hElfflffiLi-ffiffiW'$|rmffi:

uNrrAlr srRUcruRALE
)
)
)

ALE AcrzrLoR

NuclErcr

definitie
structr^lri
roluri

F exemple

L nucteotide utiiizate in terapie

biocompugi cu greutate

rispindire tisulari,

moleculari mici, cu largi

varietate de roluri in Jproape

indeprinind o

toate procesele biochimice

ca gi

componenti structurali a unor coenzime

(nucleotidice)

bazd azotatd

purinicd - adenina gi guanina (lacfim)

(maiord) f\
\ pirimidinic6 - uracilul, timina gi citozina (lactam)
'

Fstructuri

riboza

pentozi

dezoxiriboza

acid fosforic

*
I

esteri fosforici de nucleozide

baze.minore : S-metilcitozina, 5-Ho-rneiilcitozina, N6-metil(dimetil)-adenina,

7-metilguanina

'la

virugi, bacterii, dar 9i in unele celule mamifere

functionalS

prezentind mare

Lpp'
Purina

NHr

NTT

l'

\-,I-t1

*A--ry
'i- lr )

N/\-..-N.\)

I Il

\r'^-Ni
1\H

H.NAN-^N
-zH

Adenina
(6-amino-pririna)

(2

Guanina
amino- 6- oxi -purina)

\,r7>

(*rl

OH

*'(.,

nol-*/
Uracilul

OH

T5

u.r^\/

Citozina

,uA--o'

,A]
Timina

(2,4-dioxi-pirimidina) (2-oxi-4-amino-pirinridina) (2,4-dioxr.-5--.rffin

noi*y
(5-metil-uracil)

prin atagarea unei oze labaza azotall

+ nucleozid

HO\

- perpendicular pe planul ozei)

N-p-glicozidici la Nl (nucleu pirimidinic)
J(Rlanut bazei azotate

legdtura

Ln2

N9 (nucleu purinic)
D-Ribose

oza
---

\+
\ \

D-riboza (furanozica)

+
ribo/dezoxiribonucleozide
D-2'-dezoxiriboza (furanozica)
*o..
oH

r{\._1/.}.1
iH'z -o-

prezintd

2 conformatii: syn

gi

anti

)'

esterificarea cu acid fosforic

nucleotidele

(favorizati in compugii naturali) H

js

Deoxyribose

irl poz.

exact specificate

1|

- mono, di sau trifosforilate

leg.macroergice, de tip anhidridi (-)

Pornind de la bazele azotate, nucleozidele cu ribozd qi d-ribozd sunt:

Tabelul {, Nucleozidele cu riboza si d-riboza,

BAZA
AZOTATA
U
G

T
A
t5

NUCLEOSIDUL CU
RIBOZA

Uridini
Citidini
-t

Adenozini
Guanozini

NIJCLEOSIDUL
CU d-RIBOZA
-!

d-Citidini
d-Timini
d-Adenozini
d-GuanozinS

',

Tabelul 2. Mono-nucleotidele cu riboza

BAZA
AZOTATA
U

c
T
A
L5

NUCLEOTIDUL CU
RIBOZA

RIBOZA

_I
Acid
Acid
Acid
Acid

-!
Acid adenilic (AMP)
Acid guanilic (GMP)

: uridin-mono-fosfat, etc.
CMP:citidin-mono-fosfat
TMP : timidin-mono-fosfat

d-riboza

.NUCLEOTIDUL CU d.

Acid uridilic (UMP)

Acid citidilic (CMP)

UMP

qi

d-citidilic (d-CMP)
d-timidilic (d-TMP)
d-adenilic (d-AMP)
d-guanilic (d-GMP)
(idem)

AMP : adenosin-mono-fosfat.
GMP:guanosin-mono-fosfat

I
I'tucLEoStoEs

rJ , \-\tl
rl
t, j\ -/.u,
r

\.,:

t,,

Adenoaine

j -':'\,.-''
i-,-{trA.A,,.tf
I

.--,..'.".
.1

Guaflogine

I ::1,

t''

/\
//1\

"\4,:,
t1
.,An.\.
l"',
.\+**!
i:

..' ):

\*i*/x
\..'
cytidine

i'

iil

,.-\..-\.

'r 'i'
'i

,/ i\
('.;-i-,).
\ll\..:/,/

"-A,-.
[.'

- 'A"-\'

Utklim Srmonopho+ph{tc (UMP)

Nr ut

c tLE'ozll D p)c il=,il r-ros

,iriilri!it

,1n',

FA,Tilll

f"irl,j!

t;fniii:

Pl;"\;r"-\
i'
r'.
';,
i;
:,'--,.*-r;*-i:-****

i
i..

I l.

,1.

I
'.:

,)

L--

-t'1" "?l'

i.
:

'

1):*:?

aj'

:.

,-r

..

lt

.i

ii

i- oirir.u*r,,r,

- :, -.
Urir""g
(8liTp

l*

roteiEig' o{ !}iree phlsplhstB qroqle, rihoee. aod ddeniDe,

NHr

.. i-g

t'',,

'''

i lyu,re

1'

t t "' !.'
tl,'
'
:i
"..
\-"- ''

tu'-

t_

i'l
t
1

lj

ir:

I
I

',, '4 '''6

cr P.-o P o -p o- cH.
. {3' 00/{deroins
;, ,* .,,* ,,
Phoephr'c srcuF$
;'tJ.ly'',

oi.l

!":r1,

-e

0r-l

Itib0sB

TABEL SINTETIC

Baza

Pentoza

Nucleozid

NMP

NDP

NTP

uracil

riboza

uridini

acid uridilic
(UMP)

UDP

UTP

timina

dezoxi-riboza

dezoxiti-

acid dezoxiti-

d.TDP

d.TTP

(d-riboza)

midini
(d-timidina)

midilic
(d-rMP)

citozina

riboza

citidini

acid citidilic

CDP

CTP

adenina

riboza

adenozini

acid adenilic
(AMP)

ADP

ATP

d-riboza

d-adenozini

d-ADP

d-ATP

acid guanilic

GDP

GTP

acid d-

d-GDP

d-GTP

acid d-

adenilic
(d-AMP)
guanrna

riboza

guanozind

d-riboza

d-guanozini

guanilic
10

E rNtlujle;L ElcT I|D)Eilt_ O)Rt

l' funclia bioenergetici (stocare gi eliberare rapidd de energie)
)' transfer de grupiri functionale (metabolism intermediar)
Rto)li- ul

Rril

u_

fosfat, pirofosfat, AMp

(reglare activit.enzim.)

adenozil

(biosintezd SAM)

> formare de intermediari metabotici activati (met. glucidic: UDp-

glucozd,
CDP

DP-galactozi, acid

- in met.tipidic

Dp-g lucuronic)

(cDP-coline,CDP-acilglicerot)

detoxifiere \+compuEiendogeni
\
xenobiotice

> rol structural - unitdlile monomelice ale acizilor nucleici

F reglarea

formarea coenzimelor nucleotidice (NAD.,

NADP-, FAD, FMN, CoA - implicate in numeroase
cai metabolice)
activitilii enzimatice (reglatori metabolici)
(moduldri covalente)

ADP - activarea coagulirii s6ngelui, prin

amplificarea agregdrii plachetare

adenozina

inductor al vasodilatatiei coronariene

cAMP

prezent in majoritatea celulelor animale _ conc.1 pM

r ATP - adenilat ciclazd (enzimd aflatd ln membrana plasmatici)

fosfodiesterazi
- AMp
r efecte ce se deosebesc functie de natura tesutului:

i
I

*"""ni.,

"o*rn

activeaza protein kinaza

A:-

- stimuleazd gli"ogunoii.u
:;i33f;.17*.X:i:Jii1t 3,
fosforileazd grupdri serinice, treoninice sau tirozinice

I
I

modulare activitate enzimatici - induclie

- inhibi{ie

sinteza gi descompunerea cAMP

+ ptocse reglate de o serie de

interactiuni complexe implic6nd

I

rnolecule semn al extracel ulare

hormoni, prostaglandine, B-adrenergice, metil'
xantine, acid nicotinic

receptoriiacestora
precum 9i proteinele G

SISTEM TRANSDUCTOR
femnat *
extracelular

Receptor*Proteini G* Moleculiefector
I
I

MESAGER SECUND
:

ut

,i:ffi/ruSffiUNS GEtuWE-effi

$II$T'E.

IMII

IMII

$AGE

eAilVIl P.,D ffi IP' El NlU)

sistem transductor
ATP#

ffir

REIAI!.

NIT

GAMP%AMP
til.
'lllf
v
enzime

t
I

..,M&SMUNS GffifuMLAR

EXETIXt';lIPLEi

)
)

donator universal de energie pentru organism

participd la activarea glucozei

F participd la activarea acizilor gragi in vederea

o" degradirii
lor prin B-oxidare

F are rol in activarea aminoacizilor in vederea

sintezei proteice
D padicipd la toate reactiile de fosforilare catalizate
de kinaze, av6nd prin aceasta un rol de modulator
enzimatic

F genereazi cAMP,

mesager secund de importanta

rnajord

GTP

> donator de energie in procesul de formare

legdturii peptidice

> activeazi proteinele G, sisteme de cuplare pentru

numerogi hormoni
> genereazi cGMP, mesager secund pentru hormonii
care nu pdtrund in celuld
!!!ll mediator de semnal in procesul de perceptie a vederii

CTp

> participd la biosinteza lipidelor complexe

(CDP-colini, CDP-acilglicerol)

UTP

> participd la biosinteza polizaharidelor gi

glicolipidelor
> genereazi UDP-AG implicat
de conjugare (detoxifiere)

?n

numeroase procese

x*,ffi trs; H|e\ l/e\'$rHl ffi &r$lTI ffilTt''E tr'Bl

EJI-I-\I
VFt I I \)III I t- I lr.-, I
$,

Hl

ffim NiulcL,ffiryTflmffi,
utilizali de mai bine de 40 ani, in special in
tratamentul diferitelor tipuri de cancere,
ca terapie antivirali 9i imunosupresoare

F structura Eteterociclului insugi

b introducerea

(allopurinoi, 8-azaguanina)

unor suhstituenti neobignuifE im structura bazei

(derivali halogenali, sulfurali, metilafi etc)

F modlficiri asupra componentei g!ucidice

?nlocuire cu
antiviral)

arabinozi +

arabinozil citozina (oncologie,

substituirea pentozei cu o cateni aciclici ->

Acyclovir (antiviral, posibil inclusiv HIV)

ts

modificiri

f,n

lanful polifosfatic

se manifestd ca antirnetaboliti
F

incorporati in divergi constituenli celulari

incorporarea lor in
acizii nucleici,
modifieindu-le
activitatea

inhibarea unei

activitdfi enzimatiae
cu rol in sinteza
adizilor nucleici

e Azidotimidina

ZT)

analog structuratde nucleotidd pirimidinicd

(in tratamentul infecliiior cu virusul imunodeficienlei umane, 1987)

component eseniial al cocktail-urilor multi-drog care asigurd prelungirea vietii

o inhibitori nucleozidici / nucleotidici

J

te antiretrovirale

inhibitori ai revers-transcriptazei
I

interferi cu revers-transcriptaza, enzimi de care virusul are nevoie

pentru a se multiplica

F tratamentul HAeRf

(Higly Active Antiretroviral Therapy) mai include:

inhibitori non-nucleozidici ai RT;

inhibitori ai proteazei;

de fuziune

inibitori ai enzimei

> Arti inhibitori ai RT: Combivir, Epivir, Retrovir,

Trizivir,

Videx, Viread, Zeril, Ziagen

/lt nt5
RT

aciioneazd ca substraturi alternative sau " nucleotide false" ln

etapa de elongare a ADN-ului rriral

I
I

practic, competitioneazi cu nucleozidele fiziologice, de care se

deosebesc doar prin modificiri minore ale ribozei ,-4.,

ADN-ul astfel sinietizat nu se

poate elonga

'ti"4'

;*'l 'o'
,:.'**
,.1,1i \"!l fnltoi.. l, *, -

mai

:,,,:;1.::,. i,$"i_

ri

,,
\';i*,,
; ?1lw: ,.

legiturile fosfodiesterice nu se mai pot forma iar dublul helix devine

instabil

in tratamentul leucemiei

gi

al altor tipuri de carlcene:

Cytarabine, Farmaline (produs comercial: Lanv!s)

(citozin

arabinozid)
I
I

citotoxic puternic, interfer&nd sinteza

A,DN

frecvent utilizat in leucemii acute, in special

mielocitare acute sau limfoblastice acuie, limfom nonHodokin

- Gemcytabine (produs comercial: Gemzar)

I

clorhidart de gemcitabini

= 2'-deoxi-2',2'-difluorocitidind monoclorhidrat

indicat in: cancer pulmonar acut avansat sau cu metastaze

actiune citotoxicd prin inhibarea sintezei de ADN, in structura
cdruia se inseri

NH,

.A;

"Hh^'

inhibilie completi a sintezei de ADN

I

aga-numita incheiere mascati I

falsi a lantului

OHF

I
se induce astfer procesu! de moarte ceru!ai'd progi-amati (apoptoza)

efect bun 9i in cancer de san, de prostatd gi carcinoame purmonare

raspuns pozitiv gi in stadii avansate de cancer renal, pancreatic biliar

ai

monitorizare stricti: saptiimanal pentru numdrul plachetelor, leucocitelor

gi granulocitelor

+'se administreazi cu prudenti la pacientii cu insuficienti hepaticd sau

renali

ts antivirale, imunosupresoare, alte afectiuni

lmuran (azathioprinum) (Azamun, lmuprin, Imuran)

/-

' \l\:l_,o.

,1..n*

S
I

,,*-\.'\:
III
(-,r,,.*n
-

antimetabolit
imunosupresiv

singur
asociat cu alli agenti (frecvent
corticosteroizi)
qi proceduri care

influenteazi rispunsu! imun

indicat in: artrita reumatoidi severi, Iupus eritematos sistemic,

hepatita cronicd activd autoimund, anemie hemoliticd
autoimuni

-|

r cidofovir

analog nucreozidic cu actiune puternic antivirari

(cu actiune pe ADN)

eficient in retinitele cu citomegalovirus la pacienlii cu SIDA

cu aceeagi acliune:

rGanciclovir, rFoscarnet

NH"

IrA,

llr

\*Ao
c,
*o-l".--o-crj
Ho
j"*
xo-

r Soleoseryl
I

I
nucteozide, nucleotide, glicolipide, am.ac., oligopeptide

stimuleazi sinteza de ATP

indicat

stimulent al regeneririi tisulare

in: aterosclerozd, anEiopatie diabeticd, infarct miocardic,

uicere, diferite afecliuni inflamatorii ale corneei gi
conjunctivei

PREPARATE FARMACEUTICE CU DERIVATI DE NUC!.EOTIDE

Cytarabine, Farmaline

leucemii acute,
mielocitare/limfoblastice

Cidofovir,
Ganciclovir,
Foscarnet

retinite cu

citomegalovirus ia
pacientii cu SIDA

cancer pulmonar acut

aterosclerozd, infarct,
angiopatie diabetici,
ulcere, diverse afectiuni
inflamatorii