Morado IC, Vargas E, Banares A, FernandezGutierrez B. Combined treatment of giant-cell arteritis with methotrexate and prednisone. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2001;134:10614. 11. Hunder GG, Sheps SG, Allen GL, Joyce JW. Daily and alternate-day corticosteroid regimens in treatment of giant cell arteritis: comparison in a prospective study. Ann Intern Med 1975;82:6138. 12. Danesh-Meyer H, Savino PJ, Gamble GG. Poor prognosis of visual outcome after visual loss from giant cell arteritis. Ophthalmology 2005;112:1098103. 13. Hayreh SS, Zimmerman B, Kardon RH. Visual improvement with corticosteroid therapy in giant cell arteritis. Report of a large study and review of literature. Acta Ophthalmol Scand 2002;80:35567. 14. Chan CC, Paine M, ODay J. Steroid management in giant cell arteritis. Br J Ophthalmol 2001;85:10614. 15. Foroozan R, Deramo VA, Buono LM, Jayamanne DG, Sergott RC, DaneshMeyer H, et al. Recovery of visual function in patients with biopsy-proven giant cell arteritis. Ophthalmology 2003;110:53942. 16. Aiello PD, Trautmann JC, McPhee TJ, Kunselman AR, Hunder GG. Visual prognosis in giant cell arteritis. Ophthalmology 1993;100:5505. 17. Liu NH, LaBree LD, Feldon SE, Rao NA. The epidemiology of giant cell arteritis : a 12- year retrospective study. Ophthalmology 2001;108:11459.

26

18. Proven A, Gabriel SE, Orces C, OFallon WM, Hunder GG. Glucocorticoid therapy in giant cell arteritis: duration and adverse outcomes. Arthritis Rheum 2003;49:7038. 19. Cortet B, Hachulla E, Barton I, Bonvoisin B, Roux C. Evaluation of the efficacy of etidronate therapy in preventing glucocorticoid-induced bone loss in patients with inflammatory rheumatic diseases. A randomized study. Rev Rhum Engl Ed 1999;66:214-9. 20. Tso E, Flamm SD, White RD, Schvartzman PR, Mascha E, Hoffman GS. Takayasu arteritis: utility and limitations of magnetic resonance imaging in diagnosis and treatment. Arthritis Rheum 2002;46:163442. 21. Choe YH, Han BK, Koh EM, Kim DK, Do YS, Lee WR. Takayasus arteritis: assessment of disease activity with contrast-enhanced MR imaging. AJR Am J Roentgenol 2000;175:50511. 22. Webb M, Chambers A, A AL-N, Mason JC, Maudlin L, Rahman L, et al. The role of 18F-FDG PET in characterising disease activity in Takayasu arteritis. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004;31:62734. 23. Taniguchi N, Itoh K, Honda M, Obayashi T, Nakamura M, Kawai F, et al. Comparative ultrasonographic and angiographic study of carotid arterial lesions in Takayasus arteritis. Angiology 1997;48:920. 24. Park SH, Chung JW, Lee JW, Han MH, Park JH. Carotid artery involvement in Takayasus arteritis: evaluation of the activity by ultrasonography. J Ultrasound Med 2001;20:3718. 25. Raninen RO, Kupari MM, Pamilo MS, Taavitsainen MJ, Poutanen VP, Pajari RI, et al. Ultrasonography in the quantification of arterial involvement in Takayasus arteritis. Scand J Rheumatol 2000;29:5661. 26. Mahr AD, Jover JA, Spiera RF, Hernandez-Garcia C, Fernandez-Gutierrez B, Lavalley MP, et al. Adjunctive methotrexate for treatment of giant cell arteritis: an individual patient data meta-analysis. Arthritis Rheum 2007;56:278997. 27. Valsakumar AK, Valappil UC, Jorapur V, Garg N, Nityanand S, Sinha N. Role of immunosuppressive therapy on clinical, immunological, and angiographic outcome in active Takayasus arteritis. J Rheumatol 2003;30:17938. 28. Hoffman GS, Leavitt RY, Kerr GS, Rottem M, Sneller MC, Fauci AS. Treatment of glucocorticoid-resistant or relapsing Takayasu arteritis with methotrexate. Arthritis Rheum 1994;37:57882. 29. Shelhamer JH, Volkman DJ, Parrillo JE, Lawley TJ, Johnston MR, Fauci AS. Takayasus arteritis and its therapy. Ann Intern Med 1985;103:1216. 30. Daina, E, Schieppati, A, Remuzzi, G. Mycophenolate mofetil for the treatment of Takayasu arteritis: report of three cases. Ann Intern Med 1999; 130:422. 31. Haberhauer, G, Kittl, EM, Dunky, A, et al. Beneficial effects of leflunomide in glucocorticoid- and methotrexate-resistant Takayasu's arteritis. Clin Exp Rheumatol 2001; 19:477 32. Hoffman, GS, Merkel, PA, Brasington, RD, et al. Anti-tumor necrosis factor therapy in patients with difficult to treat Takayasu arteritis. Arthritis Rheum 2004; 50:22960. 33. Lee MS, Smith SD, Galor A, Hoffman GS. Antiplatelet and anticoagulant therapy in patients with giant cell arteritis. Arthritis Rheum 2006;54:33069. 27

34. Nesher G, Berkun Y, Mates M, Baras M, Rubinow A, Sonnenblick M. Lowdose aspirin and prevention of cranial ischemic complications in giant cell arteritis. Arthritis Rheum 2004;50:13327. 35. C Mukhtyar, L Guillevin, M C Cid, et al.: EULAR recommendations for the managementof primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2009 68: 310-317 36. (Seo P, Stone JH. The antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides. Am J Med. 2004;117(1):39-50.) 37. (Cotch MF, Hoffman GS, Yerg DE, Kaufman GI, Targonski P, Kaslow RA. The epidemiology of Wegeners granulomatosis: estimates of the five-year period prevalence, annual mortality, and geographic disease distribution from population-based data sources. Arthritis Rheum. 1996;39(1):87-92) 38. Finkielman JD, Lee AS, Hummel AM, Viss MA, Jacob GL, Homburger HA, et al. ANCA are detectable in nearly all patients with active severe Wegenersgranulomatosis. Am J Med 2007;120:643. 39. Stone JH. Limited versus severe Wegeners granulomatosis: baseline data on patients in the Wegeners granulomatosis etanercept trial. Arthritis Rheum 2003;48:2299309. 40. Guillevin L, Jarrousse B, Lok C, Lhote F, Jais JP, Le Thi Huong Du D, et al. Longterm followup after treatment of polyarteritis nodosa and ChurgStrauss angiitis with comparison of steroids, plasma exchange and cyclophosphamide to steroids and plasma exchange. A prospective randomized trial of 71 patients. The Cooperative Study Group for Polyarteritis Nodosa. J Rheumatol 1991;18:56774. 41. Koldingsnes W, Nossent JC. Baseline features and initial treatment as predictors of remission and relapse in Wegeners granulomatosis. J Rheumatol 2003;30:808. 42. Jayne D, Rasmussen N, Andrassy K, Bacon P, Tervaert JW, Dadoniene J, et al. A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. N Engl J Med 2003;349:3644. 43. Aasarod K, Bostad L, Hammerstrom J, Jorstad S, Iversen BM. Renal histopathology and clinical course in 94 patients with Wegeners granulomatosis. Nephrol Dial Transplant 2001;16:95360. 44. Adu D, Pall A, Luqmani RA, Richards NT, Howie AJ, Emery P, et al. Controlled trial of pulse versus continuous prednisolone and cyclophosphamide in the treatment of systemic vasculitis. QJM 1997;90:401 9. 45. Rihova Z, Jancova E, Merta M, Zabka J, Rysava R, Bartunkova J, et al. Daily oral versus pulse intravenous cyclophosphamide in the therapy of ANCAassociated vasculitis preliminary single center experience. Prague Med Rep 2004;105:648. 46. Hoffman GS, Kerr GS, Leavitt RY, Hallahan CW, Lebovics RS, Travis WD, et al. Wegener granulomatosis: an analysis of 158 patients. Ann Intern Med 1992;116:48898. 47. Reinhold-Keller E, Beuge N, Latza U, de Groot K, Rudert H, Nolle B, et al. An interdisciplinary approach to the care of patients with Wegeners 28

granulomatosis: long-term outcome in 155 patients. Arthritis Rheum 2000;43:102132. 48. Hellmich B, Kausch I, Doehn C, Jocham D, Holl-Ulrich K, Gross WL. Urinary bladder cancer in Wegeners granulomatosis: is it more than cyclophosphamide? Ann Rheum Dis 2004;63:11835. 49. De Groot K, Rasmussen N, Bacon PA, Tervaert JW, Feighery C, Gregorini G, et al. Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibodyassociated vasculitis. Arthritis Rheum 2005;52:24619. 50. Hoffman GS, Leavitt RY, Kerr GS, Fauci AS. The treatment of Wegeners granulomatosis with glucocorticoids and methotrexate. Arthritis Rheum 1992;35:13229. 51. Sneller MC, Hoffman GS, Talar-Williams C, Kerr GS, Hallahan CW, Fauci AS. An analysis of forty-two Wegeners granulomatosis patients treated with methotrexate and prednisone. Arthritis Rheum 1995;38:60813. 52. Stone JH, Tun W, Hellman DB. Treatment of non-life threatening Wegeners granulomatosis with methotrexate and daily prednisone as the initial therapy of choice. J Rheumatol 1999;26:11349. 53. Langford CA, Talar-Williams C, Sneller MC. Use of methotrexate and glucocorticoids in the treatment of Wegeners granulomatosis. Long-term renal outcome in patients with glomerulonephritis. Arthritis Rheum 2000;43:183640. 54. Wegeners Granulomatosis Etanercept Trial (WGET) Research Group Etanercept plus standard therapy for Wegeners granulomatosis. N Engl J Med 2005;352:35161. 55. de Groot K, Muhler M, Reinhold-Keller E, Paulsen J, Gross WL. Induction of remission in Wegeners granulomatosis with low dose methotrexate. J Rheumatol 1998;25:4925. 56. Metzler C, Hellmich B, Gause A, Gross WL, de Groot K. ChurgStrauss syndrome successful induction of remission with methotrexate and unexpected high cardiac and pulmonary relapse ratio during maintenance treatment. Clin Exp Rheumatol 2004;22(Suppl 36):S5261. 57. Chakravarty K, McDonald H, Pullar T, Taggart A, Chalmers R, Oliver S, et al. BSR/BHPR guideline for disease-modifying anti-rheumatic drug (DMARD) therapy in consultation with the British Association of Dermatologists. Rheumatology (Oxford) 2008;47:9245. 58. Jayne DR, Gaskin G, Rasmussen N, Abramowicz D, Ferrario F, Guillevin L, et al. Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as adjunctive therapy for severe renal vasculitis. J Am Soc Nephrol 2007;18:21808. 59. Allen A, Pusey C, Gaskin G. Outcome of renal replacement therapy in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated systemic vasculitis. J Am Soc Nephrol 1998;9:125863. 60. Guillevin L, Fain O, Lhote F, Jarrousse B, Le Thi Huong D, Bussel A, et al. Lack of superiority of steroids plus plasma exchange to steroids alone in the

29

treatment of polyarteritis nodosa and ChurgStrauss syndrome. A prospective, randomized trial in 78 patients. Arthritis Rheum 1992;35:20815. 61. Slot MC, Tervaert JW, Boomsma MM, Stegeman CA. Positive classic antineutrophil cytoplasmic antibody (C-ANCA) titer at switch to azathioprine therapy associated with relapse in proteinase 3-related vasculitis. Arthritis Rheum 2004;51:26973. 62. Langford CA, Talar-Williams C, Barron KS, Sneller MC. Use of a cyclophosphamideinduction methotrexate-maintenance regimen for the treatment of Wegeners granulomatosis: extended follow-up and rate of relapse. Am J Med 2003;114:4639. 63. Reinhold-Keller E, Fink CO, Herlyn K, Gross WL, De Groot K. High rate of renal relapse in 71 patients with Wegeners granulomatosis under maintenance of remission with low-dose methotrexate. Arthritis Rheum 2002;47:32632. 64. Metzler C, Miehle N, Manger K, Iking-Konert C, de Groot K, Hellmich B, et al. Elevated relapse rate under oral methotrexate versus leflunomide for maintenance of remission in Wegeners granulomatosis. Rheumatology (Oxford) 2007;46:108791. 65. Boomsma MM, Stegeman CA, van der Leij MJ, Oost W, Hermans J, Kallenberg CG, et al. Prediction of relapses in Wegeners granulomatosis by measurement of antineutrophil cytoplasmic antibody levels: a prospective study. Arthritis Rheum 2000;43:202533. 66. Birck R, Schmitt WH, Kaelsch IA, van der Woude FJ. Serial ANCA determinations for monitoring disease activity in patients with ANCAassociated vasculitis: a systematic review. Am J Kidney Dis 2006;47:1523. 67. Finkielman JD, Merkel PA, Schroeder D, Hoffman GS, Spiera R, St Clair EW, et al. Antiproteinase 3 antineutrophil cytoplasmic antibodies and disease activity in Wegener granulomatosis. Ann Intern Med 2007;147:6119 68. Koukoulaki M, Jayne DR. Mycophenolate mofetil in anti-neutrophil cytoplasm antibodies-associated systemic vasculitis. Nephron Clin Pract 2006;102:c1007. 69. Langford CA, Talar-Williams C, Sneller MC. Mycophenolate mofetil for remission maintenance in the treatment of Wegeners granulomatosis. Arthritis Rheum 2004;51:27883. 70. Nowack R, Gobel U, Klooker P, Hergesell O, Andrassy K, van der Woude FJ. Mycophenolate mofetil for maintenance therapy of Wegeners granulomatosis andmicroscopic polyangiitis: a pilot study in 11 patients with renal involvement. J Am Soc Nephrol 1999;10:196571. 71. Zaja F, De Vita S, Mazzaro C, Sacco S, Damiani D, De Marchi G, et al. Efficacy and safety of rituximab in type II mixed cryoglobulinemia. Blood 2003;101:382734.

30

31

32

33