Nicio partea a acestui material nu poate fi utilizat sau reprodus sub

nicio form i prin niciun fel de mijloc electronic sau mecanic inclusiv
prin fotocopiere, nregistrare magnetic sau orice alt sistem de stocare i
de redare a informaiei, fr permisiunea explicit scris a deintorului
de Copyright n persoana prof.univ. Mihai Chiri
Iai, 23.12.2012

SISTEME POLIMERICE
DE ELIBERARE CONTROLAT A
MEDICAMENTELOR

Biopolimeri

Biopolimeri
modificai

Polimeri sintetici

Polimerii alctuiesc adesea matrici care rein

cantitatea dozat de ageni bioactivi.
Matricile pot elibera

p.a.

constant
predictibil

repetabil

afinitile chimice ale principiului activ

existena unei configuraii sterice favorabile

afinitile chimice ale receptorilor

agentul de transport

Aciunea farmacologic caracterizeaz fiecare

sistem de eliberare n parte i depinde de:

viteza de eliminare
viteza de absorbie

forma i modul de
administrare

biodisponibilitatea
substanei active

eficiena transportului prin

membrane i esuturi
Traversarea diverselor membrane depinde de hidrofilicitate, liposolubilitate,
de pH-ul mediului i de pK-ul sistemului medicamentos, tensiunea
superficial, coeficientul de partiie lipide/ap

Toate acestea pot fi optimizate prin utilizarea de ageni promotori

adecvai scopului propus, mai puin polari i mai lipofili dect
medicamentul n spe.

Membranele celulare sunt preferenial permeabile pentru

forme liposolubile neionizate ale medicamentelor.
O clas important de polimeri cu interes farmaceutic o reprezint compuii obinui prin grefarea unor
principii active pe suport de polimeri naturali (dextran, celuloz, amidon, chitin, proteine etc.)
sau sintetici (poliaminoacizi, polivinilpirolidon, polivinil alcool),
cnd legtura chimic polimer-principiu activ este de natur covalent.

Caracteristicile acestei legturi imprim avantajul unor promedicamente stabile, nealterabile

la traversarea barierelor biologice, biodisponibilitate i specificitate de aciune ridicate.

Eliberarea principiului activ de

pe transportori macromoleculari

degradarea lanului, atunci cnd

substana bioactiv este continu n
lanul macromolecular

far modificarea masei moleculare a

promotorului, atunci cnd substana activ
este grefat lateral lanului macromolecular.

n ambele variante sistemul macromolecular de eliberare a

substanei medicamentoase cuprinde dou pri distincte:
gruparea activ biologic i lanul polimeric

Grefarea principiilor active pe lanuri

oligomerice

polimerice

naturale, naturale modificate chimic

sau sintetice

caracteristici farmacologice

efect de aciune prelungit sau retard

absorbie crescut chiar n cazul
administrrilor pe cale oral

biodisponibilitate mrit
dirijare i localizare intit

Polimerii biologic activi care conin funciuni aminice,

grupe cuaternare de amoniu, funciuni fenolice, hidrazinice,
exercit diferite aciuni terapeutice n funcie i de gradul de
polimerizare.
Polimerii analogi biopolimerilor utilizai n biofarmacie prezint
structuri similare polipeptidelor, polinucleotidelor, enzimelor.
Polimerii analogi trebuie s ndeplineasc
condiii stricte de
biocompatibilitate

s fie bine tolerai in vivo

s nu produc efecte secundare

s nu se degradeze
n compui toxici

s nu produc acumulri importante

greu biodegradabile

Dintre cele mai utilizate macromolecule purttoare de principii active

sunt polimerii vinilici (nedegradabili n fluidele biologice),
polizaharidele,
proteinele (biodegradabile) i oligomerii.

Condiii care trebuie satisfcute de

ctre polimerii fiziologic activi

1. Condiii structurale i de puritate

s prezinte structura chimic,

steric i masa molecular
propus pentru a exercita un
anume efect

s reziste la sterilizare

s fie n stare pur

(lips urme de monomeri)
s fie stabili fizico-chimic
n mediul biologic pn la
locul de eliberare a
principiilor active
s nu se acumuleze n organism

proprieti tensioactive
2. Condiii privind ruta de

administrare i locul de aciune

biodegradare controlat
liposolobilitatea promedicamentului

solubilitate n ap a principiului activ eliberat

capacitatea polimerului transportor de a forma compleci cu anumite substraturi
(chelai, compleci de natur electro-static, sisteme polimere redox) care s
asigure transportul prin membrane

3. Condiii biologice

de interaciune

biocompatibilitate

Indiferent de grupa din care face parte polimerul purttor

polimeri hidrofobi

polimeri hidrofili

polimeri biodegradabili

trebuie s conin
1
cel puin o grup funcional destinat
legrii principiului activ
2
una sau mai multe grupe care s asigure
hidrosolubilitatea sistemului

La sistemele de eliberare vectorizat, polimerul purttor

poate s conin i grupe destinate vectorizrii.

ntre catena principal a polimerului purttor i substana bioactiv

se interpune, de cele mai multe ori, un compus chimic convenabil,
un grup de atomi numit spacer.
SPACER-ul are rolul de a crea un spaiu ntre structura macromolecular a
agentului purttor i gruparea farmacologic activ, care este expus astfel
mediului biologic, ieind de sub incidena ecranrii ghemului macromolecular.
Un spacer adecvat nlesnete interaciunea dintre substana activ i
receptorii specifici exteriori ai membranelor celulare

O CH2

CH2

N(CH3)

CH2

X
HN

CO

CO

HN

O CO

(CH2)n
CO
10
n =1
HN (CH2)n O
(CH2)n
n =1

O
11

Principii generale de obinere a SDC

Structuri generale SDC

Polimeri, identici sau

Principii active ncorporate fizic n
diferii, activi din punct de
matrici polimere multifuncionalizate
vedere farmacologic
Principii active legate chimic
de matrici polimere

Posibilitile de obinere a polimerilor biologic activi

polimerizarea unor
monomeri bioactivi

polimeri biocompatibili
grefai cu molecule
active farmacologic

sinteza de polisruri medicamente-polimeri

sinteza de produi
macromoleculari similari
acelora naturali

modificarea chimic
a polimerilor naturali

tehnologii de AND recombinant

biosintez

Polimerii, matricile i moleculele spacer conin grupe funcionale complementare acelora ale p.a.

Cele mai utilizate suporturi de principii active sunt: matricile polivinilice,

polizaharidele i poli -amino-acizii
Sinteza polisrurilor medicamente-polimeri se bazeaz pe legarea ionic, reversibil,
a unor principii active, cu structur adecvat, pe rini schimbtoare de ioni.

Metoda de sintez se alege astfel nct s satisfac cerinele structurale i

de funcionalitate impuse de scopul propus, condiiile de puritate i de
reproductibilitate, condiiile economice i tehnologice de realizare.

Sinteza derivatului medicamentos

R=
CH2 CH R PA

CH
R
PA

CH2

CO O HN CO
CO NH
CH2 S CH2

CO O N

PA= principiu activ

Copolimerizare
CH2

CO O

CH
R1

(CH2

CH)n
R
PA

(CH2

CH)m
R1

Se utilizeaz urmtoarele categorii principale de monomeri:

1. Monomer suport al grupei reactive (pentru legarea principiului activ sau
a moleculei spacer): -OH, -NH2, -NHR, -NR3+, -COOH, -SH, -CHO etc.
2. Monomer solubilizant : n ap OH, -NH2, -COOH, n ulei C6H5, -alchil,
-cicloalchil, n solveni organici =CO, CCl, -COOR.
3. Monomer convenabil din punct de vedere economic pentru formarea
catenei principale (ex. clorura de vinil, stiren).
Metoda grefrii de principii active pe catene polimerice

M M M M M
M M M M M
S

M M M M M

PA

M M M M M
M = monomer

PA S

S = spacer

PA

PA

PA

PA

M M M M M

PA = principiu activ

PA

PA

PA

Polimerii vinilici sunt mult utilizai ca purttori de principii active datorit preului
de cost avantajos, a diversitii de gam i a multifuncionalitii acestora.
Posibilele grupe active ale polimerilor vinilici care pot reaciona condensativ cu
grupele reactive complementare ale principiilor active, rezultnd legturi covalente

OH

COOH

NHNH2

NH2

CHO

CONH2

CONHCH2OH

La sinteza macromoleculelor vinilice bioactive se utilizeaz:

copolimeri ai alc. vinilic
cu vinil-pirolidona

succinamida

acroleina
acidul
crotonic

hidrazida ac. acrilic

polimerii analogi
aminai

vinil-amina

polivinilclor-formiatul

esteri sulfurici
ai alc. vinilic

polimerii analogi
amidai

O serie de oligomeri vinilici au probat aciune bacteriostatic i anestezic, fiind

utilizai n tratamentul arsurilor, degerturilor, ulcerului, gastritelor etc

structur
chimic

configuraie

compoziie

distribuia n lanuri a monomerilor

sau a unitilor repetative

prezena grupelor
ionogene

mas molecular
medie

distribuia maselor
moleculare

Biodegradabilitatea sistemelor
polimere este influenat de
urmtorii factori:

tipul procesului
de sterilizare

timpul de stocare

factori fizico-chimici (capacitatea de schimb

ionic, tria ionic, valoarea pH-ului),
factori fizici (natura i amploarea
schimbrilor de form sau de mrime

morfologia catenelor
(amorfe/semicristaline/cristaline),

locul implantrii
variaia
coeficienilor
de difuzie

prezena/absena
microstructurilor

caracteristicile
compuilor
absorbii i
adsorbii (ap,
lipide, ioni...),

mecanismul proceselor de hidroliz

(acido-bazic sau enzimatic),

Mecanismele eliberrii controlate

a substanelor bioactive dizolvate sau dispersate n sistemele polimerice

difuzia

umflarea urmat de difuzie

biodegradarea

Aceste procese au loc individual sau combinat,

n funcie de sistemul polimeric dat.

Difuzia are loc atunci cnd principiul activ sau precursorul acestuia
parcurge componenta polimeric a sistemului de eliberare.
Difuzia apare la scar macroscopic, n cazul parcurgerii de ctre
principiul activ a porilor dintr-o matrice polimeric, sau la nivel molecular,
la parcurgerea spaiilor polimerice interlan.

Difuzia are loc atunci cnd

p.a. migreaz prin polimer
spre mediul nconjurtor.

Faza
iniial

Timp

Modul de eliberare a unui principiu

activ dintr-un SDC de tip matrice, n
care substana medicamentoas i
polimerul formeaz un amestec
omogen.

Viteza eliberrii scade

ntr-o progresie ce
caracterizeaz sistemul.

Cu ct p.a. a parcurs o distan mai

mare de la matricea polimeric, cu
att viteza de difuzie este mai mic.

Faza
final

Eliberarea substanei active dintr-un

sistem polimeric matriceal tipic.

Nicio partea a acestui material nu poate fi utilizat sau reprodus sub

nicio form i prin niciun fel de mijloc electronic sau mecanic inclusiv
prin fotocopiere, nregistrare magnetic sau orice alt sistem de stocare i
de redare a informaiei, fr permisiunea explicit scris a deintorului
de Copyright n persoana prof.univ. Mihai Chiri
Iai, 23.12.2012

Eliberarea p.a. din sisteme

tipice tip rezervor
a

O alt categorie de sisteme de eliberare se bazeaz

pe umflarea controlat, n mediul biologic, a
reelei polimerice care conine principiul activ.

Aceste sisteme sunt iniial uscate i de aceea ele

absorb, in vivo, ap sau alte fluide biologice.
Umflarea conduce la conferirea capacitii de
migrare din reea n mediul biologic a
substanelor medicamentoase.

a. sisteme polimerice
implantabile sau cu
administrare oral;
b. sisteme de
eliberare
transdermale.

Majoritatea sistemelor de eliberare controlat

prin umflare-difuzie au la baz hidrogeluri.
Una dintre caracteristicile remarcabile ale hidrogelurilor este aceea de a-i
modifica gradul de umflare o dat cu schimbarea valorii unor mrimi ce
caracterizeaz mediul biologic nconjurtor.

Hidrogelurile reprezint polimeri care se umfl fr

s se dizolve atunci cnd sunt introduse n ap
sau n fluide biologice, echilibrul putnd fi atins
n intervale largi: 60-90% fluide i 10-30% polimer.

Pentru majoritatea acestor

materiale, schimbrile
structurale sunt
repetabile i reversibile,
funcie de evoluia
factorilor externi.

Eliberarea
principiului activ
din sisteme de tip
umflare-difuzie
.

(a) tip rezervor

(b) tip matrice

Hidrogeluri utilizate n eliberarea controlat.

Factori de stimulare i mecanisme de aciune.

Hidrogel

Stimul

Mecanism

Hidrogeluri acide sau bazice

pH

Schimbare de pH umflare eliberare

principiu activ

Hidrogeluri ionice

Trie ionic

Schimbarea triei ionice modificarea

concentraiei ionilor din interiorul
gelului modificare a gradului de
umflare eliberare principiu activ

Hidrogeluri coninnd grupe

electron acceptoare

Diverse specii chimice

donatoare de electroni

Donare de electroni formare de

compleci de transfer de sarcin
modificarea umflrii eliberare
principiu activ

Hidrogeluri coninnd enzime

imobilizate

Substrat enzimatic

Prezena substratului conversie

enzimatic produsele modific starea
de umflare eliberare principiu activ

Particule magnetice
dispersate n microsfere de
alginat

Magnetic

Aplicare cmp magnetic modificarea

porilor gelului modificarea umflrii
eliberare principiu activ

Hidrogel
termosensibil poli(Nisopropilacrilamid)

Termic

Variaia temperaturii
modificri ale
interaciunilor polimerpolimer i ap-polimer
modificari ale umflrii
eliberare principiu activ

Hidrogel
polielectrolit

Cmp electric

Aplicarea cmpului electric

proprieti de membran
electroforeza principiului
activ modificarea umflrii
eliberare principiu activ

Hidrogel
etilenvinilalcool

Ultrasonicare,
iradiere

Ultrasonicare sau iradiere

cretere de temperatur
eliberare principiu activ

Sistemele descrise mai sus au la baz polimeri sau sisteme polimerice

care nu i schimb structura chimic n timpul proceselor ce urmeaz
umflrii in vivo.

n scopul eliberrii controlate a medicamentelor sau a unor precursori ai acestora, se

utilizeaz i polimeri sau sisteme polimerice biodegradabile sau bioerodabile.
Aceste materiale se degradeaz n organism ca urmare a unor procese biologice naturale,
disprnd necesitatea ndeprtrii sistemului de eliberare controlat din organism dup
eliberarea complet a principiului activ.

Polilactidele, poliglicolidele i copolimerii acestora sunt biodegradate la acizii lactic

respectiv glicolic, intr n ciclul Krebs i apoi sunt biotransformate n bioxid de carbon i
ap, fiind apoi normal excretate.

Degradarea poate avea loc prin

hidroliza n mas a polimerului, proces
uniform n intreaga matrice sau la
polimeri ca polianhidridele i
poliortoesterii la care biodegradarea
decurge la suprafa, rezultnd viteze
de eliberare a medicamentului
proporionale cu suprafaa de contact
dintre sistem i mediul biologic.

(a) bioerodarea n
mas
(b) bioerodarea pe
suprafa a SDC

Legarea medicamentelor pe suporturi

polimerice sau oligomerice poate
conduce la urmtoarele rezultate

Efect
prelungit

Localizare selectiv n zonele

afectate ale organismului

Capacitate de absorbie crescut

Posibilitatea de administrare
oral sau intradermic

Cercetarea tiinific din domeniu privete obinerea i utilizarea de polimeri

inteligeni care prezint compoziii, structuri i configuraii precise i
geometrii macroscopice adecvate scopului de utilizare
a sistemului de eliberare pe ansamblu.

copolimeri cu o rezultant
hidrofil-hidrofob desemnat

copolimeri grefai

polimeri cu catene n stea sau

dendrimeri ca nanoparticule
pentru imobilizarea de enzime,
medicamente, peptide sau a
altor ageni biologici

reele sau matrici cu

posibiliti de interaciune
prin puni de hidrogen sau
prin legturi ionice
noi amestecuri de hidrocoloizi i
polimeri pe baz de carbohidrai

noi polimeri
biodegradabili
biocompatibili

Tipurile de polimeri-suport folosite n obinerea de sisteme de eliberare controlat a

medicamentelor i o serie de caracteristici de utilizare a acestora, unde:
A administrarea oral; B administrarea parenteral;
C administrarea intradermic.
Observaii

Scop

Mod de
administrare

Caracteristicile necesare
pentru polimerul suport

Caracteristicile
necesare pentru
legtura dintre
polimer i
medicament

Eliberare
controlat

Nedegradabil, ntr-o
mas molecular mare

Labil pe tractul
gastro-intestinal

Eliberare
controlat

Biocompatibil, degradabil
produse netoxice,
degradare cu vitez mai
mic dect cea dintre
polimer i medicament

Labil n fluidele
biologice

Dac receptorii
medicamentului se
afl la exteriorul
membranei
celulare, legturile
dintre polimer i
medicament pot fi
stabile

Vectorizare

Mas molecular mare,

biodegradabil, cu grupri
specifice capabile s
asigure vectorizare

Labile, n interiorul
intei, stabil n
biologie

Nu este
recomandabil
administrarea
oral.

Creterea
biocompatibilitii

A,C

Mas molecular mic,

inert, nedegradabil sau
degradabil (metabolii
netoxici)

Labile dup
administrare

Se realizeaz
concomitent i
administrarea
controlat

Mecanisme ale erodrii polimerilor purttori

Caracterul preponderent
hidrofil al polimerului permite
accesul uor al fluidelor
biologice n interiorul sistemului
de eliberare, ceea ce conduce
la o bioerodare omogen.

Caracterul accentuat lipofil al polimerului

suport presupune o biodegradare
eterogen sau de suprafa

ERODAREA CHIMIC
Dup J. Heller erodarea chimic a
polimerilor purttori poate avea
loc dup trei mecanisme distincte:
I. biodegradarea reelelor
polimerice reticulate
II. biodegradarea
polimerilor
insolubili

III. biodegradarea
polimerilor insolubili cu
legturi labile

I. biodegradarea reelelor
polimerice reticulate

II. biodegradarea
polimerilor insolubili

III. biodegradarea
polimerilor insolubili cu
legturi labile
Reprezentarea schematic a mecanismelor de
bioerodare dup J.Heller

I. Biodegradarea reelelor
polimerice reticulate
Biodegradarea acestor sisteme poate
avea loc fie n catenele de
interconectare, ducnd la lanuri
libere, cu mase moleculare mari
solubile (tip Ia ), fie n catenele
principale, rezultnd o fragmentare a
lanurilor n molecule mai mici,
solubile (tip Ib).

Medicamentele extrem de solubile n

mediul biologic difuzeaz din matricea
polimeric foarte repede dup administrare,
ignornd viteza medie de bioerodare a
suportului.

Se impune legarea chimic a acestor

principii active de macromolecule purtatoare
cu mase moleculare mari sau cu un
pronunat caracter hidrofob.

Aceste molecule nu vor

putea fi eliberate din reea
dect dup ce un numr
adecvat de legturi interlan
vor fi fost bioerodate.

Gradul de reticulare al catenelor polimerice joac un rol

deosebit de important n definirea vitezei de eliberare a
medicamentelor din aceste sisteme de dozare.

serum albumin bovin,

%

!!!

Graficele eliberrii (%) serum

albuminei bovine dintr-o matrice de
hidrogel N-vinilpirolidon n timp
(zile) n funcie de densitatea
reticulrilor (5%, 10%, 13%, 26%).
Hidrogelul nu se degradeaz n
timpul perioadei de eliberare.

zile

II. Biodegradarea
polimerilor insolubili
Se urmrete biodegradarea polimerilor
insolubili care conin grupri laterale i
pot fi transformai n mediul biologic n
polimeri solubili ca urmare a ionizrii,
protonrii sau a hidrolizei.

Materialele care urmeaz acest

tip II de bioerodare sunt derivaii
de acetat de celuloz i
copolimerii parial esterificai ai
anhidridei maleice.
Aceti polimeri devin solubili prin
ionizarea grupelor carboxilice.
Distana erodat ()

Timp (minute)

Polimerii insolubili nu se
degradeaz, masa lor molecular
rmnnd practic nemodificat.

Efectul pH-ului mediului asupra vitezei de

erodare a semiesterilor poli (metil vinil eterco-anhidrid maleic).

III. Biodegradarea
polimerilor insolubili cu
legturi labile

1. poliamide [albumin, colagen,

poli
(prolin-co-acid glutamic), poli(gelatinco-lizin ester),
poli (L-acid
glutamic-co--etil-L-glutamat)]
2. Poliortoesteri

Mecanismul biodegradrii polimerilor

insolubili care prezint legturi labile,
care prin scindare conduc la formarea
de fraciuni de lan cu mase
moleculare mici, solubile n ap

3. poliesteri [poli(-hidroxibutirat), poli(caprolactona), poli(acid lactic), poli(acid

glicolic)]
4. Polianhidride
5. Poliuretani
6. Poliacetali
7. poli-iminocarbonai
8. Polizaharide
9. poli(vinilpirolidon)

10. polifosfazene

ERODAREA FIZIC
Erodarea heterogen este numit i
erodare de suprafa, pentru c
polimerul i pstreaz integritatea
fizic (forma, masa molecular).
Erodarea omogen se caracterizeaz
printr-o modificare n mas a sistemului
polimeric suport de medicament.

Mecanismele erodrii fizice pot fi

omogene i heterogene.
Cinetica eliberrii controlate este
predictibil, de ordinul zero i ine seam
de geometria exterioar a sistemului.
Apa ptrunde n matricea polimer mrind
viteza de difuzie a principiului activ n
mediul exterior stemului de eliberare
controlat.

Cele dou tipuri limit de mecanisme ale erodrii polimerilor

coexist n procesele reale, se combin ntre ele.
Structura polimeric a matricei, balana hidrofob-hidrofil, gradul de reticulare,
morfologia i structura secvenial, determin tipul i viteza de erodare.
Comportarea la eroziune este influenat i de natura principiului activ inclus sau grefat.
Fiecare sistem polimer-medicament se caracterizeaz prin valori proprii de bioerodare.

Nicio partea a acestui material nu poate fi utilizat sau reprodus sub

nicio form i prin niciun fel de mijloc electronic sau mecanic inclusiv
prin fotocopiere, nregistrare magnetic sau orice alt sistem de stocare i
de redare a informaiei, fr permisiunea explicit scris a deintorului
de Copyright n persoana prof.univ. Mihai Chiri
Iai, 23.12.2012