EVOLUIA SUBSTANEI MEDICAMENTOASE N ORGANISM

DUP ADMINISTRAREA MEDICAMENTULUI

Medicamentul - entitate destinat s elibereze

substana activ potrivit unei cinetici dorite: lent,
rapid, ntr-un loc determinat din organsim, cu o
absorbie optim.
Procedeul eliberrii SM confer denumirea de sistem
de eliberare a medicamentului (drug delivery system),
ca termen modern ce caracterizeaz conceptul de
medicament.
De la administrarea medicamentului pn la apariia
efectului terapeutic au loc n organism o serie de faze
succesive:
faza biofarmaceutic
faza farmacocinetic
faza farmacodinamic

Faza
biofarmaceutic

Faza biofarmaceutic are ca obiectiv medicamentul care prin administrare, pe

o anumit cale produce:

eliberarea substanei medicamentoase,

dizolvarea acesteia n lichidul biologic.

Eliberarea SM din forma farmaceutic sau sistemul terapeutic se produce
dup o cinetic pe care formularea preparatului a avut-o n vedere:

imediat (clasic, convenional);

modificat n sensul eliberrii accelerate, prelungite sau controlate;

dirijat spre un organ, esut etc.

Dizolvarea SM n lichidele biologice de la locul de administrare const n
obinerea unei soluii moleculare sau ionice care este disponibil absorbiei.
Comprimatele i pot elibera substana medicamentoas dup dezintegrare cu
formarea de aglomerri (granulate) i dezagregare pentru a ajunge n forma
de particule fine

n cazul medicamentelor procesul de

dizolvare trebuie s-l precead pe cel de
absorbie.
Medicament eliberare
dizolvare substan medicamentoas
n soluie absorbie
Avnd n vedere c biodisponibilitatea
unei SM se apreciaz prin procentul din
doza existent n forma farmaceutic
care ajunge n circulaia sanguin
precum i viteza cu care se desfoar
acest proces, se constat dependena
absorbiei de viteza de dizolvare a acelei
substane. Aceasta este posibil, mai ales,
n cazul n care viteza de absorbie este
foarte mare i concentraia de SM la
locul absorbiei este influenat de viteza
de dizolvare.
n anumite cazuri moleculele dizolvate nu
rmn libere i disponibile pentru
absorbie ci se asociaz cu alte molecule
medicamentoase sau din mediul biologic
pentru a forma un complex neabsorbabil.

Viteza de dizolvare se poate exprima

cu ajutorul ecuaiei Noyes Whitney:

dC
kSD
=
dt h(C S C )
dC/dt= viteza de dizolvare pe unitatea
de timp
k = constanta vitezei de dizolvare
S = suprafaa substanei
medicamentoase nedizolvate
D = coeficientul de difuzie a SM n
solventul respectiv
h = grosimea stratului de difuzie n
jurul unei particule de SM
Cs = concentraia de saturaie a SM
C = concentraia SM ntr-un anumit
timp
Cs- C = gradient de concentraie

Posibiliti de mbuntire a vitezei de dizolvare

Viteza de dizolvare se poate influena prin:

concentraia de saturaie, n legtur cu solubilitatea substanei
medicamentose - (Cs);
suprafaa particulelor nedizolvate (S).

Intervenia asupra moleculei substanei greu solubile sau a mediului de dizolvare sunt
practicate pentru optimizarea solubilitii.

Modificarea chimic a moleculei prin introducerea de grupe hidrofile (polare) ca urmare a

unor reacii de carboxilare, sulfonare, aminare, amidare, hidroxilare, metan-sulfonare etc.,
poate fi o cale de mbuntire a vitezei de dizolvare.

O alt cale de a crete solubilitatea unei substane greu solubile este aceea de a utiliza
sarea acestuia sau a formula un amestec care n mediul din stomac formeaz sarea
respectiv.

n general, acizii slabi transformai n sruri solubile n ap vor prezenta o vitez de

dizolvare mare. Moleculele ionizate se vor desprinde de pe particul, difuznd n
coninutul gastric.

La pH-ul acid (pH = 1-3) al sucului gastric moleculele ionizate pot precipita n
particule mai mici i umectate de mediul n care are loc difuzia. Suprafaa specific mare a
acestora permite o redizolvare rapid fr s produc saturarea mediului.

Exemple de substane medicamentoase care se dizolv rapid, dup schema prezentat

sunt srurile de sodiu ale: acidului acetil salicilic, luminalului, tolbutamidei; sarea de
potasiu a fenoximetilpenicilinei etc.

Alte posibiliti de mbuntire a solubilitii substanelor

medicamentoase se bazeaz pe utilizarea intermediarilor de dizolvare
ca: substanele hidrotrope, substane care formeaz compleci,
absorbante anorganice, asocieri de substane, tensioactivi,
ciclodextrine, substane hidrofilizante solide care prin diverse procedee
tehnologice modific solubilitatea n ap a substanelor greu solubile
etc.
Substane cu grupe hidrofile (alcooli, esteri, amide, uree, uretan) pot s
creasc solubilitatea n ap a SM prin efectul hidrotropic rezultat din
activarea legturilor de hidrogen, formarea de compleci moleculari sau
a scderii tensiunii de suprafa a apei.
Benzoatul de sodiu confer solubilitate cafeinei (1:60) prin formarea
unui complex care este solubil 1:2.
Substanele tensioactive neionogene i unele ionogene sunt folosite
pentru solubilizarea unor substane greu solubile avnd la baz
formarea de micelii n concentraie micelar critic. Poliolii (glicerol,
sorbitol, zaharoz, propilenglicol) mbuntesc capacitatea de dizolvare
a tensidelor neionogene, procedeu denumit cosolubilizare.
Ciclodextrinele (, , ) au fost studiate pentru capacitatea lor de a
forma complecsi de incluziune solubili cu substane greu solubile.
Structura spaial a ciclodextrinelor confer posibilitatea fixrii pariale
a moleculei greu solubile n cavitatea apolar, funciile hidroxil a celor
6-8 uniti de glucoz rmnnd la exterior. Formarea complecilor de
incluziune ai ciclodextrinei cu substane medicamentoase greu solubile
depinde de volumul limitat al cavitii i de caracteristicile chimice ale
moleculelor puin hidrofile, care se vor fixa n interior.

Coprecipitatele se obin prin tehnica evaporrii solventului n

care sunt dizolvate mpreun substana medicamentoas i
substana hidrofilizant (PVP, derivai de celuloz, PEG).
Coprecipitate s-au obinut cu drotaverin, tolbutamid, fenitoin,
griseofulvin i multe alte substane.
Dezavantaje: cantiti mari de solveni, toxicitate, modificarea
unor proprieti fizico-chimice ale SM
Activarea chimic (copulverizarea) se bazeaz pe ruperea reelei
cristaline, inducnd obinerea unei stri amorfe.
Metoda prin topire const n topirea amestecului de substan
medicamentoas i substan matriceal, rcirea rapid, urmat
de mcinare sau extrudare.
Formarea disperselor amorfe este favorizat de rcirea rapid
care poate bloca moleculele de substan medicamentoas n
matricea excipientului prin solidificare instantanee.

Caracteristicile fizice ale SM pot sugera alegerea compusului chimic care

s sigure o vitez de dizolvare corespunztoare scopului dorit:
- Substanele amorfe sunt mult mai solubile dect cele n stare cristalin
crora le trebuie mai mult energie pentru desprinderea moleculei din reeaua
cristalizat a sistemului de cristalizare;
- Fenomenul de polimorfism, propriu substanelor care pot cristaliza n
mai multe sisteme cristaline distincte n funcie de temperatur, presiune etc.
evideniaz polimorfi ai aceluiai compus care difer prin solubilitate.
Fenomenul este frecvent ntlnit n categoria steroizilor, barbituricelor,
sulfamidelor;
- Forma hidratat a unei substane prin legturi mai mult sau mai puin
stabile cu molecule de ap vor avea o solubilitate mai sczut n ap dect
forma anhidr (ampicilina). n cazul acetatului de fluorocortizon legturile cu
ali solveni de cristalizare dect apa, confer o solubilitate mai mare formei
solvatate dect ptr. forma nesolvatat.
-Mrimea particulelor, respectiv mrimea suprafeei substanei solide (S)
care se dizolv este un factor pe care formula lui Noyes-Whitney l
menioneaz n procesul de dizolvare.
-n cazul substanelor cu solubilitate redus, dizolvarea fiind un factor
limitant al absorbiei se recurge la un procedeu de reducere a mrimii
particulelor: micronizare, atomizare sau liofilizare.

Anumite substane medicamentoase formulate n preparate solide:

capsule, comprimate, supozitoare au dovedit necesitatea unui procedeu
in vitro prin care s se aproximeze eliberarea i dizolvarea n
organism.
Cunoaterea factorilor fizico-chimici care influeneaz dizolvarea
substanei medicamentoase coninute ntr-o form farmaceutic solid
trebuie completat de condiiile care dirijeaz schimburile ntre faza
lichid (solvent) i produsul de dizolvare (substana medicamentoas).
Trecerea substanei medicamentoase n solvent este condiionat de o
diferen de concentraie indispensabil obinerii soluiei ce constituie
factorul de potenial.
Cedarea substanei medicamentose dintr-o form farmaceutic sau
sistem terapeutic (medicamente, n prezent asimilate ca sisteme de
cedare a substanei medicamentose) reprezint att eliberarea
dizolvarea ct i difuzia.
Dizolvarea reprezint fenomenul de divizare omogen a
substanei la nivel de molecule sau ioni printre moleculele lichidului. n
acest mod se obine o faz unic, omogen-soluia substanei
medicamentoase.
O serie de factori intervin asupra solubilitii, modificnd viteza de
dizolvare.

Metode pentru determinarea vitezei de dizolvare

Comportamentul SM dintr-o form farmaceutic privind eliberarea i

dizolvarea poate fi evaluat cu ajutorul unor metode experimentale in
vitro care permit obinerea unor informaii utile pentru condiionarea
acesteia ntr-o form farmaceutic de uz oral.
Cercetrile in vitro privind eliberarea i dizolvarea substanei
medicamentoase aduc informaii asupra:
influenei proprietilor fizico-chimice ale SM, adjuvanilor utilizai n
formulare, tehnicii de preparare;
controlului de calitate (uniformitatea arjelor);
controlului privind stabilitatea fizico-chimic a medicamentelor n timpul
pstrrii, pe perioada de valabilitate;
controlul coninutului dizolvat de substan medicamentoas n funcie
de timp impus de unele farmacopei (USP);
posibilitii de reducere a experimentelor pe voluntari.
Un sistem de clasificare le grupeaz n:
metode unifazice (cu un singur compartiment);
metode n sistem nchis;
metode cu celul de tranziie (sistem deschis)
metode multifazice (cu mai multe compartimente).

Timpii de prelevare a probelor se orienteaz dup modul de

eliberare a substanei medicamentoase din forma farmaceutic.
Comprimatele cu eliberare imediat a substanei
medicamentose necesit, prelevri mai frecvente n faza de
nceput, pe o perioad care nu depete 60 minute.
Comprimatele cu eliberare prelungit necesit cteva ore (pn
la 12 ore) cu prelevri repartizate corespunztor.
O problem important care intervine n aceast etap o
reprezint validarea tuturor parametrilor. Aceast situaie se
refer la calitatea msurtorilor care este influenat de tipul
aparatului, condiiile de lucru, natura i cantitatea mediului de
dizolvare, temperatur i intensitatea agitrii. Procedeele
aplicate au dovedit unele dezavantaje: modelele cu palet au
tendina s vibreze; couleul de srm poate s participe la
ruperea comprimatului sau se poate astupa reeaua de srm.

Sistemul de clasificare biofarmacentic

- Importana testului de dizolvare pentru estimarea influenei
profilului de dizolvare a unei SM asupra biodisponibilitii rezilt i din
faptul c este indicat ca un criteriu de clasificare a substanelor n
Sistemul de Clasificare Biofarmaceutic
- Sistemul de clasificare biofarmaceutic se bazeaz pe
determinarea procesului care controleaz viteza de absorbie a substanei
medicamentose i implicit solubilitatea, viteza de dizolvare i
permeabilitatea prin membrana intestinal.
- Scopul sistemului de clasificare biofarmaceutic este de a
funciona ca un mijloc pentru dezvoltarea specificaiilor de dizolvare in vitro
ale unei substane medicamentose dintr-o form farmaceutic despre
performanele in vitro.

B.C.S grupeaz substanele n patru categorii (clasaI-II) bazate pe

caracteristicile de solubilitatea i permeabilitate intestinal a cror corelaie
IV/V permit, interpretri n favoarea controlului in vitro n anumite studii de
biodisponibilitate-bioechivalen.
- Clasa I BCS cuprinde substane cu solubilitate i peremabilitate nalt, foarte
bine absorbite n organism. SM formulate n produse cu eliberare imediat pot
prezenta o dizolvare care depete viteza de golire gastric. De aceea o
absorbie de aproximativ 100% poate fi realizat n condiiile n care cel puin
85% din substan se dizolv pn n 30 minute, in vitro.
- Clasa II BCS include SM cu solubilitate redus i permeabilitate nalt.
Biodisponibilitatea produselor, coninnd astfel de substane este limitat de
viteza de dizolvare. Din acest motiv corelarea ntre biodisponibilitate, in vivo i
viteza de dizolvare, in vitro este n atenie.
-Clasa III BCS prezint substane cu solubilitate nalt i permeabilitate
redus, la care viteza de absorbie este limitat de permeabilitate, dar cu o
dizolvare foarte rapid. Aceasta a condus la prerea c atta timp ct
formulrile test i de referin nu conin adjuvani care s modifice
peremabilitatea SM sau timpul tranzitului intestinal corelrile IV/V pot fi
asociate cu cele din clasa I BCS.
-Clasa IV BCS se refer la substanele cu solubilitate i permeabilitate sczut
i care vor prezenta o biodisponibilitate foarte sczut din preparate orale.
Caracteristicile de solubilitate i permeabilitate ale acestei clase de substane
creeaz dificulti n formularea produselor care vor prezenta o mare
variabilitate ntre subiecte sau chiar la acelai subiect.