Celula canceroasa

Celula canceroasa = celula ce formeaza substratul proliferarii neoplazice

Originea si selectia clonala
- Teoria monoclonala o singura cel (majoritatea cancerelor)
Odata cu dezvoltarea cancerului se produc mutatii aditionale in celulele fiice, cu aparitia unor subgrupuri de
celule maligne dominante, care supravietuiesc si sunt foarte agresive, cu cel mai mare potential de metastazare
si cu rezistenta la tratament, a unor subgrupuri cu agresivitate mai redusa, iar alte subgrupuri vor muri
Celulele fiice ale unor clonuri celulare isi pot schimba gradul de diferentiere
- Teoria policlonala celule simultan (virale)
Caracteristici
- Heterogenitate celulara, datorata instabilitatii genomului cu diviziune asimetrica (permite selectia
clonelor celor mai agresive)
- Capacitatea de a invada tesuturile din jur, de a migra in lungul vaselor limfatice si in cavitati naturale
si de a metastaza la distanta
Particularitati :
-

transformarea : capacitatea de a produce noi tumori daca sunt transplantate la un primitor sinergic
alterarea inhibitiei de contact
o a diviziunii = la celulele normale diviziunea se opreste cand se ajunge la o anumita densitate
celulara, la cele canceroase cresterea este nelimitata; Celulele normale cresc numai in mediu
solid, cele canceroase si in mediu lichid.
o alterari ale inhibitiei de contact a miscarii = nu se opresc la contactul cu alte celule si astfel nu
mai au o orientare precisa si se suprapun.
modificari ale membranei celulare CANCERUL=BOALA MB. CELULARE
o modificari functionale
o alterari ale permeabilitatii,
o jonctiunilor intercelulare,
o sarcinilor electrice de suprafata,
o enzimelor membranei celulare
o alterarea compozitiei membranelor
alterari genice
o Fenotipul malign este consecinta unei mutatii genetice (o gena normala, protooncogena, se
transforma intr-o oncogena, care poate declansa transformarea maligna a celulelor suse)
o Se cunosc in prezent peste 100 de oncogene; de obicei pentru aparitia unui fenotip tumoral este
nevoie de interventia mai multor oncogene, dar uneori o singura oncogena este suficienta pentru
a declansa evenimentele ce duc la formarea tumorii.
o Genele implicate intr-o susceptibilitate individuala crescuta pentru cancer se impart in trei
categorii:
gene de reparare a ADN-ului
gene propriuzise ale cancerului oncogene
gene implicate in metabolismul carcinogenilor exogeni
modificari cromozomiale - Dezordinile cromozomiale preced si predispun la aparitia unor forme
specifice de cancer. Celula canceroasa poate prezenta
Anomalii cromozomiale de numar si/sau
Anomalii cromozomiale de structura
o Cele mai frecvente alterari structurale sunt:
Deletia
Aparitia cromozomilor inelari

Inversiile
Amplificarea genica
Translocatiile implica participarea a doi cromozomi neomologi, pot fi
translocatii reciproce
translocatii nereciproce

alterari biochimice - Perturbarile biochimice vizeaza in proportii variabile metabolismul glucidelor,

proteinelor si acizilor nucleici si mai putin metabolismul lichidelor si lipidelor.
o Celulele maligne au un metabolism glicolitic si anaerob (cresterea glicolizei este consecinta
cresterii ratei diviziunii celulare).
o Exista in celula canceroasa o rata crescuta a sintezei de proteine, de ADN si ARN. De
asemenea exista un catabolism viciat al ARN, cu eliberarea de proteine si acizi nucleici in
spatiul extracelular.
o In mod normal pielea, ficatul, rinichiul si alte tesuturi contin substante chimice specifice numite
chalone care opresc cresterea acestor organe. Celulele canceroase fie nu mai au capacitatea de a
produce chalone, fie nu mai raspund la semnalele induse de acestea.
modificari antigenice
o Antigene recunoscute la aceleasi specii celulare = aloantigene, ex. antigenele din sistemul major
de histcompatibilitate si antigenele pentru leucocite din sistemul HLA
o Antigene care nu sunt recunoscute decat la alte specii de celule = antigene heterologe
o Antigene specifice tumorale care nu se gasesc asociate pe celulele normale
o Antigene asociate tumorilor care se gasesc si pe celulele normale dar cu expresie redusa
o Acestea se pot determina cu ajutorul anticorpilor monoclonali si pot fi folosite ca markeri
tumorali care concura la depistare, diagnostic, monitorizare postterapeutica. (Ex. PSA, CA15-3,
CA125, CA19-9)
o Antigene oncofetale, care in mod obisnuit se gasesc in viata embrionara, dupa nastere
exprimarea lor fiind represata de anumite gene (alfafetoproteina, antigenul carcinoembrionic)
o Antigene virale, cand in procesul de cancerizare intervin anumite virusuri

Modificari morfologice: Alterarile tin de nuclei (numarul, distributia in celula) nucleoli (forma, numar,
diametru), alterari ale raportului nucleu/citoplasma in favoarea nucleului, mai multe mitoze, independenta ffata
de f. De crestere, diferentiere slaba
Nucleul
4 Modificari de forma sunt totdeauna prezente, produse mai ales prin alterarea configuratieie membranei
nucleare; cea mai importanta este protruzia nucleara; mai apare lobulare si zimtuire.
4 Modificarile dimensiunii in celulele canceroase de obicei volumul este crescut; cariomegalia este cel
mai important criteriu de malignitate; poate apare si in regenerarile hepatice, dupa iradiere, dupa
chimioterapie, dupa cauterizare.
4 Anomalii de distributie a cromatinei si hipercromazia nucleara de regula creste heterocromatina,
dispusa in apropierea membranei nucleare sub forma de granule, interpretate ca cromocentri anormali.
Hipercromazia, o coloratie mai intensa decat normal a nucleilor, reflecta cantitatea de ADN din nucleu
si starea fizica a acestuia.
4 Modificarile de numar multinucleerea este prezenta in unele cancere; anomaliile de numar sunt mai
frecvente in cancerele anaplazice, cu un prognostic defavorabil.
Nucleolul
In mod obisnuit vizibil la sfarsitul telofazei.

Modificari de forma cea mai sugestiva caracteristica a celulei canceroase, prezentandu-se sub
aspectul neregularitatii; corelata cu rata de crestere a tumorilor; celulele cu nucleol in inel au crestere
mai redusa, cele cu nucleoli densi au crestere mai rapida.
4 Modificari de dimensiuni dimensiuni crescute, corelat cu gradul de anaplazie si cu prognostic
defavorabil; apare si in anumite procese inflamatorii.
4 Modificari de structura vacuolizarea centrala a nucleolului
4 Modificari de numar numarul nucleolilor creste, corelat cu gradul de anaplazie si cu prognosticul
defavorabil.
Membrana celulara
Prezinta unele neregularitati si uneori lipsuri, cu pierderea unor parti din citoplasma = fragilitate celulara
Citoplasma
4 Modificari de dimensiuni dimensiunea citoplasmei determina de fapt dimensiunea celulei; celulele
canceroase prezinta diferite grade de anizocitoza (polimorfism marcat).
4 Modificari de forma forma citoplasmei poate fi foarte variata (celula fuziforma, celula fus, celula
mormoloc, celula pseudofus, celula paroasa), ca urmare a unor deviatii ale procesului de maturare
celulara si a aglomerarii celulelor; cresterea celulelor este determinata de forma lor si de aportul sanguin;
celulele tumorale elibereaza un factor angiogenetic ce stimuleaza formarea de neocapilare.
4 Modificari functionale cu consecinta asupra formei
4 eliberarea unor produse: keratina, mucus, pigment melanic
4 fagocitoza inglobarea unei celule maligne in citoplasma alteia (canibalism celular)
4 Modificari biochimice sinteza sporita de proteine, intr-un ritm mai rapid; degradare proteica scazuta;
modificari enzimatice ce intervin in procesul de invazie locala.
Cancerul reprezinta cresterea anarhica a celulelor a caror proliferare scapa de sub controlul mecanizmelor de
reglare homeostatica si are drept consecinta formarea unei tumori care se dezvolta local si la distanta ducand la
deces.
Evolutia poate fi :
- rapida (turn-over rapid : mc digestiva)
- lenta
Determinata de:
Factori carcinogenici
Posibilitati de aparare ale gazdei
Entitati morbide coexistente
Celulele si tesutul de origine
Factori imunologici
Factori genetici
Cresterea celulelor se face prin hipertrofie si hiperplazie
Celulele din tractul intestinal, maduva osoasa, piele sunt inlocuite permanent
Celulele din musculatura neteda, tesutul conjunctiv, endoteliul capilar, parenchimul hepatic sufera un proces de
inlocuire mai redus
Muschii striati si neuronii nu mai prolifereaza
Ciclul celular :
G1 presinteza ARN si a enzimelor nucleare se trece de punctul de restrictie in faza S
S sinteza ADN 8-30 ore (ramane neschimbat si la cel. Maligne)
G2 continua doar sinteza ARN si proteine 1 ora
M mitoza, celulele se divid (30-90 minute)
G0 in afara ciclului celular

Daca nu acumuleaza suficient pentru depasirea punctului de restrictie (carente in elemente nutritive esentiale,
privatie de ioni de calciu, inhibitia transcriptiei si/sau translatiei) ea nu se va mai replica. Se degradeaza
elementele acumulate si ramane in afara ciclului celular, in faza G0 (dormanta); poate ramane in aceasta faza
chiar zeci de ani; prin interventia unor stimuli pot reintra in ciclul celular
Fiecare populatie celulara cuprinde trei subpopulatii:
4 Celule aflate in ciclul celular (in replicare sau reinnoire)
4 Celule care ajung la diferentiere si maturitate si apoi mor
4 Celule in compartimentul nonproliferativ G0, care pot reintra in ciclul celular
Ciclul celular este caracterizat prin timpul de dublare, bine reglat in celulele normale, variabil si relativ
autonom in celulele canceroase (progene sau metastaze)
4 Timpul de dublare determina agresivitatea tumorii; cele cu Td foarte mic (12-24 ore) au evolutie foarte
rapida, unele reprezinta adevarate urgente oncologice; altele au Td lung (17 zile sarcom Ewing, 600
zile - adenocarcinoame colorectale)
4 Nu exista paralelism perfect intre Td si indicele de proliferare (exista pierderi celulare unele celule mor
fara a se divide, altele dau nastere la progene neviabile)
Cancerul are mai multe stadii biologice:
a) initierea apar mutatii la nivelul unei celule stem ca urmare a expunere la un agent initiator: chimic,
fizic, viral.
a. Este un fenomen de scurta durata dar memorizat ca o stare premaligna, pur genetic.
b. Modificari ADN ireversibile, doar daca se excizeaza si se inlocuiesc nucleotidele alterate.
c. Se incearca blocarea cu anti-initiatori
b) faza de crestere cresterea celulei initiate , favorizata de agenti fizici, chimici, microbieni, virali
c) promotia(promovarea) actiunea unui agent promotor asupra unei celule initiate, fenomen epigenetic.
a. El nu e carcinogen pentru o celula neinitiata.
b. Are durata mare de actiune, in trepte
c. Promotia nu e aditiva, poate fi reversibila
d. Depinde de doza prag a agentului.
e. Apare celula maligna.
f. De la initiere pana la promotie, perioada poate fii de 20-30 de ani.
Aceste prime 3 etape au durata variabila, 15-30 ani pentru anumite tumori (epiteliale) si mult mai scurta pentru
alte tumori (tesut conjunctiv, hematopoetic)
Pentru aparitia unui cancer sunt necesare 6 sau mai multe evenimente mutationale independente
Initierea si promotia sunt dependente una de alta si complementare. Initierea trebuie sa preceada promotia
d) Conversia(preschimbarea) o parte dintre aceste celule maligne evolueaza spre cancer.
a. Un numar variabil 10-1.000 pot fi reconvertite (raspuns imun)
b. prin factori ce tin de gazda (interni) evolueaza ireversibil spre un cancer manifest. E putin
dependenta de factorii externi.
c. Nu se poate detecta prin metode de analiza cantitativa sau calitativa
d.
e) propagarea crestere numarului de celule neoplazice sub influena factorilor interni (intr-o perioada
variabila- intrere cateva luni si ani).
a. Numarul creste pana la 105 si rezulta o tumora avasculara (tumora alba) in care membrana
bazala nu e depasita si se hraneste prin difuziune si imbibitie = carcinom in situ
b. Nu sunt semne, simptome de boala
c. Se poate detecta microscopic

d. Durata variabila luni-ani

e. Conditionata de factorii interni (hormonali pt san si prostata). Cei externi au influenta mica.
f) progresia invazia locala si metastazarea, cresterea masei tumorale
a. Intre carcinomul in situ si carcinomul clinic manifest exista faza de microcancer cu diagnostic
de certitudine numai histologic (de la 105 la 109 celule)
b. trecerea de la cancer ocult la cancer manifest clinic. Invazia locala depasirea membranei
bazale si invadarea structurilor subiacente (pentru carcinoame) si distrugerea stromei interstitiale
(sarcoame)
Succesiunea invaziei locale se explica prin scaderea adezivitatii celulei maligne si modificarea potentialului
electric al membranei si deficienta de jonctiune intercelulara ceea ce duce la atasarea celulei maligne la
membrana bazala si degradarea ei in portiunea non colagenica sub actiuneaenzimelor celulei maligne.
Locomotia celulei maligne apare prin modificari de forma si mobilitate, interactiunea dintre celula maligna si
tesutul gazda. Pentru sarcoame, stroma intersitiala e distrusa de enzime de tipul catepsine, peptidaze, etc.
Extensia locala prin:
- contiguitate (din aproape in aproape)
o permeatie
o embolizare
Tumora poate nlocui organul n totalitate i se poate extinde n esuturile vecine prin acelai mecanism.
Dezvoltarea local depinde de:
Timpul de dublare caracteristic tumorii
Agresivitatea celular
Capacitatea de aprare a gazdei
Compartimentele ciclului celular la nivelul tumorii (celule n repaus G0, celule n diviziune G1,
S, G2, M i celule care mor datorit inegalitii de vascularizaie
Etapele invaziei locale
4 Scderea adezivitii celulelor maligne
4 Ataarea (ancorarea) celulelor maligne la membrana bazali degradarea acesteia
4 Locomoia celulelor maligne
4 Interacia dintre celulele maligne i esutul gazd.
4 Dezvoltarea local a tumorii - factor angiogenic (TAF) Volkman care stimuleaz neoangiogeneza
tumoral.
Complicatiile extensiei directe a tumorilor:
- compresie
- stenoza
- hemoragie
- obstructie
Complicatii indirecte
- infectii
- manifestari la distanta ale tumorii primare = sdr paraneoplazic
- secretia de hormoni sau substante hormon-like
- blocarea receptorilor din periferie pentru hormonii normali, proprii organismului
- eliberarea antigenelor oncofetale (Ag carcinoembrionar)
- modificari de coagulare
EVOLUTIA TEMPORALA A CANCERELOR

4
4

Faza preclinica perioada de latenta sau de inductie tumorala au loc fenomene moleculare si celulare
intr-o ordine determinata; nu exista manifestari clinice si nici imagistice; 75% din durata de evolutie a
cancerului.
Faza clinica 25% din durata; cancer clinic manifest, ce poate fi detectat prin metode specifice.
Pana la carcinomul in situ (105 celule) este imposibila detectarea unor anomalii moleculare sau celulare
sugestive de cancer; sunt necesare aproximativ 30 dedublari
La 109 celule (1cm3) pot apare simptome clinice si se poate evidentia imagistic.
Incepand de la 105 celule anumite cancere mai agresive pot produce micrometastaze

Metastazarea migrarea celulelor maligne de la nivelul tumorii primare in alte tesuturi si organe aflate la
distanta, unde se fixeaza si se dezvolta pe cont propriu formand metastaze.
Etapele metastazarii:
1. desprindere celulelor maligne din tumora primara
2. patrunderea in circulatie
3. vihicularea in circulatie
4. oprirea celulelor maligne in circulatia din tesuturi/organe
5. extravazarea celulelor din microcirculatie
6. nidarea celulelor maligne
7. dezvoltarea coloniilor de celule tumorale
Cai de metastazare:
-

vasculara: celula maligna patrunde in capilarele de neoformatie care au o permeabilitate mai mare decat
cele normale, fenomen numit intravazare. Sunt vehiculate fie singure, fie sub forma de microembolusuri
citenemie neoplazica (embolusurile sunt formate din celule neoplazice = homotipice / + elemente
figurate = heterotipice)

limfatica: celula maligna se desprinde din tumora primara, patrunde prin permeatie in vasele limfatice,
ajunge la ggl limfatici locoregionali unde exista trei posibilitati:
1/ o parte sunt distruse in ggl;
2/ o parte patrund pe calea sunturilor in circulatia sistemica;
3/ o parte merg mai departe catre statiile ggl limfatice mai indepartate

peritoneala pt tumorile ovariene, endometriale si ale tubului digestiv cand ac tumori au depasit
seroasa se descuameaza celule din tumora primara ce se vor implanta la nivelul peritoneului si vor
forma carcinomatoza peritoneala

metastaze ale trompelor uterine,

bronhiil,

LCR si

de-a lungul tecilor nervoase

embolizarea
permeatia
implantarea

mecanisme metastatice

Distributia metastazelor 2 teorii

1. teoria hemodinamica (aportul sanguin) cel neoplazice se opresc in primul filtru. Pentru tumorile
primare ale tubului digestiv metastaze hepatice; tumorile primare tributare sistemul cav metastaze
pulmonare
2. ipoteza seed of soil samanta-sol origini embriologice comune cu unele organe merg acolo.
Momentul apariiei metastazelor Poate fi:
In timpul prezentei tumorii
Dupa indepartarea ei
De obicei metastazarea apare dup o perioad de evoluie local, dup ce tumora a ajuns la un anumit volum
Sunt situaii cnd apar precoce, nct constituie primul semn al uni cancer
Uneori tumora primar nu se poate determina nici la necropsie.
Dup tratamentul local i regional al tumorii primare se admite c exist o perioad critic de aproximativ 5 ani
cnd riscul de metastazare este maxim. De aici necesitatea controalelor periodice.
Boala minim rezidual
Sunt situaii cnd ndeprtarea tumorii primitive are intenie de radicalitate, dar pot exista micrometastaze care
nu pot fi decelate cu metodele imagistice
Prezena lor poate fi suspicionat pe baza unor factori prognostici de agresivitate; de aici necesitatea
tratamentului adjuvant.