Supliment de calciu si

vitamina D in relatie cu riscul

de fractura

Autorii studiului : Rebecca D. Jackson, M.D., Andrea Z. LaCroix, Ph.D., Margery Gass,
M.D., Robert B. Wallace, M.D., John Robbins, M.D., Cora E. Lewis, M.D., Tamsen
Bassford, M.D., Shirley A.A. Beresford, Ph.D., Henry R. Black, M.D., Patricia
Blanchette, M.D., Denise E. Bonds, M.D., Robert L. Brunner, Ph.D., Robert G. Brzyski,
M.D., Bette Caan, Dr.P.H., Jane A. Cauley, Dr.P.H., Rowan T. Chlebowski, M.D., Steven
R. Cummings, M.D., Iris Granek, M.D., Jennifer Hays, Ph.D., Gerardo Heiss, M.D.,
Susan L. Hendrix, D.O., Barbara V. Howard, Ph.D., Judith Hsia, M.D., F. Allan Hubbell,
M.D., Karen C. Johnson, M.D., Howard Judd, M.D., Jane Morley Kotchen, M.D., Lewis
H. Kuller, M.D., Robert D. Langer, M.D., Norman L. Lasser, M.D., Marian C. Limacher,
M.D., Shari Ludlam, M.P.H., JoAnn E. Manson, M.D., Karen L. Margolis, M.D., Joan
McGowan, Ph.D., Judith K. Ockene, Ph.D., Mary Jo O'Sullivan, M.D., Lawrence Phillips,
M.D., Ross L. Prentice, Ph.D., Gloria E. Sarto, M.D., Marcia L. Stefanick, Ph.D., Linda
Van Horn, Ph.D., Jean Wactawski-Wende, Ph.D., Evelyn Whitlock, M.D., Garnet L.
Anderson, Ph.D., Annlouise R. Assaf, Ph.D., and David Barad, M.D.

Publicat in The New England Journal of Medicine (2005)

369:540-548. DOI: 10.1056/NEJMoa1215740

Toma Mihai Iulian, Seria 2, Grupa 18

Abstract

Osteoporoza este o importanta cauza de ranire, pierdere a independetei si

moarte, contribuin la mai mult de 30.000 de fracturi de sold anual in Romania. In
urma observatiilor clinice si a studiilor clinice randomizate s-a observat ca
suplimentele de calciu, vitamina D sau combinate pot reduce pirderea de
substanta osoasa in femeile postmenopauza si femeile in varsta. Doua studii
randomizate recente au aratat ca suplimentele de calciu cu vitamina D ( 1000 mg
calciou si 800 UI vitaina D) nu au redus riscul fracturilor nonvertebrale in randul
femeilor in varsta. Atunci cand studiul a fost conceput, la inceputul anilor 1990,
ghidurile de specialitatea recomandau aportul intre 800 si 1200 mg de calciu si 400
UI de vitamina D pentru preventia osteoporozei. Multe femei consumau mai putin.
In acest context, studiul WHI a fost conceput pentru a testa ipoteza conform careia
suplimentele de calciu cu vitamina D ar scadea riscul de fracturi intr-o populatie de
femei postmenopauza intramplator alese.

Materiale si metode
Participantii si structura studiului
Femeile eligibile au avut varsta cuprinsa intre 50 si 79 de ani la screeningul
primar si nu au avut nicio boala asociata cu scaderea perioadei de viata la mai putin
de 3 ani. Criteriile de excludere au inclus hipercalceie, calculi renali, folosirea
corticosteroizilor si folosirea calcitriolului. Suplimentele de calciu ( 1000 mg/zi) si
vitamina D ( 600 UI/zi) au fost permise.
Femeile eligibile au fost repartizate aleatoriu intr-o maniera dublu-orb pentru
a primi suplimente sau placebo in proportii egale
Tabletele contineau 500 mg de calciu si 200 UI de vitamina D3. Participantii au fost
instruiti sa ia cate 2 tablete pe zi in doze separate, dupa masa, pentru a maximiza
absortia. Compararea nivelurilor 25hidroxivitaminei D in 227 de femei care au luat
suplimentele active si a 221 de femi care au luat placebo la 2 ani de la repartizarea
aleatorie a relevat ca nivelul de 25 hidroxivitamina D era cu 28% mai mare la
pacientele care au luat suplimentele active comparativ cu pacientele care au luat
placebo.
Urmarirea si colectarea datelor
Prezenta si severitatea simptomelor, minimizarea riscurilor si efectele au fost
studiate prin vizite din 6 in 6 luni. Aderenta la studiu a fost masurata prin numarul
de flacoane returnate in timpul vizitelor de control. Pacientii au fost urmariti toata
viata, indiferent de aderenta la studiu. Factorii de risc pentru fracturi au fost stabiliti
prin chestionare, interviu si examinare clinica.
Doza de calciu zilnica pe care pacinetul o consuma pana la inceperea
studiului a fost calculata in felul urmator: calciul din dieta, calciul din suplimentele
din ultimile 2 saptamani si calciul din medicamentele prescrise. Totalul de Vitamina
D a fost determinat in mod similar.
Oprirea medicatiei in timpul studiului

In timpul studiului, aparitia de simptome gastrointestinale pe care pacientul

nu le putea tolera a dus la limitarea numarului de doze pe zi sau zile pe saptamana
in care medicamentul era administrat.
Daca apareau calculi renali, hipercalcemie sau era nevoie de dializa,
tratamentul era intrerupt , conform protocolului.
Stabilirea rezultatelor
Totalul fracturilor a fost stabilit ca numarul total de fracturi cu exceptia celor
ale coastelor, sternului, craniului, fetei, degetelor si vertebrelor cervicale. Toate
fracturile au fost verificate radiologic, prin rezonanta magnetica si intraoperator de
catre medici care nu stiau despre desfasurarea studiului.
Un subgrup de 2431 de femei( 1230 in grupul de calciu cu vitamina D si 1201
in grupul placebo) la 3 dintre cele 40 de centre clinice ( Pitesti, Calarasi, Ploiesti)

Analiza Statistica
Toate rezultatele primare au fost analizate . Au fost prezentate atat numarul
total de evenimente cat si procentul de fracturi pe an. Comparatiile sunt
reprezentate cu proportii de hazard si proportii nominale de 95 procente incredere,
stratificate in functie de varsta, anterior fracturii si randomizare.
Pentru a stabili daca efectul calciului si al vitaminei D asupra riscului de
fractura a variat in conformitate cu nivelul factorilor de risc, s-au folosit Cox
proportional-hazard models . 15 caracteristici ale pacientilor au fost examinate
pentru o fractura din patru.
Pentru a examina efectul lipsei de aderenta, s-au desfasurat teste de
sensibilitate in care pacientii au fst lasati sa contribuie 6 luni dupa prima vizita in
care s-a descoperit neaderenta ( utilizarea a mai putin de 80% din medicatie)
Modificarile in densitatea osoasa au fost comparate cu densitatile initiale
folosind regresie liniara si tinand cont de clinica, rasa si grup etnic.
Studiul a fost conceput pentru a resusi sa stabileasca in procent de 85%
aparitia unei fracturi la 18 procente din grupul care primea medicamentul si la 33
de procente din grupul care nu primea medicamentul.

Rezultate
Caracteristici de referinta
intre 1995 si 2000, 36282 de femei au fost repartizate aleatoriu : 18176 au
fost repartizate pentru a primi medicamentul si 18106 pentru placebo .
Caracteristicile demografice, comporamentul de sanatete, istoricul medical au fost
repartizate in mod egal. Femeile au avut in medie 62 ani si un index de masa
corporala de 29. 16 procente nu au fost albe. Aportul mediu de calciu a fost 1150
mg pe zi. Mai mult de jumatate dintre femei ( 52 procente) luau terapie hormonala (
10725 a raportat tratament hormonal personal si 8117 au primit aleatoriu). Rata
utilizarii altor medicamente osteoporotice a fost de 1 procent
Retentie si Aderenta
La terminarea studiului, Martie 2005, 1551 de participanti ( 4.3 procente) au
murit si 2.6 procente s-au retrat sau au fost retrase. Rata de aderenta ( definita ca

folosirea a mai mult de 80 de procente din medicatie) a fost cuprinsa intre 60 si 63

de procente in primii 3 ani, cu inca 13 pana la 21 de procente, pacienti care au luat
jumatate din tratament. La sfarsitul studiului, 76 de procente inca lua medicatia, si
59 de procente luau cel putin 80 de procente din tratament.
Densitatea Minerala Osoasa
Femeile care au primit calciu cu vitamina D, au avut o conservarea mai buna
a densitatii osoase, determinata in urma vizitelor comparativ cu femeile care au luat
placebo. Diferentele dintre grupurile de tratament au fost in favoarea calciului cu
vitamina D astfel 0.59 procente la vizita anuala 3, 0.86 procente la vizita anuala 6,
1.06 procente la vizita anuala 9. Diferente nesemnificative in favoarea grupului de
calciului cu vitamina D au fost observate la nivelul coloanei vertebrale si a
densitatii osoase totale.
In decursul a 7 ani au fost 2102 fracturi ( inclusiv 175 fracturi de sold) printre
femeile care au primit calciu si vitamina D si 2158 de fracturi ( inclusiv 199 fracturi
de sold) printre femeile care au primt placebo.
Analiza ratei fracturilor pe 10.000 persoane- ani in rundul grupului care a
primit medicamentul respectiv placebo a fost: fracturi de sold 14 si 16, fracturi ale
bratului si incheieturii 44 si 44, fracturi vertebrale 14 si 15, fracturi totale 164 la
170.
Femeile care au primit calciu cu vitamina D au avut un risc mai mic
nesemnificativ de 12 procente pentru aparitia fracturii de sold in comparatie cu
femeile care au primit placebo.
Analize secundare si de subgrup
La femeile care au fost aderente la tratament, medicamentul a dus la
reducerea cu 29 de procente a fracturilor de sold . Pentru toate celelalte fracturi
rezultatele obtinute au fost similare celor obtinute in analizele de intentie.
Nu a existat nicio dovada ca nivelul total de calciu si vitamina D din
alimentatie s-ar fi modificat in timpul studiului. Aportul de calciu a ramas acelasi,
iar aportul din suplimente a fost crescut cu 100 mg pe zi in amandoua grupurile de
studiu. In ambele grupuri, participantii cu nivel de baza scazut( <400 mg pe zi) au
primit un aport mai mare ( 200 mg pe zi). Efectul medicamentului asupra riscului de
aparitie a fracturii de sold a fost mai mare la participantii care au luat suplimente de
calciu personale.
Folosirea de medicamente osteoporotice a crescut pe durata studiului. 3890 de
femei au folosit alendronat ( 10.7 procente) dintre care riserdorat t 654 ( 1.8
procente) raloxifen 1084( 3 procente), calcitonina 451 ( 1.2 procente).
Siguranta si Tolerabilitate
La data de 31 martie 2005 erau 744 decese in grupul care a primit
medicamentul si 807 decese in grupul care a primit placebo. Niciun risc sau
beneficiu statistic semnificativ nu a fost observat in legatura cu rezultatul unor boli
majore inclusiv boli cardiovasculare si cancer. Calculi renali au fost raportati la 449
de femei din grupul care a primit medicamentul comparativ cu 381 din grupul care
a primit placebo. Nu au fost diferente semnificative in simptomele gastrointestinale:
8.9 procente din grupul placebo si 10.3 procente din grupul care a primit
medicamentul au raportat constipatie moderat-severa si 19.5 respectiv 20.4 au
raportat balonare si gaze.
Discutie
Studiu a fost unul de scara larga, randomizat, dublu orb, placebo controlat
conceput sa testeze daca un supliment de calciu cu vitamina D reduce riscul de
fractura de sold in randul femeilor sanatoase postmenopauza. Studiul a demonstrat

ca administrarea suplimentului diminueaza pierderea densitatii osoase, dar

reducerea cu 12 procente nu este semnificativa statistic. Nu au fost reduceri
semnificative ale incidentei fracturilor vertebrale, fracturilor bratului si incheieturii
sau ale numarului total de fracturi. Singurul efect advers observat a fost o mica, dar
semnificativa cresterea a proportiei de femei cu calculi renali.
Exista cateva explicatii plauzibile pentru rezultatele obtinute. Este posibil ca
suplimentul sa nu aiba efectul dorit la dozele care au fost folosite. Observarea
faptului ca reducerea fracturilor coloanei vertebrale nu a scazut semnificativ
comparativ cu studii in care doar administrarea de calciu duce la scaderea
incidentei, iar administrarea de vitamina D poate scadea cu pana la 37 de procente
incidenta fracturilor vertebrale.
Efectul suplimentului de calciu cu vitamina D asupra reducerii incidentei
fracturilor poate sugera necesitatea folosirii unor doze mai mari. Acest lucru este
sugerat de studii care arata ca folosirea suplimentelor de vitamina D cu 400 UI
aduce beneficii scazute comparativ cu suplimentele ce contin cel putin 600 UI.
De asemenea, este plauzibil ca a existat un beneficiu in randul femeilor care
au fost aderente. Chiar daca 79 de procente din participante inca luau pastile la
sfarsitul studiului, doar 59 de procente au luat dozele indicate. In randul femeilor
care au fost aderente s-a observat o scadere a aparitiei fracturilor de 29 de
procente.
Acest studiu nu poate separa efectele independetene ale calciului si vitaminei
D. Participantii nu au fost selectati pentru a studia deficientele de calciu sau
vitamina D, din moment ce li s-a administratcalciu sau vitamina D pana la anumite
nivele. Aportul mediu a fost estimat a fi intre 1100 si 1200 mg. Doar 7.2 procente au
avut un aport mai mic de 400 mg.
Efectul suplimentelor poate varia si in functie de nivelul vitaminei D. Chapuy
et al. au raportat ca suplimentele de calciu cu vitamina D ( 1000 mg calciu si 800 UI
vitamina D pe zi) au redus semnificativ riscul de aparitie a fracturilor de sold si a
fracturilor vertebrale la pacientele varstnice la care se credea ca au deficienta de
vitamina D. Studiile la care au participat persoane despre care se credea ca sunt
mai putin deficnete in vitamina D n-au reusit sa confirme beneficiile.
In final, este, de asemenea, plauzibil ca suplimentele sa aiba un beneficiu real, dar
mic in reducerea riscului de aparitie a fracturilor de sold, iar studiu nu a fost
suficient de puternic pentru a detecta un asemenea efect, chiar daca a avut 36282
de participante.
Studiul a fost conceput pentru a sugera un procent de reducere de 18 procente a
riscului de apartiei a fracturii de sold, desi a evidentiat doar jumatate din ce si-a
produs. Acest lucru a redus puterea studiului la 48 de procente. Acest lucru poate fi
atribuit indexului de masa corporala mai mare decat a fost anticipat, recrutarii unui
numar mai mici de femei peste 70 ani decat a fost anticipat si o rata a fracturilor
deja supresata de catre administrarea de calciu si de administrarea terapiei
hormonale. Acest lucru este sugerat de faptul ca in randul femeilor trecute de 60
ani cu rist de apartie a fracturilor de sold, administrarea de suplimente a scazut
seminficativ riscul aparitiei acestora.
Tendinta de a scadea incidenta fracturii de sold fara beneficii asupra altor
puncte ale sistemului osos aduce argumente asupra fiziopatologiei fracturii de sold
care este corelata cu markeri biologici precum o balanta negativa a calciului ,
secundar hiperparatiroidismului, scaderii niveluliu de 25-hidoxivitamina D sau nivel
scazut ce calciu urinar.

Participantele au fost femei sanatoase, postmenopauza care traiau in

comunitati ce nu prezentau disabilitati semnificative. Aportul mediu de calciu a
depasit 1000 mg pe zi. S-a observat imbunatatirea densitatii osoase, dar o
nesemnificativa ( 12 procente) rata a scaderii incidentei fracturii de sold. In urma
analizelor secundare s-au observat efecte imbunatatite la femeile care au fost
aderente la tratament, la cele care peste 60 ani si la cele care nu au luat suplimente
de calciu personale. Chiar daca efectele folosirii suplimentelor nu este statistic
semnificativ pentru scaderea incidentei fracturii de sold, studiu arata o imbunatarire
a densitatii osoase la femeile postmenopauza.

Bibliografie:
Articolul original: Calcium plus Vitamin D Supplementation and the Risk of Fractures,
realizat de Rebecca D. Jackson, M.D., Andrea Z. LaCroix, Ph.D., Margery Gass, M.D.,
Robert B. Wallace, M.D., John Robbins, M.D., Cora E. Lewis, M.D., Tamsen Bassford,
M.D., Shirley A.A. Beresford, Ph.D., Henry R. Black, M.D., Patricia Blanchette, M.D.,
Denise E. Bonds, M.D., Robert L. Brunner, Ph.D., Robert G. Brzyski, M.D., Bette Caan,
Dr.P.H., Jane A. Cauley, Dr.P.H., Rowan T. Chlebowski, M.D., Steven R. Cummings,
M.D., Iris Granek, M.D., Jennifer Hays, Ph.D., Gerardo Heiss, M.D., Susan L. Hendrix,
D.O., Barbara V. Howard, Ph.D., Judith Hsia, M.D., F. Allan Hubbell, M.D., Karen C.
Johnson, M.D., Howard Judd, M.D., Jane Morley Kotchen, M.D., Lewis H. Kuller, M.D.,
Robert D. Langer, M.D., Norman L. Lasser, M.D., Marian C. Limacher, M.D., Shari
Ludlam, M.P.H., JoAnn E. Manson, M.D., Karen L. Margolis, M.D., Joan McGowan,
Ph.D., Judith K. Ockene, Ph.D., Mary Jo O'Sullivan, M.D., Lawrence Phillips, M.D., Ross
L. Prentice, Ph.D., Gloria E. Sarto, M.D., Marcia L. Stefanick, Ph.D., Linda Van Horn,
Ph.D., Jean Wactawski-Wende, Ph.D., Evelyn Whitlock, M.D., Garnet L. Anderson,
Ph.D., Annlouise R. Assaf, Ph.D., and David Barad, M.D.
N Engl J Med 2006; 354:669-683February 16, 2006
1. Looker AC, Orwoll ES, Johnston CC Jr, et al. Prevalence of low femoral bone
density in older U.S. adults from NHANES III. J Bone Miner Res 1997;12:1761-1768
2. Melton LJ IIIHow many women have osteoporosis now? J Bone Miner
Res 1995;10:175-177
3. Healthcare Cost and Utilization Project. HCUP Nationwide Inpatient Sample (NIS),
2003.
4. Chevalley T, Rizzoli R, Nydegger V, et al. Effects of calcium supplements on
femoral bone mineral density and vertebral fracture rate in vitamin-D-replete
elderly patients. Osteoporos Int 1994;4:245-252
5. Cumming RGCalcium intake and bone mass: a quantitative review of the
evidence. Calcif Tissue Int 1990;47:194-201
6. Shea B, Wells G, Cranney A, et al. Meta-analyses of therapies for postmenopausal
osteoporosis. VII. Meta-analysis of calcium supplementation for the prevention of

postmenopausal osteoporosis. Endocr Rev 2002;23:552-559

7. Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Willett WC, et al. Effect of vitamin D on
falls: a meta-analysis. JAMA 2004;291:1999-2006
8. Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Wong JB, Giovannucci E, Dietrich T, DawsonHughes BFracture prevention with vitamin D supplementation: a meta-analysis of
randomized controlled trials. JAMA 2005;293:2257-2264
9. Dawson-Hughes B, Harris SS, Krall EA, Dallal GEEffect of calcium and vitamin D
supplementation on bone density in men and women 65 years of age or older. N
Engl J Med 1997;337:670-676
10. Chapuy MC, Arlot ME, Duboeuf F, Meunier PJVitamin D3 and calcium to prevent
hip fractures in elderly women. N Engl J Med 1992;327:1637-1642
11. Chapuy MC, Arlot ME, Delmas PD, Meunier PJEffect of calcium and cholecalciferol
treatment for three years on hip fractures in elderly women. BMJ 1994;308:10811082
12. Recker RR, Hinders S, Davies KM, et al. Correcting calcium nutritional deficiency
prevents spine fractures in elderly women. J Bone Miner Res 1996;11:1961-1966
13. Trivedi DP, Doll R, Khaw KTEffect of four monthly oral vitamin D3 (cholecalciferol)
supplementation on fractures and mortality in men and women living in the
community: randomised double blind controlled trial. BMJ 2003;326:469-472
14. Chapuy MC, Pamphile P, Paris E, et al. Combined calcium and vitamin D3
supplementation in elderly women: confirmation of reversal of secondary
hyperparathyroidism and hip fracture risk: the Decalyos II study. Osteoporos
Int2002;13:257-264
15. Larsen ER, Mosekilde L, Foldspang AVitamin D and calcium supplementation
prevents osteoporotic fractures in elderly community dwelling residents: a
pragmatic population-based 3-year intervention study. J Bone Miner
Res 2004;19:370-378
16. Meyer HE, Smedshaug GB, Kvaavik E, Falch JA, Tverdal A, Pedersen JICan
vitamin D supplementation reduce the risk of fracture in the elderly? A randomized
controlled trial. J Bone Miner Res 2002;17:709-715
17. Lips P, Graafmans WC, Ooms ME, Bezemer PD, Bouter LMVitamin D
supplementation and fracture incidence in elderly persons: a randomized, placebocontrolled clinical trial.Ann Intern Med 1996;124:400-406
18. Grant AM, Avenell A, Campbell MK, et al. Oral vitamin D3 and calcium for
secondary prevention of low-trauma fractures in elderly people (Randomised
Evaluation of Calcium Or vitamin D, RECORD): a randomised placebo-controlled
trial. Lancet 2005;365:1621-1628

19.Porthouse J, Cockayne S, King C, et al. Randomised controlled trial of calcium and

supplementation with cholecalciferol (vitamin D3) for prevention of fractures in
primary care.BMJ 2005;330:1003-1003
20. Cumming RG, Nevitt MCCalcium for the prevention of osteoporotic fractures in
postmenopausal women. J Bone Miner Res 1997;12:1321-1329
21. Kanis JAThe use of calcium in the management of
osteoporosis. Bone 1999;24:279-290
22. Papadimitropoulos E, Wells G, Shea B, et al. Meta-analyses of therapies for
postmenopausal osteoporosis. VIII. Meta-analyses of the efficacy of vitamin D
treatment in preventing osteoporosis in postmenopausal women. Endocr
Rev 2002;23:560-569
23. Gillespie WJ, Avenell A, Henry DA, O'Connell DL, Robertson JVitamin D and
vitamin D analogues for preventing fractures associated with involutional and postmenopausal osteoporosis. Cochrane Database Syst Rev 2001;1:CD000227CD000227
24. Jackson RD, LaCroix AZ, Cauley JA, McGowan JThe Women's Health Initiative
calcium-vitamin D trial: overview and baseline characteristics of participants. Ann
Epidemiol2003;13:Suppl:S98-S106