Boli cromosomiale structurale

Cromozomopatiile
Tablou clinic polimorf

3 categorii de simptome:
1. dismorfism cranio-facial
2. retard de dezvoltare
3. sindrom malformativ

+ simptome specifice

Tabloul clinic:
Sugestiv pentru diagnosticul tipului de

cromozomopatie
Sugestiv pentru o cromozomopatie, fara sa permita

precizarea
Poate lipsi, cu ocazia cariotiparii genitorilor unui

copil cu cromozomopatie (translocatii reciproce)

Explorari diagnostice
Examinari genetice
- Diagnostic pozitiv: cariograma bandata, FISH
Examinari imagistice: malformatii
Biochimice
Dermatoglife

Sindromul Cri du Chat

= monosomia 5p deletia bratului scurt al
cromozomului 5
Incidenta: 1:15.000-1:50.000 nou nascuti
La copiii cu retard mental sever: 1%
mai frecventa la sexul feminin (5M:7F)

 Etiologie:
-85% microdeleiede novo-FISH
-15%-parinte purtator al unei translocaii echilibrate;
citogenetic:
46,XX,del(5)(p15.2) sau46,XY,del(5)(p15.2)
Translocatii, inversii
mozaicisme: 46,XX/46,XX5p- sau 46,XY,5p-/46,XY;
cromosomul 5 inelar.

Patogeneza
consecinta monosomiei partiale 5p-(banda 5p15).
Deletie pierderea genelor situate in aceasta regiune
FENOTIP
gena SEM5A SI CTNND2 retard mental

Tabloul clinic

1.Dismorfism cranio-facial
2.Retard de dezvoltare
3.Malformatii
-F-tie de varsta
- Sugar
- copil>2 ani si adult
-F-tie de segmentul
cromozomial implicat

 Greutate mica la nastere si dezvolare fizica intarziata

Hipotonie generalizata
Plans caracteristic, ascutit, datorat unei anomalii anatomice a

laringelui(hipoplazie)
Cap mic (microcefalie), facies rotund
Hipertelorism, epicantus, fante antimongoloide (ochi indreptati in jos),
epicantus (pliu cutanat suplimentar in unghiul intern al ochiului)
Micrognatie (barbie mica), bolta palatina ogivala
Urechi displazice jos implantate
Fuzionarea degetelor, plica simiana
Malformatii cardiace si genito-urinare
Retard mental sever (QI sub 20) cu hiperactivitate, autoagresivitate, deficit al
limbajului, alterari senzoriale auditive si vizuale, dezvoltare psihica intarziata
La copil mare si adult: microcefalie mai evidenta, dismorfie: facies ingust si
alungit, proeminenta arcadei supraorbitare, filtru scurt, malocluzie dentara

Diagnostic
Suspiciune clinica evidentierea deletiei de pe

cromozomul 5 citogenetica, FISH

Analiza citogenetica
Deletia 5p- marime variabila intre 5p13-5p15.2
80% deletii terminale
10% interstitiale ce includ 5p15.2
10% translocatii neechilibrate, de novo sau mostenite,
mozaicuri cu doua sau mai multe linii celulare, inversii

Diagnostic prenatal
Rar, necesar doar in anumite cazuri
modicari ecografice
istoric familial pozitiv
anomalii cromozomiale echilibrate la parinti

Sfat Genetic
Risc 0,5% in cazul cuplurilor fara anomalii

cromozomiale
Risc 8+18% in cazul unor parinti cu anomalii
cromozomiale echilibrate

Evolutie si prognostic
Evolueaza cu retard mental sever
Supravietuire variabila: 10%, 90% in primul an

Sindromul Wolf-Hirschhorn
= monosomia 4pdeletia unui fragment din bratul
scurt al cromozomului 4
Incidenta: 1:50.000 nou-nascuti
mai frecventa la sexul feminin (2:1)

Etiologie si patogeneza
Gravitatea f-tie de marimea deletiei
Regiune 4p16.3: WHSCR1 si 2
Gena LETM1: crizele convulsive
FGFR3, FGFRL1 hipotrofia staturo-

ponderala si faciesul caracteristic

- 75% microdeleia (monosomia parial)

de novo
- 12% alte anomalii de novo (crz inelari,
translocaii sau mozaicisme)
Restul parinti cu translocatie echilibrata

Tabloul clinic
1. Dismorfismul cranio-facial
2. Retardul de dezvoltare
3. Malformatii

Dismorfismul cranio-facial
Microcefalie
Facies casca de razboinic grec
cu fruntea si glabela proeminenta,
hipertelorism,
fante antimongoloide,
epicant,
arcade sprancenoase proeminente,
Anomalii oculare: strabism, coloboma
nas: radacina larga
bucal:
Comisurile bucale orientate in jos
palatoschizis .cheiloschizis
microretrognatie
urechi jos implantate

Retard
Somatic
Prenatal, postnatal
Neuro-psihic
Hipotonie musculara severa, crize convulsive mioclonice
Retard mental, surditate
Deficit intelectual constant si profund

Malformatii

frecvente, gravitate variabila

SNC: hidrocefalie, malformatii cerebrale si cerebeloase
cardiace (DSV)
pulmonare
gastrointestinale: hernie ombilicala, diafragmatica, malrotatie intestinala, etc
genito-urinare : agenezie renala, hidronefroza,
uter mic, absenta vaginului, criptorhidie, hipospadias
Anomalii scheletice, trunchi lung, membre subtiri
Imunodeficienta cu susceptibilitate crescuta la infectii

Diagnostic genetic
F-tie de marimea regiunii deletate
Cromozomi metafazici/inalta rezolutie/FISH
75% - deletii/microdeletii 4p de novo
12% alte anomalii: crz inelari, deletii in mozaic,

translocatii neechilibrate
restul translocatie echilibrata la parinti

Evolutie si prognostic

1/3 - deces in primii ani:

Prematuritate
malformatii asociate(cardiace(50%), renale, hipoplazie
pulmonara, hernie diafragmatica), infectii respiratorii
supravietuitorii:
hipostatura, hipodontie, retard psiho-motor major
malformaii: ale sistemului nervos (hipotonie, anomalii EEG),
retard mental (QI<20).

 Sfat genetic:
-deletii de novo: risc minim
-translocatie parentala: risc variabil (10-15%) (frecvent t(4,8))

Dg prenatal:
Istoric

familial

copil cu SWH cariotip sau FISH la ambii parinti

daca parinti cu translocatie echilibrata

ecografia:

oligohidroamniosul, retardul major al cresterii intrauterine,

hernie diafragmatica, higroma chistica, hipoplazie renala bilaterala,
microcefalie, palatoschizis, malformatii cerebrale, etc.
biopsie

de vilozitati coriale/amniocentezei.

Sindroame cu microdeletii si
microduplicatii cromozomiale

 Deletie /duplicatie cromosomiala

submicroscopica (sub 4 Mb)-FISH

Fenotipul => haploinsuficienta mai multor

gene invecinate situate in segmentul

deletat-sindrom al genelor contigue

-gene dominante
-gene recesive
-gene cu amprentare

Diagnostic
FISH scoruri de diagnostic clinic
CGH array

Sindromul velo-cardio-facial (SVCF)

=spectru fenotipic continuu, produs in majoritatea cazurilor prin

microdeletia 22q11.2
CATCH-22
spectru: - dismorfia faciala
- voce nazala
- deficit imun
- hipocalcemie
- anomalii cardiace cono-truncale
Incidenta:1/2000-1/4000 nn

cel mai frecvent sindrom asociat cu despicatura palatina 8%

cu malformatii cardiace 5%, tetralogia fallot 40%

Etiopatogeneza
Deletii variabile - 22q11.2
Marimea deletiei fara corelatie cu fenotipul
gene candidat: TBX1, GSCL, SLC25A1, CLTD, HIRA, TMVCF

rol in controlul migrarii celulelor crestei neurale si in diferentiere

72-94% deletie de novo,

Restul mostenesc deletia de la unul din parinti mama (semne

fenotipice minore)

 Defect in diferentierea si

migrarea celulelor crestei

neurale craniale
Anomalii ale arcurilor
branhiale 3 si 4
? Exista si alti factori
? Factori de mediu

Tablou clinic
nespecific in perioada nn, sugar:
anomalii cardiace
Palatine
Imunodeficienta cel T- infectiilor pulmonare IR

Tablou clinic
Spectru larg si variabil, atat ca intensitate cat si ca varsta de debut
1. Dismorfism cranio-facial:

microcefalie, fata lunga uneori asimetrica sau flasca, arii malare sterse,
fante palpebrale scurte si inguste
nas lung si proeminent,
retrognatism
urechi proeminente, asimetrice.

Anomalii ale palatului (60-85%) secventa Robin ->insuficienta velo-palatina

SVCF

 2. Malformatii:
cardiace (75-80%) primul semn, gravitate diferita

Frecvent conotruncale: 4Fallot, intrerupere de arc aortic, defect

septal conoventricular, stenoza/atrezie AP, trunchi arterial

musculo-scheletice, urogenitale, surditatea, neurologice

 3. Dezvoltarea psiho-motorie:
retard al limbajului
retard mental usor/moderat la 40%
dificultati scolare importante la 70-90%
tulburari psihiatrice majore la 10-22%
Retard somatic
Hipostatura

Specific: anomalii endocrine si imunologice

Hipocalcemie neonatala hipoparatiroidism congenital
Aplazia timica - infectii grave

Diagnosticul clinic
Variabilitate fenotipica scor de diagnostic pentru teste genetice

Crestere si dezvoltare
Fenotip cranio-facial
Status cardio-vascular
Anomalii ale palatului
Hipoparatiroidism
Deficit imun
Alte anomalii

Forma severa (di George)/fenotipuri intermediare/tulburari usoare

Varsta si manifestarea clinica

Diagnosticul citogenetic
Citogenetica clasica 15%
FISH: nu identifica 15%

Alte: CGH array, QPCR, MLPA, markeri polimorfici

Rare cazuri micro-deletii 10p13-p14
Daca deletie 22q11 investigati ambii parinti

FISH:
1.deletie 22q11(85% din cazuri)-necesara investigarea parintilor
-risc de recurenta 50% daca deletia e prezenta la unul dintre
parinti.
-nu exista o corelatie intre marimea deletiei si fenotip
2.deletie 10q(15% din cazuri)

Evolutie si prognostic
8% - deces in primele 6 luni cardiac; imunodeficienta severa
Retard mental usor, variabil
Retard al limbjului, dificultati de invatare, majoritatea

Sfat genetic prenatal

De novo risc asemanator populatiei generale

(mozaic germinal?)
Anomalie la unul din parinti: 50%

Diagnostic prenatal
istoric familial pozitiv, un copil, unul din parinti
ecografie: defect conotruncal, despicatura-labio-

palatina

Sindromul Williams
= Microdeletia regiunii 7q11.23
Incidenta: 1:7500

Etiopatogeneza:
= deletia 7q11.2,
25 de gene responsabile
Fara asociere intre trasaturile clinice
si

marimea deletiei,
originea parentala si
sexul pacientului

gena elastinei ELN CV

Alte gene candidat: LMK1, CYLN2,
GTF21 - neurologic

Tablou clinic
Dismorfia faciala:

Facies, Frunte
Ochi, Periorbital
Nas
hipoplazie malara, copiii cu obraji mici si bucalati
filtrum
Buze, dinti

Malformatii
Anomalii CV
80% - tipic stenoza aortica supravalvulara
HTA

Anomalii ale tesutului conjunctiv: pectus excavatum, cifoscolioza, laxitate

articulara/ limitare articulara, hernii, unghii hipoplastice
otite medii cronice,
anomalii renale
Pubertate precoce, hipotiroidism, diabet

Retard mental
moderat (QI 55)
Dificultati de invatare, deficit de atentie, memorie de scurta durata buna,
deficiente semnificative in orientarea spatio-temporala
Atitudine prietenoasa, anxietate
Hipersenzitivitatea la sunete

Retard
Retard al cresterii pre si postnatal

Pubertate precoce

Diagnostic clinic
1. Facies
2. CV
3. Ca
Scor clinic de diagnostic -> selectia corecta FISH
Cresterea
Dezvoltarea si comportamentul
Fenotip facial
Status C-V
Structuri conjunctive
Calciu

Diagnostic genetic
FISH - 7q11.23, include genele ELN si LMK1
91-96% identificarea deletiei
qPCR ELN, LIMK1, GTF21 - marimea deletiei

Evolutie si prognostic
Monitorizare
cardio-vasculara (+HTA)
renala

anuala

Calcemia si calciuria: la 2 ani

CI vit D
Oftalmologic
ORL
Tt ortodontic
Terapie psihologica, psihiatrica

 Diagnostic prenatal
analiza FISH sonde 7q11.23
punctia de vilozitati coriale
amniocenteza

Sfat genetic
Majoritatea de novo

- cuplurilor care mai au un copil cu sindrom

Williams
- Risc de 1% - parintii nu sunt purtatori
- altfel, riscul 50%(AD).

Sindromul Prader-Willi
Absenta expresiei genelor paterne din regiunea

amprentata 15q11.2-q13
Incidenta: 1:10.000-1:22.000

Etiopatogenie

Trei mari tipuri etiologice:

70% - microdeletie 15q11-q13 pe cromozomul patern

25% - disomie uniparentala materna (ambii cromozomi 15 de origine
materna)
4% - defecte ale centrului de amprentare
1% - rearanjamente cromozomiale ce implica regiunea amprentata
(translocatii)
Contine multe gene amprentate: SNRPN, PAR1, UBE3A, IPW, NDN,
MAGEL2,MKRN3
Sau nu: OCA2, GABRB 3, GABRA5, GABRG3

Imprintarea genomica

marcare epigenetica a unor gene sau regiuni cromozomiale (metilare

ADN, acetilare histone)

in linia germinala mat sau pat

pentru a inhiba expresia acelui locus atunci cand este transmis de la un

parinte

Tablou clinic
Dismorfismul
Facies caracteristic
Acromicrie

Neuro-psihic
prenatal
neonatal
copilarie, adolescenta

Fenotip comportamental particular: accese de furie, reactii

violente, atitudine obsesiva, rigiditate, posesivitate,

incapatanare, defecte de articulare a cuvintelor
Retard mental moderat
Tulburari de somn

Retard

Hipostatura
Hipogonadism, caractere sexuale secundare slab

dezvoltate, absente

Sindromul Prader-Willi

1 faza : 0-24 luni : ( Nastere-> mers):

Faza neurologica
= faza de diagnostic utila
hipotonie neonatala
dificultati alimentare

 Hipotonie + Dismorfie

+ acromicrie
Genetica

Franta
Varsta medie la diagnostic
2 luni

 Scor clinic de diagnostic selectia pentru testele

moleculare

Diagnostic citogenetic si molecular

Studiul molecular al metilarii regiunii 15q11.2-q11.3
Citogenetica clasica, FISH
1% - anomalii cromozomiale structurale
75% - microdeletii paterne
20% - disomie uniparentala materna genetica moleculara
5% anomalii ale mecanismului de amprentare
MLPA, QPCR

Evolutie si prognostic
Perioada neonatala: tehnici speciale de alaptat, gavaj
Terapia cu GH
Monitorizarea greutatii
Dieta, program de exercitii fizice
Obezitatea si complicatiile ei: rata crescuta a

mortalitatii
Evitarea obezitatii: longevitate normala

Diagnostic prenatal
Istoric familial pozitiv

identificarea anomaliei genetice corespunzatoare

utilizarea tehnicii FISH sau a markerilor ADN specifici dupa
preluarea probelor fetale prin biopsia de vilozitati coriale,
amniocenteza sau cordocenteza.

Sfat genetic
Majoritatea cazurilor de SPW sunt sporadice, parintii

fiind sanatosi.
Riscul de recurenta depinde de mecanismul cauzal,
astfel:

SPW cu disomie uniparentala materna cromozomului 15

prezinta un risc de recurenta de 1%
SPW secundar unui defect a centrului de amprentareare un
risc de recurenta mare, de 50%

Sindromul Angelman
Fenotip:-microcefalie
-retard mintal sever
-tulburari de mers si echilibru
-absenta vorbirii sau vocabular sarac
-tulburari de comportament,
crize de ras

FISH:-deletie 15q11-q13 mat (70%)

 Diagnostic

Tehnicile de inalta rezolutie

pot identifica rearanjamentele
cromozomiale ce implica
regiunea critica 15q11.13.

Analiza de metilare a ADN

Analiza secventionala a genei UBE3A (mutatia genei fiind

responsabila pentru fenotipul caracteristic al bolii)

Tehnica FISH poate identifica microdeletia regiunii critice de pe

cromozomul 15 matern

Studiul polimorfismelor ADN (in cazul in care FISH este negativ),

pentru a diferentia disomia uniparentale de defectele de amprentare

 Diagnostic prenatal

Diagnosticul prenatal al sindromului Angelman este indicat in cazul

istoricului familial pozitiv

Este necesara efectuarea biopsiei de vilozitati coriale (trimestrul I de

sarcina) sau a amniocentezei (trimestrul II de sarcina), urmate de analiza
citogenetica si moleculara prin metodele enuntate anterior.
Sfat genetic

Majoritatea cazurilor de sindrom Angelman sunt sporadice, parintii fiind

sanatosi. Riscul de recurenta depinde de mecanismul cauzal, astfel:

Sindrom Angelman cu disomie uniparentala paterna are un risc de

recurenta de 1%

Sindrom Angelman cu defect al centrului de amprentare sau cu mutatie

in gena UBE3A riscul de recurenta este de 50%