Bolile determinate de

aneuploidii heterosomale

Caracteristicile
cromosomului X
Numar de perechi de baze
azotate:154 824 264
Numar de gene: 1008
Numar de gene cunoscute : 766
Numar de pseudogene : 380
Genele cromozomului X rol
esential in dezvoltarea somatica
armonioasa si functia gonadei
feminine (monosomia Y nu este
viabila!)

Genele cromozomului X
AMELX: amelogenina (amelogeneza imperfecta)
ATRX: alpha thalassemia/sdr x fr
DMD: distrofinei (distrofia musculara Duchene, Becker)
F8: factor VIII, procoagulant (hemofilia)
F9: factor IX
FMR1: Sindromul X-fragil
G6PD: glucozo-6-fosfate dehidrogenaza
IL2RG: receptorul interleukin 2, gamma ( imunodeficienta severa)
MECP2: sindromul Rett
NR0B1: receptorul nuclear subfamilia 0, grupul B, membrul 1
OFD1: sindromul oral-facial-digital
SHOX: statura mica

Fenomenul de inactivare a cromozomului X

(Lyonizare): - in viata embrionara timpurie, la
sexul feminin, unul din cei doi cromozomi este
inactivat aleator si permanent in celulele somatice
=> corpusculul Barr

Caracteristicile chromosomului Y
Numar de perechi de
baze azotate : 57.701.691
Numar de gene : 104
Numar de gene cunoscute : 76
Numar de pseudogene : 54

Cromozomul Y:
cromozom acrocentric mic;
considerabil mai mic decat cromozomul X (de 6 ori
mai putina eucromatina decat cromozomul X);
pe bratul lung are o regiune mare si variabila ca marime
de heterocromatina;

58 milioane perechi de baze - aproximativ 104 gene

( 2% din ADN total);
Genele cromozomului Y implicate in determinismul si
dezvoltarea sexuala masculina - rol cert pentru
determinismul sexului: gena SRY.

Genele cromozomul Y
AMELY/AMELX (amelogenina)
AZF1 (azoospermie)
BPY2 (proteine de baza ale cromozomului Y )
DAZ1 ( azoospermie)
PRKY (protein kinase, Y-linked)
SRY (sex-determining region)
TSPY (testis-specific protein)
UTY ( gena transcriptie TPR )
ZFY (zinc finger protein)

Nondisjunctia cromozomilor sexuali

Sindromul Turner

Generalitati

Absenta completa/partiala a celui de-al doilea

cromosom sexual, omogen sau in mozaic
Fenotip:
Sindrom dismorfic:
depistaj precoce in utero:ptrygiumcoli
malformatii

cardiace si renale
hipostatura: gena SHOX implicata in crestere

Talia adulta < -20 cm

Retard pubertar, infertilitate

Incidenta: 1/2500 nou-nascuti de sex feminin

Situatii particulare NU confirma diagnosticul de S. TURNER!

1.pacientele cu cariotip 45,X, dar fara trasaturi

clinice caracteristice pentru S Turner
2. persoanele cu fenotip masculin, indiferent de
cariotip;
3. pacientele cu deletii distale mici ale bratului scurt
(Xp-) incluzand gena SOX, daca banda Xp22.3 nu este
deletata.
4. Pacientele cu deletii ale bratului lung, distal de Xq24 au de
obicei amenoree primara sau secundara fara hipostatura
sau alte trasaturi fenotipice ale sindromului Turner, fiind
mai adecvat diagnosticul de insuficienta ovariana
prematura.

NOTIUNI GENETICE
Definition : pierderea completa sau partiala a celui de-al doilea
cromozom sexual la o pacienta de sex feminin
Citogenetica:
50 % 45, X
15 % mosaicisme numerice ale cromozomului X : 45, X/46, XX - 45,
X/46, XX/47, XXX -45, X/47, XXX
30 % anomalii structurale ale cromozomului X, omogene sau in
mozaic: i(Xq); i(Xp); del(Xp); del(Xq); r(X)
5 % cromozom Y normal sau remaniat, anomalie omogena sau in
mozaic

Anomaliile structurale, omogene sau in

mozaic:
izocromozom X : 46,X,i(Xq)

deletii: del Xp, del Xq

X in inel: 46,X,r(X)

NOTIUNI GENETICE
3% din fetusii de sex feminin la momentul
fecundatiei si 1/2000 la nastere. Avorturile
spontane corespund cel mai adesea formulelor:
45, X

15%din avorturile spontane precoce de origine

cromosomiala sunt monosomii X
1% din fetusii cu monosomie X ajung la termen
in 60-80% din cazuri: se pierde cromozomul X
patern. Cromozomul X prezent este de origine
materna in 76 % din cazuri (cercetare personala).

Fiziopatologie:
- monosomia X este singura monosomie viabila.
-cromozomului X ->gene implicate in dezvoltarea somatica
armonioasa (p) +si gene care asigura diferentierea gonadei
feminine (q).

-corelatii intre haploinsuficienta unor gene de pe X (care

scapa inactivarii celui de-al doilea cromozom X) si fenotipul
sindromului Turner, astfel:
-deficitul genei SHOX (Xp22.3)=> hipostatura, anomalii
scheletice, dismorfism cranio-facial;
-deficitul genei limfogenice (Xp11.4)=>limfedem,
coarctatie de aorta;
-deficitul genelor POF1 si POF2 (Xq26 si Xq13-21)
insuficienta ovariana prematura

ASPECT PRACTIC

Studiul fragmentelor de cromozom Y

Prezenta lor =>
Risc de gonadoblastom sau de
disgerminom in 7-10 % -Gravholt2000
Studiul se poate face pe celule ale
mucoasei bucale SRY - (FISH sau
biologie moleculaire)

Fenotip:
Trasaturi clinice foarte variabile:

Retard statural
hipogonadism
Sindrom dismorfic
Malformatii
corelate cu cariotipul
In functie de varsta evaluarii

Fenotipul antenatal
1 % din produsii de conceptie 45 X sunt viabili
Formele diagnosticate in utero sunt:
Fie formele severe, cariotipul fiind indicat datorita
semnelor de apel ecografice, cel mai adesea o
higroma colli, motivand o inrerupere terapeutica a
sarcinii
Fie forme paucisimptomatice la ecografie,
cariotipul fetal fiind realizat datorita varstei
materne avansate sau pentru alt tip de indicatie
Malformatii interne la ecografie

Fenotipul neonatal
Diagnosticul ST trebuie evocat in fata unui sindrom
Bonnevie-Ullrich, clasic dar nespecific:
Acesta asociaza pliuri cutanate la nivelul portiunii
laterale a gatului si limfedemul de la nivelul fetei dorsale
a mainilor si picioarelor
In special daca acesta este asociat cu semne dismorfice
sau cu malformatii cardiace evocatoare sau cu
malformatii renale
Talia la nastere mai mica de - 2 DS in contrast cu o
greutate cel mai adesea normala.
Diagnosticul se stabileste rareori la nastere intrucat
semnele sunt cel mai adesea discrete.
Importanta examinarii cu o foarte mare atentie a oricarui
nou-nascut de sex feminin care prezinta un retard de
crestere intrauterin.

Perioada neonatala
Dismorfismul:
Facial
Toracic
Limfedem

Malformatii:
Cardiace:coarctatia aortei, bicuspidia aortica

Auxologie
Talie mica la nastere
Macrocefalie relativa

Fenotip:
- limfedemul (acest edem se
resoarbe si pielea va ramane in
exces, putin elastica)

- pterygium colli

Malformatiile cardiace: 23 - 40%

Tip:

Bicuspidie aortica: 10 - 30%

Coarctation aortica: 7 - 12 % , kinking aorta
Boli valvulare aortice: IAO, SAO: 3-5%
Anomalie mitrala (prolaps, balonizare VS fara IM)
Retur venos anormal (VCSG, RVPAP: 3%)
HipoVS
PCA

Fenotip infantil
Fenotipul asociaza in diverse grade diferite afectari.
Exista forme complete si forme paucisimptomatice chiar
monosimptomatice.
Se explica astfel de ce numerosi pediatri indica un
cariotip sanguin la orice fata care prezinta doar un
retard statural.
Moto-ul: Orice fata care prezinta un retard statural
este un sindrom Turner pana la proba contrarie ,
trebuie inca demonstrat.

Sindromul dismorfic
- mare variabilitate fenotipica.
Dismorfia cranio-faciala poate fi foarte marcata:
Orientarea antimongoloida a fantelor palpebrale, ptoza,
epicantus, hipertelorism,
microretrognatism, dinti cu dimensiune redusa cu malocluzie
uneori, palat ogival.
Urechi jos implantate, malrotate,
Gat scurt, deformat prin pterygium colli (pliu cutanat care se
intinde de la regiunea mastoidiana la regiunea acromiala)
Insertia posterioara a parului, joasa, in trident
Este important a cunoaste aceste semne in forma lor extrema
pentru a putea cauta echivalentele lor minore la o fata de talie
mica
IMPORTANTA FOTOGRAFIILOR

Sindromul dismorfic
Semnele osoase pot fi evocatoare:
Gatul poate fi foarte scurt (fara pterygium colli) prin hipoplazia sau blocul
vertebrelor cervicale,
Toracele in forma de platosa cu distanta crescuta intermamelonara
(mameloanele sunt deseori invaginate). Aceste anomalii asociate cu un
limfedem dau deseori un aspect indesat al acestor copii, mai ales pentru ca
raportul segment superior/segment inferior este crescut.
Displazie epifizara cu crestere anormala

Radiografia mainii: Aspect in cascheta al epifizei radiale inferioare.

Scurtarea metacarpului IV (semnul Archibald) si metatarsianului IV,
sinbrahidactilie.
Varsta osoasa retardata
osteoporoza
Si alte semne sunt clasice, dar putin specifice, cum ar fi cubitus valgus,
semnul lui Kosowicz care asociaza, in forma sa completa, o hiperplazie a
condilului femural intern, o verticalizare a platoului tibial si o deformare a
extremitatii superioare a tibiei si a spiculilor ososi.

Sindromul malformativ

Malformatii cardio-vasculare

-in 20 - 30 % din cazuri: stenoza istmica sau orificiala a aortei, valve aortice bicuspide, anevrismul aortic si mai rar
DSV, prolaps de valva mitrala.
- coarctatia de aorta este cauza majora a hipertensiunii arteriale, care poate exista si in lipsa anomaliilor cardiace.

Malformatii renale

Sunt cel mai adesea latente si decelate prin ecografia sistematica in 25 30% din cazuri.
Rinichiul in potcoava este foarte caracteristic
Bifiditate pielo-ureterala (8%), ectopii, malrotatii sau agenezii renale (2,8 %) si anomalii vasculo-renale
responsabile de HTA.
Stenoza jonctiunii pielo-ureterale este uropatia veritabila din ST (2,5 %), responsabila de infectiile urinare in
repetitie.

Anomalii cutanate

Hiperelasticitate cutanata si articulara frecventa

Unghii mici si convexe, hipoplazice, maini si picioare
Tendinta spre formare de cicatrice cheloide
Nevi pigmentari deseori observati, fara a se observa o tendinta spre malignizare

Auz si vaz

Otite medii frecvente (68 %), datorate malformatiilor trompei lui Eustachio.
Hipoacuzie
Anomalii ale vederii: miopie, mai rar hipermetropie, tulburari ale perceptiei culorilor

Afectiuni endocrine si metabolice

Afectiuni autoimune, in special tiroidite, DID, boala Addison, vitiligo

Tulburari ale colestazei, dislipidemii, obezitate

Retardul statural
Este constant, dar variabil de la un copil la altul

Curba de crestere este evocatoare, intrucat se observa un

retard statural moderat pana la varsta de 3-4 ani, care se
accentueaza progresiv, pentru a ajunge la -3 - - 4 DS in perioada
peripubertara
Efectul pe talia adulta este de -20 cm
Talia se coreleaza cu talia tinta
Cauza retardului statural nu este in intregime cunoscuta

Talia adulta in absenta tratamentului variaza intre 142 si 147 cm

Cresterea in ST

Talia adulta spontana -20 cm

141 cm ( 136-161 cm)

Absenta picului de crestere pubertar

Corelatia cu talia parentala
Tratament cu GH din 1988
Talia definitiva corelata cu doza

Fenotip comportamental
QI este in limitele normalului

Rezultatele scolare mai slabe sunt datorate

tulburarilor psihologice secundare (semnelor
dismorfice, retardului statural si pubertar).
Afectarea orientarii spatiale si a conceptualizarii,
perturbarea functiilor cognitive sociale, variabile
(mai frecvente daca Xmat)

Neurodezvoltare/ Psihopatologie
QI normal:
QI Verbal> QI Scris

Deficite neurocognitive specifice

In orientarea temporo-spatiala
Memoria non-verbala si capacitatea de atentie
Rapiditatea executiei motrice
Afectarea lecturii, scrisului
Defect se sinteza si a memoriei vizuale
Schizofrenie: de 3X mai frecventa decat in populatia generala

Fenotipul pubertar si adult

retard pubertar/hipogonadism

Absenta telarhai si amenoree primara

5 - 15 % dintre paciente pot prezenta un debut pubertar spontan, in

special in cazurile cu mozaicisme si cu deletii Xp.

Dezvoltarea pubertara pare a fi influentata de tratamentul cu hormon

de crestere (GH, growth hormone). In peste 800 din cazuri tratate cu
GH, s-a observat cresterea incidentei pubertatii spontane.

Daca se dezvolta pubertatea, aceasta este insa deseori incompleta,

nedepasind stadiul S2, in timp ce pubarha este normala.

Un numar foarte mic de cazuri prezinta menstruatii. Posibilitatea

procreerii fara interventie medicala este rara

ovarele sunt inlocuite de bandelete fibroase

Explorari diagnostice:
- Testul Barr: absenta corpusculului Barr;
- Cariotipul: util pentru diagnosticul de certitudine;
-Determinari hormonale specifice: insuficienta
ovariana periferica hipergonadotropa (estradiol
scazut, FSH si LH crescute la pubertate).
Diagnostic prenatal: semne de alarma ecografic
(higroma colli, hidrops fetalis) => analiza
cariotipului - amniocite, biopsie de vilozitate corial.

Diagnostic
Fenotip caracteristic
Test Barr negativ
Cariotip modificat

Tratament
1. ameliorarea cresterii staturale:
terapie cu hormon somatotrop (STH,
varsta de 4-5 ani);
2. aparitia caracterelor sexuale
secundare (terapie estrogenica, 13-14
ani) cu instalarea telarhei, menarhei,
cresterea uterului pana la
dimensiunea normala si mentinerea
ritmicitatii menstrelor (terapie estroprogestativa).

Diagnostic prenatal in sindrom Turner

hidrops fetal - higroma colli

FISH INTERFAZIC

Sindromul Klinefelter

Sindromul Klinefelter
Epidemiologie:
inciden: 1/1000 nou-nscui de sex masculin;
vrsta de debut: pubertate;
Etiologie:
- 80% cromosom X suplimentar ( mat.n 56%; pat. 44% )
-20% mozaicisme (46XY/47,XXY sau 46XY/48XXXY).
-citogenetic: 47,XXY;48,XXXY; 49,XXXXY; 48,XXYY.
testul Barr este pozitiv.
sex ratio: 1M: 0F.
Manifestri clinice:
-debut la pubertate.
- semnul constant i distinctiv: hipogonadismul caracterizat
prin: atrofia testicular (disgenezia tubilor seminiferi)
azoospermie, ginecomastia (30% din cazuri), eunucoidism
- QI = de 80-90.

Incidenta
1/600 1/700 nn de sex masculin
Frecventa creste cu varsta materna

Sindromul Klinefelter
47XXY
Frecvena foarte ridicat n snul a
dou categorii de bolnavi:
> 1% - din pacienii cu retard
mintal
> 3% - din brbaii aduli
sterili

Genetic
80% cromosom X suplimentar
40% non-disjunctie in I-a sau a 2-a diviziune meiotica
pe linie matern;
60 % Non-disjunctie in prima diviziune meiotica pe linie
patern

20 % mozaicisme (46XY/47,XXY sau

46XY/48XXXY)

Criterii de diagnostic / definition

- SK se defineste prin prezenta la
subiectii cu fenotip masculin a unui
cromozom X suplimentar
Singurul semn constant este
azoospermia data de scleroza tubilor
seminiferi si responsabila de
sterilitate.

Descriere clinica
- exista o mare variabilitate clinica
Sarcina nu este grevata de
complicatii
Fenotipul este de obicei normal la
nastere si ramane asa pana la
pubertate

Tablou clinic
semnul constant i distinctiv:

hipogonadismul
- atrofia testicular (disgenezia tubilor seminiferi),
- azoospermie, sterilitate primar

 testiculi hipoplazici,
penis de aspect normal sau
penian

hipoplazie

ginecomastia (30% din cazuri)

caractere sexuale secundare slab
exprimate: barb rar, pilozitate
pubian de tip feminin, voce cu timbru
nalt

exces statural pe seama membrelor

status eunucoid; corpul are conformaie
feminin, adipozitate cu dispoziie
ginoid
QI la limita inferioar a normalului

-La pubertate, testiculii raman mici

si moi, iar caracterele sexuale
secundare, in particular pilozitatea
poate fi putin dezvoltata

- penisul are cel mai adesea o talie

normala.

- sterilitatea este data de fibroza

tubilor seminiferi iar
azoospermia si diagnosticul
acestui sindrom sunt deseori
stabilite in contextul prezentarii
la medic a unui pacient cu
sterilitate

Spermograma normala

Azoospermie

- QI pentru subiectii 47,XXY este in

limita normalului.
Dar au tulburari de invatare in
particular al limbajului si al scrisului:
dislexia este observata la peste 50 %
din baietii XXY.

-Performantele motorii pot fi diminuate

-Incoordonarea si tulburarile de echilibru
fac ca pentru aceste persoane sa se
recomande sportul individual nu cel de
echipa
- pe plan psihologic, se observa deseori
timiditatea, imaturitatea, lipsa increderii
in fortele proprii sau impulsivitatea
- anumiti subiecti XXY au tendinta de a
ramane in afara activitatii grupului.

-Suplimentarea in testosteron este

recomandata de la inceputul
pubertatii.

- amelioreaza dezvoltarea pubertara,

creste masa musculara si
amelioreaza calitatea vietii si starea
de bine.

- posibilitatea procreerii prin

procedurile de fertilizare in vitro.

Diagnostic
Testosteron

sczut
FSH i LH crescute la pubertate
C Barr pozitiv
Cariotip = dg. Electiv

Prognostic: sperana de via nu este afectat.

- infertilitate 100%.
Diagnostic predictiv:
testul Barr
analiza cariotipului.
Diagnostic prenatal: analiza cariotipului din
amniocite i biopsia de vilozitate corial.
Profilaxie: diagnostic prenatal i consult genetic
Tratament: hormonal (testosteron, de la vrsta de
10-11ani), chirurgical (corecia ginecomastiei i a
hipospadiusului), psihoterapie.

47. XXX

Sindromul XYY
Epidemiologie:
inciden: 0,1% din nou-nscuii de sex masculin;
vrsta de debut: neonatal ( retardare mintal i hipoplazia
organelor genitale externe);
Etiologie:
-Y suplimentar este 100% pat. (meioza II)
- citogenetic: 47,XYY; 48,XYYY; 49,XXYYY.
- corpuscul F (cromatina Y): pozitiv
Manifestri clinice:
- 2-3% sunt retardai mintal sau manifest un comportament
antisocial, criminal.
- sunt imaturi emoional i au comportament impulsiv.
- majoritatea brbaiilor cu sindrom Y se integreaz n
societate.
- alte manifestri clinice: statur nalt, hipoplazia organelor
genitale externe, criptorhidie, hipospadias.

Manifestri clinice:
- 2-3% sunt retardai
mental sau manifest un
comportament antisocial,
criminal.
- sunt imaturi emoional
i au comportament
impulsiv.
- majoritatea brbaiilor
cu sindrom 47XYY se
integreaz n societate.
- alte manifestri clinice:
statur nalt, hipoplazia
organelor genitale
externe, criptorhidie,
hipospadias.

47,XYY

Fenotip :
putin caracteristic :
- talia cel mai adesea mai mare decat
+2DS fata de medie
- functie testiculara normala, fecunditate
normala, descendenti normali
Dezvoltare psihica:
- QI: normal
- Exces de afectivitate sau agresivitate;
intoleranta la frustrare