Rezistena antiinfecioas

naturala

REZISTENA
ANTIINFECIOAS

Este

suma tuturor mecanismelor care

protejeaz organismul de infecii
rezistena nnscut: asigur rezistena natural,
nespecific, fa de agenii infecioi, comun
tuturor indivizilor unei specii, necondiinat de
un contact anterior cu agentul infecios
rezistena dobndit sau imunitatea
antiinfecioas: se dezvolt pe parcursul vieii, ca
urmare a contaminrii continue cu diveri ageni
infecioi, depinde deci de experiena
imunologic a fiecruia.

Rezistena natural
antiifecioas
Factorii

genetici
Barierele anatomice
Factorii umorali
Factorii celulari nespecifici

Fagocitoza
Limfocitele NK

Factorii genetici
Rezistena

antiinfecioas de
specie (condiii improprii oferite de
organismul gazd microorganismului)
Rezistena individual(variaii
individuale i de ras;purttori
sntoi-forme grave)

Barierele anatomice
Pielea i mucoasele

Tractul respirator

Mec. de clearance microbian, micri de cili vibratili, tuse,

strnut

Tubul digestiv

tegumentele intacte,
pH sczut,
uscciunea pielii
AGL-produi de glandele sebacee
Mucusul cervical, lichidul prostatic, lacrimile-lizozim, IgA
secretor

Saliva, pH gastric acid, tripsina, sucul pancreatic

Tractul genito-urinar

Urina-pH acid, curgere, uretra lung la brbai, pH acid al vaginului

Flora normal
Se

opune multiplicrii florei patogene

prin:
Competiia pe acelai rec. celular i
acelai substrat nutritiv
Secreie de produi secundari toxici
Stimularea sistemului imun

Administr.

echilibrul

Abuziv de AB-distruge

Factorii umorali

sistemul complement
lizozimul
citokinele
rspunsul de faz acut
opsoninele
interferonii
inflamaia

Sistemul complement

Componentele
activate se
descompun n dou
subuniti a i b
un sistem seric de 25 de proteine enzime care,
De ex. C3 se
descompune
ca i sistemul coagulrii i fibrinolizei,
se n C3a
i C3b
activeaz n cascad sub aciunea
unui trigger

activeaz n cascad sub aciunea unui trigger

Principalele componente sunt notate C1-C9
Procesul prin care se iniiaz i propag aceast
cascad de reacii se numete activarea
complementului

Placa turnant a sistemului complement este C3

Consecinele activrii
complementului
Calea
alternativ
Compui de
suprafa
ai agentului infecios

Calea clasic
Complex antigenanticorp (IgG sau
IgM)

Activarea
complementului
C convertaza
Complexul
de +
atac
C3 = C3b
C3aal
membranei

Declanarea
inflamaiei

Opsonizarea
agenilor infecioi

Lizarea
agenilor

Calea alternativ
Principalele componente ale cii
alternative

Component Component Funcie

inactiv
activ
Se leag de suprafaa bacteriilor (este
C3
C3b
deci o opsonin), fixeaz factorul B
care va fi descompus de D, C3bBb
este C3 convertaza clasic iar C3b2Bb
este C5 convertaza. Se leag de
receptorii CR de pe suprafaa PMN i
Mf.Este o anafilatoxin.

Factor B

Ba
Bb

Molecul mic a crei funcie nu

este cunoscut
Enzim activ a C3 i C5
convertazei

Factor D

Proteaz seric ce

Calea alternativ
n mod fiziologic n plasm
C3 este supus permanent unei activri
spontane discrete prin clivarea n C3a i C3b
C3b se combin cu factorul B rezultnd C3bB
Acesta la rndul su este supus aciunii
factorului D care va transforma C3bB n
C3bBb i Ba
C3bBb este C3-convertaza cii
alternative (care este controlat riguros)

Calea alternativ

Bb

Calea
alternativ
Soarta C3bBb
C3 convertaza,
rezultat n mod
fiziologic ar putea
cliva cantiti mari
de C3 printr-un
feedback pozitiv,
asemntor unui
cerc vicios, dac nu
ar exista mecanisme
foarte riguroase de
reglare ce mpiedic
activarea spontan a
unor cantiti mari

n plasm

n faz solid

Calea alternativ
n prezena polizaharidelor de pe suprafaa
bacteriilor, a endotoxinei, acizilor theicoici
C3bBb rezultat n urma clivrii fiziologice
se leag de suprafaa bacteriilor fiind protejat
astfel de inactivare

La

stabilizarea C3bBb particip i o protein

plasmatic, properdina.
Deci,

activarea complementului pe calea

alternativ este rezultatul stabilizrii C3bBb (a
C3-convertazei) ce poate fi determinat, printre
altele, de prezena bacteriilor

Principalele componente ale

cii clasice

Calea clasic

Activarea
complementului pe
calea clasic se produce
de regul n prezena
complexelor antigenanticorp, deci n urma unui
rspuns imunitar. Astfel,
bacteriile cu care
organismul a mai venit n
contact, ptrund n
organism i ntlnesc
anticorpii corespunztori cu
care vor forma complexe
antigen anticorp.
Anticorpii au receptori Rc
pentru complement.

Calea clasic : formarea C3

convertazei

Cte o molecul de C1q,

C1s i dou molecule de
C1r formeaz unitatea de
recunoatere care se va
lega de complexul
antigen-anticorp. Unitatea
de recunotere va cliva C2
i C4 n C2a, C2b i C4a,
C4b. C4b2a va forma C3
convertaza cii clasice,
care va cliva C3 n C3a i
C3b, piesa esenial n
reaciile urmtoare.

Componenta C1

Activarea pe cale clasic

C1s cliveaz
- C4 n C4a i C4b care se leag de
suprafaa icrobian i
-C2 n C2a i C2b

C4b leag C2a formnd

complexul C4b2a

Activarea pe cale clasic

C4b2a este o C3 convertaz ce
descompune C3 n C3a i C3b
care se leag de convertaz

O molecul de C4b2a poate cliva pna

la 1000 de molecule de C3 n C3b din
care o mare parte se leag de
suprafaa microbilor

Calea comun de activare a

complementului:
formarea
C5
Indiferent pe ce cale s-a activat
convertazei
complementul, reaciile urmtoare sunt

comune ambelor ci.

C3 convertaza se combin cu C3b
formnd C5 convertaza: C3bC3b2BbP
pentru calea alternativ i C3b4b2a pentru
calea clasic).

Calea comun de activare a

complementului: formarea CAM

C5 se va descompune n
C5a i C5b. C5b se fixeaz
pe suprafaa celulei unde se
afl antigenul - deci n cazul
nostru pe suprafaa
bacteriei.
De C5b se vor lega n
continuare C6,7,8 care
mpreun cu mai multe
molecule de C9, care
polmerizeaz, formeaz un
CAM ce perforeaz
membrana celular cu liza
consecutiv a celulei
bacteriene.

Activarea complementului

Rolul biologic al
complementului
declanarea inflamaiei. Activarea complementului

aduce dup sine declanarea reaciei inflamatorii prin

produii intermediari rezultai pe parcursul activrii.
Astfel, C5a este un puternic factor chemotactic i
chemokinetic pentru PMN pe care le va aduce n focarul
infecios. C3a i C5a sunt anafilatoxine care vor duce la
o degranulare fiziologic a mastocitelor cu eliberarea unor
mediatori chimici vasoactivi
citoliza. Celulele pe care s-a fixat complementul i care
n mod fiziologic sunt celulele strine organismului
(bacteriile, n cazul de fa) sunt lizate sub aciunea
complexului de atac al membranei. n cazuri patologice,
complementul se poate fixa de celulele proprii
organismului producnd distrugerea acestora;
opsonizarea. Fagocitele au pe suprafaa lor receptori
pentru C3b. Astfel, microbii de care s-a fixat C3b vor
adera de celulele fagocitare fiind fagocitai mai eficient.

Rspunsul inflamator
n esen, ptrunderea microbilor n esuturi
duce la activarea complementului, ceea ce are
ca urmare
liza celulelor microbiene, pe de o parte, i
declanarea rspunsului inflamator
infecios, pe de alt parte.
Cascada de activare a complementului va
antrena eliberarea unor mediatori chimici
(citokine, proteinele de faz acut, mediatori rezultai
din degranularea mastocitelor etc.) care particip
direct n procesul inflamator i vor atrage n
focarul infecios fagocitele. Acestea vor
nltura microorganismele invadatoare prin
fagocitoz.

Inflamaia
Inflamaia acut este rezultatul schimbrilor
ce se petrec ntr-un esut ca rspuns la o
agresiune mecanic, chimic sau infecioas.
Ea este un mecanism de aprare antiifecios
rapid, care tinde s localizeze infecia i s
previn diseminarea ei. Manifestrile locale ale
inflamaiei sunt eritemul (rubor), cldura
(calor), durerea (dolor) i edemul (tumor)

Galen sec.4

Inflamaia

Inflamaia
Inflamaia poate evolua spre vindecare cu restitutio
ad integrum a esuturilor sau cu sechele.
Deznodmntul unei reacii inflamatorii depinde de
extinderea procesului inflamator, de
microorganismele implicate, precum i de
reactivitatea gazdei.
Cele 3 evenimente majore ale inflamaiei sunt:
vasodilataia capilar local,
modificrile structurale microvasculare,
acumularea leucocitelor la locul injuriei.

Vasodilatai
a

Vasodilataia capilar. Activarea C3 a complementului este

o etap critic a inflamaiei. C3a i C5a rezultate n cursul
activrii complemenetului sunt anafilatoxine puternice ce
determin degranularea mastocitelor cu eliberarea unor
mediatori chimicicum este histamina. Ea are aciune
vasodilatatoare asupra capilarelor, crescnd totodat i
permeabilitatea acestora. Deci, se produce o exudare din
capilare spre zona infectat a plasmei cu mediatorii pe care
aceasta i conine.

Diapedeza

Diapedeza

Modificrile structurale microvasculare i

acumularea de leucocite.
Sub aciunea unor mediatori chimici rezultai n
timpul activrii complementului i secretai de
macrofagele stimulate de toxine bacteriene se
modific endoteliul capilar, care permite adeziunea
PMN de acesta.
PMN sunt atrase de factorii chemotactici de
natur bacterian, de cei produi n urma activrii
complementului i de cei rezultai din degranularea
mastocitelor. Ele vor prsi capilarul prin
diapedez i se vor ndrepta ctre focarul
inflamator unde vor distruge microbii prin
fagocitoz.

Inflamaia acut

Plasma i
Celule extravazate

Mecanisme celulare nespecifice - fagocitoza

- un mecanism important de ndeprtare a
microorganismelor i a celulelor lezate, fiind proprietatea
unor celule (PMN i monocitele) de a ngloba i digera
particule strine organismului. Monocitele - dup ce
migreaza n esuturi se numesc macrofage.
PMN apar primele ca rspuns ntr-o inflamaie acut, fiind
urmate mai trziu de macrofage.
Etape: 1. Chemotaxia. Fagocitele sunt atrase n focarul
infecios de factori de origine bacterian i factori
chimiotactici ce apar n cursul inflamaiei(C5a, kallicreina
produs de esuturile lezate, produi rezultai din
metabolismul acidului arahidonic:prostaglandine,
tromboxan, leucotriene). Aceste substane favorizeaz
exprimarea receptorilor pentru C3b al fagocitelor. Fagocitele
prsesc capilarele prin diapedez.
2. Opsonizarea- faza n care microorganismele sunt
pregtite pentru fagocitoz i ader de fagocite.
n absena complementului i a anticorpilor In prezena complementului +
n prezena anticorpilor ++
n prezena anticorpilor i a complementului ++++

3. nglobarea. Dup ataare, particulele sunt nglobate

ntr-o vacuol format din membrana citoplasmatic.
Acest vacuol, sau fagozom, va fuziona cu lizozomii
primari pentru a forma fagolizozomii n care enzimele
lizozomale vor declana digestia. Totodat are loc explozia
respiratorie care este de fapt o activare puternic a
metabolismul oxidativ al PMN.
4. Digestia. Distrugerea microbilor sub aciune enzimelor
lizozomale se petrece prin dou mecanisme:
mecanismele dependente de oxigen sunt consecina
exploziei respiratorii (intensificare brusc a
metabolismului) ce nsoete fagocitoza i pe parcursul
creia se formeaz ioni de superoxid (O3-), oxigen atomic
(O-), radicali hidroxili, peroxid de hidrogen (H2O2) i
hipoclorit. Toi aceti produi sunt puternic bactericizi.
mecanismele bactericide independente de oxigen se
datoreaz unor:- enzime hidrolitice: catepsina,
glicozidaza, arilsulfataza ce diger PC al microbilor;
-defensine: proteine cationice care se
leag de PC i duce la formarea unor canale ce l strpung
-lizozimul care atac peptidoglicanul;
-lactoferina care spoliaz mediul de Fe .

Fagocitoza

Aderen

Eliberarea
produilor

Activarea
membranei

Digestie

Formarea
fagozomului

Fagocitoza prin PMN poate fi considerat principalul

mecanism de aprare fa de bacteriile piogene.

Fagocitoza

Fagozomul

Fagocitoza prin macrofage.

Macrofagele intervin mai trziu n focarul infecios, unde
vor fagocita microbi i detritusurile celulare rezultate n
urma leucocitelor distruse la locul injuriei.
Fazele fagocitozei prin macrofage sunt asemntoare cu cele
descrise mai sus, dar, spre deosebire de PMN, macrofagele
se pot activa dac sunt stimulate corespunztor.
Ele se activeaz sub aciunea unor substane ce apar n
urma prezenei microorganismelor: C3b i g-interferon,
unele componente bacteriene, cum ar fi endotoxinele, i
de limfocitele Tdh n cadrul rspunsului imun celular.
Cu toate acestea, unele bacterii, protozare sau fungi sunt
capabile s supravieuiasc i s se multiplice n
macrofagul neactivat (micobacterii, brucelle, criptococi,
listerii etc.). Dup activare unele ele pot fi distruse.
Deci, fagocitoza efectuat de macrofage este eficient
asupra microorganismelor cu habitat intracelular.
Uneori, ns, microorganismele nu sunt distruse i
supravieuiesc pe durat lung n macrofag -inflamaia
cronic.

Macrofag n fagocitoz

Fagocitoza prin macrofage are, pe lng rolul de a

ndeprta bacteriile, mai ales cele cu habitat ic
i cel de a iniia rspunsul imun. Macrofagele sunt CPA
care dup prelucrarea acestuia l prezint LTh.

Lizozimul
Lizozimul este o mucopeptidaz prezent aproape n toate
umorile organismului (ser, lacrimi, saliv, secreie nazal),
fiind absent n LCR, urin i umoarea apoas).
Este singura enzim a vertebratelor capabil s rup
legturile din interiorul peptidoglicanului, prezent n
peretele bacterian precum i chitina fungilor.
Lizozimul este activ pe PC al BGP.
BGN nu sunt sensibile la aciunea lizozimului, deoarece
peptidoglicanul este acoperit de membrana extern.
Dac bacteriile sunt supuse iniial aciunii
complementului, acesta va leza membrana extern
dezvelind peptidoglicanul, sensibil acum la aciunea
lizozimului.
Multe specii bacteriene au dezvoltat strategii de eludare a
aciunii complementului i lizozimului, ceea ce ns nu

Citokinele

Citokinele sunt peptide, asemntoare hormonilor, cu

proprieti imunomodulatoare, produse de celulele care
rspund invaziei microbiene.
Autocrine:-cele care acioneaz chiar asupra celulelor care
le produc sunt denumite,
Paracrine-cele cu efect pe celulele nvecinate
Endocrine iar cele cu efect pe celule la distan.
Cele mai importante celule productoare de citokine:
macrofagele i limfocitele (exist multe altele)
n cazul invaziei organismului de ctre ageni strini
(bacterii, toxine), se declaneaz secreia de citokine care
contribuie n ansamblu la creterea rezistenei la infecii.
Astfel, citokinele au rol important n declanarea
inflamaiei.
Unele simptome generale ale infeciei, ca, de exemplu,
febra, somnolena, starea de disconfort, durerea muscular

Rspunsul de faz acut

Este o reacie generalizat, nespecific a organismului,
stimulat de infecie, inflamaie, leziuni tisulare i
inconstant de procese proliferative
mediat de citokine dintre care mai importante sunt IL1, IL-6, TNFa, PGE1 (prostaglandina E1) i interferoni.
Febra - cel mai evident semn al rspunsului de faz acut
- rezultatul aciunii IL-1, TNF i alfa IF -acioneaz
mpreun asupra centruluitermoreglrii alhipotalamusului.
La aceasta se adaug creterea PMN n sngele periferic
Scderea Fe, Zn n ser, necesare multiplicrii
bacteriilor.
Crete: proteina C-reactiv (CRP), produs de celula
hepatic stimulat de IL-1 (n 24-48 ore de la debutul
inflamaiei acute concentraia seric a CRP crete de mii de
ori). CRP se poate lega de polizahardele unui numr mare
de bacterii i fungi. Prin activarea complementului, pe cale
alternativ, se faciliteaz bacterioliza i fagocitoza.

Opsoninele i opsonizarea

Opsoninele sunt substane care ader de suprafaa unui

microorganism fcndu-l accesibil fagocitozei.
Exist opsonine nespecifice i specifice.
C3b, de pild, opsonin nespecific ce se produce n
timpul activrii complementului se leag covalent de
microbi. Acest complex, microb-C3b, se leag de
glicoprotein-receptorul pentru C3b prezent pe
membrana fagocitelor (CR1). Fiind legat de fagocit,
microbul va fi fagocitat eficient.
Alt exemplu de opsonin nespecific este fibronectina,
o glicoprotein cu funcii de opsonin fa de bacteriile
gram-pozitive. Ea se gsete la suprafaa mucoaselor,
mpiedicnd, prin proprietatea de a se lega de flora
gram-pozitiv, colonizarea mucoaselor cu flor gramnegativ (de exemplu mucoasa faringian).
Opsoninele specifice sunt unii anticorpi care, ns,
sunt implicai n aprarea antiinfecioas dobndit.

Interferonii (IFN)

Interferonii sunt GP (GM 20 kD) cu rol important n

rezistena fa de virusuri. Sunt 3 tipuri de interferoni:
IFN- , secretat de Mf i PMN ca urmare a infeciei
celulelor respective cu un virus sau dup stimulare cu
polinucleotide, componente bacteriene ( endotoxina BGN);
IFN- , secretat de fibroblati n aceleai condiii;
interferonii alfa i beta sunt produi de celule dup
ptrunderea unui virus sau a inductorilor de interferoni
(polinucleotide, endotoxina bacteriilor gram-negative, ARN
dublu catenar etc.). Ei mpiedic ptrunderea altui virus
n celula respectiv pe de o parte, iar pe de alt parte,
secretat n exterior se fixeaz pe receptorii pentru virusuri
ale celulelor invecinate protejndu-le i pe acestea fa de
ptrunderea virusului.
IFN- sau interferonul imun, secretat de LT dup
stimularea acestora cu un Ag fa de care limfocitele au
fost sensibilizate anterior.
Efectele biolologice ale interferonilor: activitatea

Limfocitele NK
Celulele NK sunt limfocite citotoxice
naturale care exist deja la natere. Ele nu
sunt fagocite, dar pot ataca i distruge n
mod nespecific celule infectate cu virusuri
sau chiar celule tumorale.
n contact cu celulele infectate, celulele NK
secret o perforin nrudit cu C9 a
complementului. Aceasta polimerizeaz pe
membrana celulei int i formeaz aici canale
ce distrug integritatea acesteia.

Limfocitul NK