Fiziopatologie Curs III 22.10.

2013

Mediatorii solubili ai inflamatiei

Mediatorii inflamatiei sunt factorii care se genereaza in forma activa la nivelul unui
focar lezional si au ca principale proprietati atragerea celulelor proinflamatorii in
focare si activarea metabolica a acestora. Mediatorii solubili, prin efectele lor directe
sau indirecte, realizeaza o hipercelularitate in focarul inflamator. De asemenea, au
doua caracteristici importante sunt factori nespecifici si apar si actioneaza in etape
succesive.
In functie de momentul aparitiei lor, se impart in :

Mediatori de linia I (cei care apar cel mai repede) sunt reprezentati de
sistemul complementului, histamina, o serie de factori de coagulare si
sistemul kininelor, ultimele doua formand sistemul activarii de contact
Mediatori de linia II (apar ceva mai tarziu) sunt reprezentati de lipide
biologic active (factorul de activare plachetara, prostaglandine si leucotriene)
Mediatorii de linia III (ultimii care apar) sunt reprezentati de diferite
citokine(factori de crestere celulara, diverse interleukine, TNF)

Mediatorii de linia I
Mediatorii de linia I sunt preformati si sunt sintetizati sub forma activa.

Sistemul complement
Sistemul complement se activeaza local in orice focar, atat pornindu-se de la calea
clasica cat si de la calea alternativa.
Calea clasica
Calea clasica este activata in prezenta unor complexe imune membranare, adica
diferite particule sau celule non-self (bacterii, virusuri sau celule proprii alterate)
opsonizate prin imunoglobuline G. IgG recunosc si se leaga de diferite particule pe
care le opsonizeaza. Formarea acestor complexe ajuta la captarea acestora de catre
celulele fagocitare (cu receptorii FCR). De asemenea, se produce o modificare
conformationala care demasca un domeniu prin care leaga si activeaza componenta
C1s a complementului, care este echivalenta cu activarea pe cale clasica a
complementului.
Calea alternativa
Pe calea alternativa, complementul se activeaza prin intermediul componentei C3b,
care actioneaza si ea ca o opsonina. Aceasta opsonizare permite captarea
particulelor si celulelor non-self de catre celulele fagocitare prin intermediul
receptorilor pentru C3 si C4. De asemenea, se produce si o modificare
conformationala ce permite moleculei C3b sa ataseze factorul B al caii alternative de
activare a complementului.
1

Fiziopatologie Curs III 22.10.2013

Toti acesti factori, sub forma de componente inactive, ajung la focarul inflamator
prin extravazare.
Indiferent pe ce cale s-a activat sistemul complement, rezulta o serie de factori
activi cu diferite functii in reactia inflamatorie. Astfel, se generaza C3a si C5a,
importanti factori chemotactici cu proprietatea de a degranula mastocitele
perivasculare locale si bazofilele chemoatrase, cu eliberare de histamina. De
asemenea, prin activarea complementului se formeaza complexul trimolecular
C5bC6C7, care are un puternic efect chemotactic. Produsul final al activarii
complementului este complexul C5bC6C7C8C9, denumit complexul de atac al
membranei. Acesta se ataseaza de membrana celulara la nivelul careia s-a activat
complementul. Complexul C5b-C9 are proprietatea de a se insera in membrana prin
niste microtubuli si astfel formeaza pori membranari si creste permeabilitatea
pentru ionii de sodiu, ce intra rapid in celula. Acestia atrag apa la randul lor, celula
se baloneaza si apare liza celulei respective, urmand fagocitarea resturilor celulare.
Complexul de atac al membranei este un mecanism local de aparare, cu mecanism
nespecific.
Complonentul C1s poate activa factorul XII al coagularii, care la randul lui are o
contributie in stimularea C1s.

Histamina
Histamina este si ea un mediator preformat, care se gaseste in granulatiile
mastocitelor perivasculare si ale bazofilelor. Ea se elibereaza prin degranularea
acestor celule sub actiunea unor factori specifici sau nespecifici ai degranularii.
Factori specifici ai degranularii sunt:

Cele doua anafilatoxine, C3a si C5a, rezultate din activarea complementului

au receptori pe membrana mastocitelor
Substanta lent-reactiva a anafilaxiei (slow reacting substance of anaphylaxis),
formata din leucotriene LCT4, LCD4 si LCE4
Stimularea antigenica a mastocitelor si bazofilelor (de exemplu, in reactiile
alergice) La persoanele sensibile exista o productie anormal de mare de IgE,
atunci cand organismul vine in contact cu anumite antigene care la
persoanele normale nu produc o reactie. IgE sunt anticorpi foarte puternic
citofili, ce se fixeaza pe receptori membranari prezenti pe mastocite si
bazofile din intregul organism. La un contact ulterior antigenul se leaga
specific pe IgE prezente deja pe mastocite sau bazofile, producand
degranularea acestora. Aceste complexe se formeaza doar local (la poarta de
intrare a antigenului).
Histamine-realising factor (HRF) Se elibereaza mai ales din macrofagele
locale
2

Fiziopatologie Curs III 22.10.2013

Substanta P un neurotransmitator ce se gaseste in orice tesut in terminatiile

nervoase de tip C perivasculare
IL-3 si IL-5 mai putin specifici, eliberate de leucocite activate in focar

Factorii nespecifici sunt cei mecanici lovituri si radiatii UV sau calorice.

Efectele histaminei
Efecte proinflamatorii (proflogistice)
Efecte de reglare a unor etape ale inflamatiei
Efecte antiinflamatorii (antiflogistice)
Efectele proinflamatorii sunt reprezentate in primul rand de vasodilatatia locala,
vasodilatatie care explica roseata si caldura locala. Vasodilatatia permite un flux
sangvin mai mare la acest nivel si deci un aport de celule proinflamatorii ce se vor
activa si vor intra in focar. Vasodilatatia se realizeaza prin stimularea receptorilor
histaminergici H1 si H2 de pe celulele musculare netede locale, care se relaxeaza.
Desi histamina se inactiveaza destul de rapid in prezenta unor histaminaze din
sange, totusi efectele sale se mentin si se autointretin un timp, deoarece histamina
are prorpietatea de a stimula terminatiile nervoase de tip C perivasculare, cu
eliberarea substantei P, care la randul ei este un factor de degranulare, rezultand un
nou val de eliberare de histamina.
Efectele de reglare a unor etape ale inflamatiei In primul rand, histamina
este un important agent de crestere a permeabilitatii capilare locale. Ea stimuleaza
prin intermediul unor receptori de tip H 1 celulele endoteliale si pericitele din
structura capilarului, care se contracta, iar astfel se deschid/largesc jonctiunile
interendoteliale, cu realizarea unor mici spatii numite gap-uri. Prin acestea, o serie
de componente sangvine, de genul moleculelor proteice cu GM mare, pot sa
extravazeze si sa ajunga in interstitiul focarului lezional. Aceasta insa poate
determina crestere presiunii coloidosmotice, ce duce la atragerea unei cantitati de
apa din vas in interstitiu. Aceasta hiperhidratare constituie edemul inflamator si
astfel apare si tumefactia zonei. Acest edem are aspecte pozitive, deoarece duce la
dilutia unor particule, devenind astfel mai usor de captat de catre fagocite. De
asemenea, cresterea permeabilitatii permite unor molecule proteice utile in
protejarea tesuturilor sanatoase neafectate sa ajunga in focar. Acestea tin in frau
proteazele lizozomale.
Histamina, tot prin receptori H1, actioneaza pe neutrofile, cu urmatoarele efecte:

Creste gradul activarii lor

Stimuleaza expresia pe membrana a receptorilor chemotactici
Stimuleaza sinteza de interleukine

Fiziopatologie Curs III 22.10.2013

Pe eozinofile, histamina actioneaza pe receptorii H 2, cu urmatoarele efecte:

Creste expresia de receptori C3 si C4

Creste capacitatea de chemotactism si citotoxicitate

Efectele antiinflamatorii In cazul unei concentarii mari a histaminei, apar

urmatoarele efecte ce se realizeaza prin intermediul unor receptori H 2:

Este inhibata degranularea bazofilelor

Este scazut gradul activarii neutrofilelor iar efectele proinflamatorii se reduc
Sunt stimulate stimuleaza limfocitele Ts, ce inhiba si restul de limfocite
Sunt inhhibate celulele NK

Sistemul activarii de contact

Acesta se activeaza odata cu aparitia unor leziuni. Este alcatuit din 4 factorii
prezenti in plasma in stare inactiva factorul II, factorul XI, prekalikreina si un
kininogen cu greutate moleculara mare (HMWK high molecular weight kininogen).
Factorul XII
Este o molecula proteica constituita dintr-un singur lant polipeptidic, care la capatul
carboxi-terminal prezinta o bucla sau punte ce contine o molecula disulfidica. La
capatul amino-terminal prezinta o secventa electropozitiva de legare, prin care
factorul XII se poate atasa usor la suprafete electronegative (ex.: colagenul vascular
denudat ca urmare a unei leziuni endoteliale) prin forte electrostatice.
Prin simpla atasare la locul unei leziuni, FXII se activeaza, dar foarte slab. Un factor
XII mult mai activ rezulta in urma scindarii lantului polipeptidic. Daca scindarea are
loc la nivelul buclei, fenomen realizat de kalicreina sau plasmina, atunci rezulta
FXII, mult mai potent in actiunile sale. Scindarea poate avea loc si in afara buclei,
prin C1s al complementului, iar astfel rezulta FXII-, care este mai putin potent.
Kininogenul cu greuatate moleculara mare
Este o macromolecula proteica sintetizata de ficat. Este constituit dintr-un lant
polipeptidic, dar care in zona capetelor amino- si carboxi-terminale este solidarizat
prin doua legaturi disulfidice, luand forma unui sac. In portiunea centrala are o
secventa aminoacidica electropozitiva (Arg-Lys-Gly), prin care se ataseaza
electrostatic la locul unei leziuni endoteliale. In momentul atasarii, isi demasca doua
situsuri de legare, unul pentru prokalikreina si unul pentru FXII.
La locul unei leziuni endoteliale se ataseaza atat FXII care se activeaza cat si acest
kininogen pe suprafata, caruia se leaga PK si FXII. FXII, desi slab activat, este
suficient de activ pentru a activa prokalikreina, transformand-o in kalikreina.
Kalickreina odata activata scindeaza FXII activat, generandu-se FXII, ale carui
functii principale sunt:

Fiziopatologie Curs III 22.10.2013

Activeaza FXII si initiaza activarea caii intrinsecii a coagularii In urma

activarii procesului de coagulare rezulta trombina, ce actioneaza pe
moleculele de fibrinogen din care desprinde anumiti fibrino-peptide, rezultand
in final fibrina. Odata cu leziunile de endoteliu se stimuleaza si trombocitele,
care adera si se activeaza, formand trombusuri plachetare. Acestea au
receptori de fibrinogen, pe care il fixeaza si din care, prin actiunea trombinei,
rezulta lanturi de fibrina, care se leaga intre ele. Astfel se constituie un dop
fibrino-plachetar. Drept urmare, se realizeaza o retea de fibrina cu proprietati
chemotactice, ce atrage celule pro-inflamatorii si se constituie astfel bariera
fibrino-imuno-leucocitara, care are ca rol principal delimitarea focarului si
impiedicarea extinderii leziunilor prein efectul mecanic al fibrinei si cel
biologic al leucocitelor atasate fibrinei. Trombina are efect chemotactic si
stimuleaza agregarea Sla peretii endoteliali locali.
Contribuie la activarea C1s , implicat in activarea prokalikreinei

Iar rolurile kalikreinei sunt:

Scindeaza FXII, formand FXII

Transforma kininogenii plasmatici extravazati in kinine active (la aceasta
contribuie si C1s) cea ai importanta kinina este bradikinina, ale carei efecte
sunt:
o Vasodilatatie
o Cresterea permeabilitatea capilarelor
o Stimularea terminatiile nervoase locale pentru durere (efect dolorigen)
Intervine in stimularea C5-convertazei, care actionand si scindand
componentul C5 va genera C5a si C5b

Mediatorii de linia a II-a

Factorul de activare plachetar (platelet activating factor PAF)
Este eliberat de macrofage si este un foarte important agent de crestere a
permeabilitatii capliare. De asemenea, are un important rol proinflamator, stimuland
functiile celulelor functionale proinflamatorii. Are un rol in activarea metabolica a
plachetelor aderate la locul leziunii vasculare.

Prostaglandinele si leucotrienele
Prostaglandinele si leucotrienele sunt numite si eicosanoizi, deoarece sunt derivati ai
acidului hidroxi-eicosa-tetra-enoic, sau acidul arahidonic. Sinteza acestora are loc in
foarte multe tipuri de celule ce participa la reactia inflamatorie (limfocite, mastocite,
celule endoteliale, fibroblasti). Activarea sintezei se face prin cresterea nivelului de
calciu citosolic, care activeaza fosfolipaza A2. Aceasta desprinde din fosfolipidele
membranare acidul arahidonic, din care deriva prostaglandinele (PG) si leucotrienele
(LT).
5

Fiziopatologie Curs III 22.10.2013

Derivarea prostaglandinelor
De la acidul arahidonic, in prezenta ciclooxigenazei (COX), se formeaza
prostaglandinele. Prima sintetizata este PGG 2, din care se formeaza apoi PGH 2. Din
aceasta rezulta:

PG din seriile A si E au slabe efecte chemotactice dar importante efecte

vasodilatatorii
PG din seria F cea mai importanta este PGF 2
PGI2 (prostaciclina) se formeaza numai in celula endoteliala, sub actiunea
prostaciclin-sintetazei, si este un important factor vasodilatator si
antiagregant plachetar
TXA2 (tromboxan A2) se formeaza numai in trombocit, in prezenta
tromboxan-sintetazei, si are efecte vasoconstrictorii si proagregante
plachetare

Derivarea leucotrienelor
Tot din acidul arahidonic, in prezenta lipooxigenazei (LPO), se formeaza acidul 5hidroxi-peroxi-eicosa-tetra-enoic (acidul 5-hidroperoxi-arahidonic), din care se
formeaza leucotriena A4, apoi leucotriena B4, un important factor chemotactic. De
la leucotriena A4 mai rezulta LTC4, apoi LTD4 si in sfarsit LTE4.

Mediatorii de linia a III-a

Sunt reprezentati in special de citokine, inclusiv interleukine, si o serie de factori de
crestere celulara. Cateva exemple de citokine sunt:

Interleukina 1 Este produsa in focarul inflamator mai ales de catre

macrofagele activate, dar si de alte celule profesionale pro-inflamatorii si de
limfocitele chemoatrase in focar. Din punct de vedere al reactiei inflamatorii,
IL-1 indeplineste mai multe roluri:
o Efect vasodilatator local, mai putin prin efect direct asupra celulelor
musculare din structura peretilor vasculari si mai mult prin faptul ca
stimuleaza la nivelul celulelor endoteliale productia de PGI 2
o Important factor stimulator al aderarii celulelor pro-inflamatorii la
peretele vascular, deoarece stimuleaza expresia atat pe celulele
endoteliale cat si pe membrana celulelor pro-inflamatorii a unor
receptori de adeziune intercelulara
o Inhiba expresia pe celulele endoteliale a trombomodulinei (receptor al
celulei endoteliale pentru trombina, care devine in urma legarii
inactivabila de catre ATIII circulanta) astfel, IL-1 are in mod indirect un
efect procoagulant

Fiziopatologie Curs III 22.10.2013

Stimuleaza sinteza in celulele endoteliale a factorului von Willebrand
(molecula proteica prin care trombocitele pot adera la colagenul
denudat din peretele vascular la locul unei leziuni endoteliale)
o Stimuleaza la nivelul celulelor endoteliale eliberare de PAF (platelet
activation factor factor de activare plachetara)
o Stimuleaza la nivelul centrului de termoreglare aparitia reactiei febrile
o Activeaza fibroblastii locali (cu rol important in repararea matricei
extracelulare) astfel, IL-1 are un rol indirect in vindecarea prin
cicatrizare a zonei lezate
TNF (tumor necrosis factor factor de necroza tumorala) Este o citokina
eliberata mai ales din macrofagele activate, dar si din limfocite si granulocite.
Are urmatoarele efecte importante in ceea ce priveste reactia inflamatorie:
o Stimuleaza expresia de receptori de adeziune din toate cele trei clase
(selectine, integrine, ICAM)
o Activeaza fibroblastii
o Stimuleaza puternic la nivelul celulelor fagocitare capacitatea de
citotoxicitate oxigen-dependenta
IL-8 Este eliberata mai ales din celulele endoteliale locale activate sub
actiunea IL-1 si TNF. Este un puternic agent chemotactic, mai ales pentru
neutrofile si monocite. De asemenea, stimuleaza expresia de receptori de
adeziune intercelulara.
IL-6 Este eliberata mai ales din limfocitele locale activate (mai ales cele T h),
dar si din fibroblasti si celule endoteliale locale activate. Rolul ei principal este
acela de a stimula la nivel hepatic productia de proteine reactive de faza
acuta. Acestea sunt de fapt proteine cu functia de a inhiba diferite enzime
proteolitice (proteaze) eliberate in focar din lizozomii celulelor fagocitare.
Proteinele reactive de faza acuta sunt exportate de catre ficat in circulatie si
din circulatie extravazeaza in focar (in focarul inflamator permeabilitatea
capilarelor creste) si isi indeplinesc rolul de antiproteaze. Ex.: 1-antitripsina,
1-chemotripsina, 1-macroglobulina si 2-antiplasmina. Alta proteina reactiva
este proteina C reactiva. Extravazata in focar, are proprietatea de a se lega
nespecific de diferite fragmente de matrice extracelulara sau celule distruse
(lizate), formand complexe care trec in circulatie si sunt captate de celulele
SRE (sistemului reticulo-endotelial), in special celulele de tip macrofagic la
nivelul vaselor splenice.
o