POLIARTRITA REUMATOIDA

Conf. Dr. ANDRA BALANESCU

Clinica de Medicina Interna si Reumatologie Sf. Maria

ISTORIA
ISTORIA PR
PR

Indienii

precolumbieni

ISTORIA
ISTORIA PR
PR

Ispitirea Sf. Anton

Anonim flamand sec.XV
Familia pictorului
Jacob Jordaens

Peter Paul Rubens (1577 - 1640)

1638 - Autoportet

Minile mi-au fost

paralizate mai mult de o
lun i nu am mai avut
sperana s pot folosi
vreodat pensulele

ISTORIA PR
Sec.XIX

- LandreBouvais guta
astenica primitiva
1857 Robert Adams Atlas medical
1959 Garrod artrita
reumatoida

Auguste Renoir (1841 - 1919)

Trebuie s-i protejeze prin

fa minile chircite. Apoi
ntre degetul mare i
arttor I se potrivete o
pensul. Mai trziu
aceasta va fi legat... i
Renoir ncepe s picteze
Jean Renoir despre tatl su ( 1917 )

Mircea Eliade (1907 - 1986)

Christian Barnard (1922 - 2001)

Toat viaa am simit
nevoia s trezesc sperane n
acei oameni obsedai de fric,
nchistare i amrciune
Adevratul sens care a
strfulgerat din adncul tunel al
speranelor nu l-am cunoscut
dect n 1956. n acea perioad
am nceput s lucrez n echipa
de chirurgie a Universitii din
Minnesota i atunci s-a
constatat la mine inflamaia
articular

POLIARTRITA REUMATOIDA

cea mai chinuitoare boala

care nu omoara

POLIARTRITA REUMATOIDA
boala

inflamatorie sistemica cronica, cu etiologie

necunoscuta

si

caracterizata

printr-o

patogenie
artropatie

autoimuna,
cu

evolutie

deformanta si distructiva si manifestari sistemice

multiple.

cea mai frecventa suferinta reumatica de tip inflamator

10% din totalul bolilor reumatice

prevalenta este aproximativ 1.7% pentru femei si 0.7% pentru barbati

Romania - 1% din populatia generala (200 000 de bolnavi)

costuri medicale si sociale enorme

ETIOLOGIE
Necunoscuta,

plurifactoriala
Factori favorizanti

Sexul (F/M = 2-4/1)

Infectiosi
Autoimunitatea
Colagenul

de tip II

PST
FR

Fumatul
Genetici
HLA-DR4
Epitopul

reumatoid

Forme severe, erozive

Nu are semnificatie diagnostica ci prognostica

FACTORI GENETICI

PATOGENIE
PATOGENIE
NECUNOSCUTA!

Ag artritogen

Activarea LT

Expansiune
clonala

Perpetuarea
raspunsului
imun patologic

Adeziune
CD11a,b,c
CD54
CD58

CD54
LFA1
CD2
Anergie

APC

MHC AgTCR

CD80,
86

LT

CD28

Costimulare

Apoptoza

Expansiune
clonala

PATOGENIE
PATOGENIE
Activarea

LT

Activarea si proliferarea celulelor sinoviale si

endoteliale
Recrutarea din circulatie a celulelor
proinflamatorii
Sinoviocitelor de tip A (Mf-like) si B (Fb-like) isi
productia de citokine
Activarea LB si productiei de autoAc (FR)

CITOKINELE
Surse:

Mf, fibroblasti, celule endoteliale,

condrocite.
Implicare:

majoritatea proceselor inflamatorii articulare,

proliferarea, activarea, traficul, homing-ul
celulelor imunocompetente
functia celulelor sinoviale, endoteliale, condrocite,
osteoclaste

Dezechilibru

intre citokinele pro- si

antiinflamatoare
Principalele tinte terapeutice actuale

CITOKINELE
A N TI - I
RE
A
O
T
A
L AM
F
N
I
O
PR
IL-8
TNF-
IFN-
SF
C
IL-1
M
G
6
L
I

AR E
O
T
A
M
NFLA

IL-4
IL-10
TGF

R
sTNF
sIL-1R
a
IL-1R

TNF- si IL-1

Surse in PR:
Mf, Mo, Fb, cel.
endoteliale, condrocitele,
DC
Actiune sinergica,
pleiotropica

B Cell

Macrophage
T Cell

TNF-
Inductibila
faza inflamatoare,
infiltrativa si proliferativa

IL-1

faza distructiva

IL-1
Cartilage

TNF

citokine,
chemokine

Mf

inflamatiei

HLA

Mf

angiogeneza

MA, VEGF

infiltrarii
celulare

procoagulant

Cel. endot.

Prolifereaza, MA, citokine

Sinoviocit A, B

TNF-

(GM-CSF, IL-6, IL-8)

reactanti faza
acuta

infiltrarii celulare

CRP seric

Hepatocit

MMP

Distructie cartilaj

Condrocit

PG, RANKL

Distructie os
Osteoclast

TNF-
Stimuleaza migrarea si
aderarea leucocitelor
Efect protrombotic

Soc
endotoxinic,
febra, cazexie

Efecte
antitumorale

Inhiba: IL-10,
IL-1ra, sTNFR

TNF-

Aparare contra
germenilor
intracelulari

Inhiba
costimularea
DC
Inhiba eritropoeza

Reteaua de citokine in PR
IFN
IL-17

sTNFR, TNF-
IL-10, IL-1, IL-18, IL-IR

LT
Mf
Fb

IL-15
IL-18

LB

IL-8

FGF
TGF

IL-6
IL-6
RANKL
Factori reumatoizi
Ficat

Condrocit
Cartilaj

Reactanti de faza acuta

Hepcidin

Osteoclas
t

Os

Firestein GS. Nature 2003; 423:356361; Smolen JS. Nat Rev Drug Disc 2003; 2:473488.

ANATOMIE
ANATOMIE PATOLOGICA
PATOLOGICA

DE CE

SINOVIALA?

CUM

PRODUCE SINOVIALA DEZASTRUL?

De ce sinoviala?
Sin=cu, Ovium=oua
<1/10.000 G
Functiile sinovialei:

Mentine o suprafata neaderenta

Lubrefiaza cartilajul, contribuie la
hranirea condrocitelor
Controleaza volumul si
compozitia lichidului sinovial

Nu TINTA ci CAPCANA

Tropismul Ag, celulelor

inflamatorii
Receptori celulari, gradiente
chemotactice

SINOVITA
SINOVITA EXUDATIVA
EXUDATIVA

Domina VD, edemul

Modificari microvasculare

capilare congestionate, obstruate

alterarea, necrozarea cel. endoteliale

permeabilitatii, spatii intre cel. endoteliale

microtromboze
hemoragii perivasculare

SINOVITA
SINOVITA EXUDATIVA
EXUDATIVA

Discreta infiltrare cu PMN (nu adera la

endoteliu, nu are MA pt. PMN in aceasta
etapa)
Ulterior infiltrat cu limfocite situat
perivascular in zona subsinoviala
(favorizat de C5a, PAF)

SINOVITA
SINOVITA INFILTRATIVINFILTRATIVPROLIFERATIVA
PROLIFERATIVA
La nivel intimal:

Sinoviocite macrofag-like
80% din celulele intimale
Migreaza la nivel intimal
Capacitate de fagocitoza
HLA-DR, FcR
Mare capacitate de sinteza

Sinoviocite fibroblast-like
VCAM-1, DAF
De unde provin?
Mare capacitate de sinteza (citokine,
factori de crestere, MMP)
Exprima oncogene (c-myc, c-fos)
Invadeaza cartilajul, produc proteaze

SINOVITA
SINOVITA INFILTRATIVINFILTRATIVPROLIFERATIVA
PROLIFERATIVA

Mediul citokinic (TNF-, IL-1) favorizeaza expresia MA

Regiunea subintimala este infiltrata masiv cu LT, LB,
plasmocite, Mf
Infiltrarea limfocitara (difuze/foliculare)
recrutare din
circulatie, proliferare locala
PMN rare (nu au VLA-4)

Limfocite T
30-50%

din celulele sinoviale

CD4+/CD8+ = 14/1 (sinovie); 1/1 (lichid)
HLA-DR, VLA-1, CD45RO,CD69, NU-IL-2R
Secretie de citokine, (fenotip Th1: IFN,
TNF, IL-2, IL-17)
Activarea osteoclastelor prin RANKL
Contact intercelular (productie de MMP,
citokine proinflamatorii)

Limfocite B
1-5%

din celulele sinoviale

Infiltreaza
Secreta

CD5

intima si subintima

FR, Ac-anti-colagen II

Celule
dendritice

HLA-DR, APC profesioniste

Mediul citokinic local (GM-CSF, IL-1, TNF-) le

favorizeaza maturarea si diferentierea

Prezinta molecule de adeziune (CD11c, CD54, CD58),

molecule costimulatoare (CD80, CD83, CD86)

Localizate langa agregatele limfocitare, venule

postcapilare

In lichidul sinovial 5% din monocite

PMN
PMN

putine in sinoviala

Domina

in lichidul sinovial, unde

contribuie la degradarea cartilajului

PANUSUL

Sinoviocite fibroblast-like transformate, nc.pleiomorfi,

oncogene, MMP, factori de crestere

Sinoviocite macrofag-like in profunzimea panusului

Neoangiogeneza, insuficienta

Caracter vilos, vilii se pot necroza

Responsabil

osoase

de leziunile cartilaginoase si

ANGIOGENEZA
ANGIOGENEZA

Proces de formarea de
noi vase sanguine
pornind de la cele
existente
Confera agresivitate
panusului articular
Vasele nou formate
invadeaza cartilajul
articular distructie
Favorizeaza vehicularea
celulelor si a
mediatorilor inflamatiei

DISTRUGEREA CARTILAJULUI

Acoperit de sinoviocite fb.-like

Agregate de celule mezenchimale
care penetreaza matricea
Microabcese:PMN, mastocite, DC,
Mf
Subcondral: celule gigante
multinucleare front eroziv,
panocite

Mecanic
Enzimatic
MMP
Catepsine (B,K)
Serin-proteaze

DISTRUGEREA
DISTRUGEREA CARTILAJULUI
CARTILAJULUI
ATAC
COMPLEX:
Invadat de un LS

bogat in proteaze

Invadat de
panusul articular

Alterarea
propriilor condrocite

Afectarea osoasa

Eroziuni marginale

Osteopenie juxta-articulara

Osteoporoza difuza

PR
Mecanisme
celulare

Citokine

MMP

Distrugerea
osului

Alti factori

Distructia osoasa in PR
Matricea

organica
degradata de
echipamentul de
enzime
proteolitice cu
origini celulare
multiple
Faza minerala
OSTEOCLASTUL

Eroziune osoasa subcondrala focala in PR

PR
Citokine

MMP

Mecanisme
celulare

Distrugerea
osului

Alti factori

Sistemul RANK/OPG/RANKL
IL-6

Macrofag

Limfocit T

Precursor de
osteoclast
Precursor de
osteoclast
OPG

TNF-, IL-1, IL-17

Fibroblast
sinovial

RANK Ligand

PGE2

RANK

Osteoblaste

OS

Osteoclast
matur

Osteoclastogenez
a

Sinoviocite
macrofag-like

Monocit

Limfocit T

Osteoclast
matur

OPG
TNF-, IL-1, M-CSF

RANK Ligand

PGE2
Osteoblaste
Proteaze lizozomale
Catepsina K
MMP 9

Precursor
osteoclast

RANK

OS

Osteoclast
matur

PR
Mecanisme
celulare

Citokine

MMP

Distrugerea
osului

Alti factori

PR
Mecanisme
celulare

MMP

Citokine

sinteza:
PDGF
IL-1
TNF-
IL-18
sinteza:
TGF-
IL-4,10,6

Distrugerea
osului

Alti factori

PR
Mecanisme
celulare

Citokine

MMP

Alti factori:
Medicamente:
GC*, MTX
Status
menopausal
Imobilizare
Varsta

OSTEOPOROZA

De retinut
Etapa

Activarea sistemului imun, la o gazda genetic

determinata
Leziuni microvasculare si proliferarea celulelor
sinoviale

Etapa

intermediara

Inducerea inflamatiei
Activarea LT, interventia citokinelor
proinflamatoare, productia de FR

Etapa

initiala

finala

Formarea panusului, activarea osteoclastelor

Distructii osteo-cartilaginoase

TABLOUL CLINIC
Debut
Decadele

3-5
Factori favorizanti: stress emotional,
expunere la frig, traumatisme, infectii
Insidios 60-65%
Sindrom

constitutional nespecific (astenie,

subfebrilitate, inapetenta, simptome musculoscheletale vagi, G, etc.)

Acut,

subacut 15-20%
Oligoarticular

Manifestari articulare

Inflamatorii
Dolor, tumor, calor,

functio lesa

Poliarticulare
Simetrice
Centripete
Aditive
Cronice
Distructive,
deformante

ARTICULATIA

MCF, IFP

91

CARP

78

GENUNCHI

64

UMERI

65

GLEZNE

50

PICIOARE

43

COATE

38

SOLDURI

17

TEMPOROMANDIB.

CEL. CERVICALA

STERNO-CLAVICULARA

AFECTARI PARA-ARTIC.

27

MAINI
Cea mai frecventa,
constanta,
importanta localizare
artic.
RCC, MCF, IFP,
stiloida ulnara
Degete fuziforme
Mana in spate de
camila

MAINI
MAINI
Tenosinovita
Degete in butoniera
Degete in gat de lebada
Degete in M
Police in baioneta

MAINI

MAINI
MAINI

Deviatia ulnara a degetelor (in lan de grau)

Sindromul
Sindromul de
de canal
canal carpian
carpian

Coloana
Coloana cervicala
cervicala

Singurul segment interesat al coloanei vertebrale

Cel mai frecvent artic. atlanto-axiala
Ruptura lig, transvers al atlasului
Fractura procesului odontoid (dintele axisului)
Durere iradiata ascendent, parestezii la umeri, tetrapareza spastica
Pierderea lordozei cervicale, mobilitatii
Rx spatiu intre odontoid - atlas

Genunchii
Genunchii

Stadii initiale soc rotulian prezent

Chist sinovial popliteu (Baker) ruptura
Atrofia mm. cvadriceps

Alte
Alte localizari
localizari articulare
articulare

Cotul

Umerii

>1/3 din bolnavi, cel mai frecvent artic. MTF

Glezne

Dureri la masticatie, mobilizare

Picioare

Bursite, rar artic. gleno-humerala, acromioclaviculara

Temporo-mandibulara

Limitarea extensiei, bursite olecraniene

In formele severe de boala; noduli reumatoizi pe tendonul

lui Achile

Soldul

Rar, dar sever (coxita reumatoida, bursita trohanteriana)

Manifestari
Manifestari extraarticulare
extraarticulare

Diferite ca expresie si severitate

Det. de infiltrate limfoplasmocitare sau procese
vasculitice
Apar la bolnavii cu:

Titru mare de FR, C, CIC, FAN, crioglog.+

Semne constitutionale nespecifice
Nodulii reumatoizi
Vasculita cutanata
Af. cardiaca
Af. pulmonara
Af. digestiva
Af. renala
Af. neurologica
Af. oculara
Sd. Felty
Af. osoasa

Nodulii
Nodulii reumatoizi
reumatoizi
Cea mai frecventa manif. extra-artic.- 2035%
Intotdeauna in forme cu FR +
Histologic vasculita nespecifica
Centrati de o arteriola
Zona centrala de necroza fibrinoida
Fb in palisada
L la periferie
Pe suprafete de extensie, presiune,
burse, tendoane, vecinatatea artic.
Subcutan, elastici, mobili, nedurerosi,
dimensiuni variabile
Eventual: pleura, plaman, R, cord, sclera,
laringe

Vasculita
Vasculita
= inflamatia peretelui vascular
Mai frecvent la B, forme severe, FR
Panarterita, domina mononuclearele
C, CIC
Arterita distala cu eroziuni,
ulceratii, gangrene
Ulceratii cutanate
Purpura palpabila
Neuropatii periferice
Arterite viscerale
Cord, P, R, digestiv

Manifestari
Manifestari pulmonare
pulmonare

Pleurezie

Exudat, glucoza,
celularitate (Mo), C, FR+

Noduli reumatoizi

Pneumotorax

Fibroza pulmonara

HTpulmonara

Bronsiolita

Arterita de vase pulmonare

Obstructie respiratorie inalta

(afect. artic. crico-aritenoide)

Sindromul
Sindromul Caplan
Caplan

Pneumoconioza + PR

Afectare
Afectare cardiaca
cardiaca
Pericardita
Miocardita
Nodulii

reumatoizi

aritmii
Endocardita
>

aorta

Vasculita

coronara

Afectare
Afectare neurologica
neurologica
Vasculita

de vasa nervorum

Polinevrite

Fenomene

senzitive, motorii

compresive

Sindromul

de canal carpian

Compresie

medulare prin

subluxatie atlanto-axiala
Infiltrare

meningelui

Afectarea
Afectarea renala
renala
Vasculita
Noduli

reumatoizi
Amiloidoza secundara
Post tratament
AINS
Saruri

de Au
D-penicillamina
ciclosporina

Afectare
Afectare oculare
oculare

Iridociclita

Scleromalacie perforans

Sindrom Sjogren

Afectare
Afectare digestiva
digestiva
Consecinta tratamentului (AINS,
cortizonice, MTX, LF,
ciclosporina)
Vasculita mezenterica
Sindromul Felty

Complicatie severa
PR + Splenomegalie + neutropenie
+/-

anemie, trombopenie,
hepatomegalie, adenopatie

Infectii severe splenectomie

Afectarea
Afectarea osoasa
osoasa

Eroziuni marginale

Osteopenie juxta-articulara

Osteoporoza

POLIARTRITA REUMATOIDA
cea mai
chinuitoare boala
care nu omoara

SFARSITUL PRIMEI PARTI