Metode pentru

testarea echivalenei terapeutice

Medicamentele care conin doze identice de

substan medicamentoas, cu aceeai structur
chimic, n acelai tip de form farmaceutic i cu
aceeai biodisponibilitate sunt considerate
bioechivalente.
Echivalena terapeutic se testeaz prin
urmtoarele metode:
studii de bioechivalen in vivo;
studii farmacodinamice comparative la om;
studii clinice comparative;
teste de dizolvare in vitro.

Studii de echivalen terapeutic nu se impun n cazurile de:

a. produse destinate administrrii parenterale (i.v., i.m., s.c. sau
intratecal), sub form de soluii care conin aceeai SM, n aceeai
concentraie i aceiai excipieni n concentraii comparabile cu produsul
de referin;
b. soluii pentru administrare oral, care conin SM n aceeai concentraie
cu a produsului de referin i nu conin nici un excipient cunoscut sau
suspectat a interfera cu tranzitul intestinal sau absorbia SM;
c. gaze cu utilizare medical;
d. pulberi pentru reconstituirea unor soluii, cnd soluia ndeplinete
criteriile de la punctul a. sau b.;
e. produse de uz otic sau oftalmologic sub form de soluii apoase care
conin aceeai SM n aceeai concentraie i au aceiai excipieni, n
concentraii comparabile cu produsul de referin;
f. produse topice sub form de soluii apoase care conin aceleai SM n
aceeai concentraie i au aceiai excipieni, n concentraii comparabile
cu produsul de referin;
g. produse pentru inhalat sau sprayuri nazale, preparate sub form de
soluii apoase i care conin aceleai SM n aceeai concentraie i au
aceiai excipieni, n concentraii comparabile cu produsul de referin,
fie c se administreaz sau nu cu ajutorul aceluiai tip de sistem
dozator.

Studiile in vivo sunt necesare pentru urmtoarele forme farmaceutice:

a. forme farmaceutice orale cu cedare imediat, cu aciune sistemic, cnd
una sau mai multe din condiiile urmtoare sunt ndeplinite:
-indicaii terapeutice care necesit un rspuns terapeutic cert;
-indice terapeutic mic sau curb doz-efect abrupt;
-farmacocinetic complicat prin: absorbie variabil sau incomplet;
eliminare presistemic; metabolizare masiv la primul pasaj hepatic (>
70%);
-proprieti fizico-chimice dezavantajoase (ex. solubilitate mic,
instabilitate, modificri metastabile, permeabilitate redus);
-ridic probleme de BD;
-proporie mare a excipienilor n formul fa de SM.
b. produse medicamentoase n forme farmaceutice altele dect cele orale
sau parenterale i care acioneaz prin absorbie sistemic (ex.
supozitoare, STT-uri);
c. produse medicamentoase - forme farmaceutice cu cedare modificat,
care acioneaz prin absorbie sistemic;
d. produse medicamentoase - combinaii cu absorbie sistemic;
e. produse medicamentoase destinate altui uz dect cel sistemic (oral,
nazal, ocular, rectal, vaginal, etc.), prezentate n alte forme farmaceutice
dect soluii. n aceste situaii, conceptul de bioechivalen nu este
aplicabil; pentru a dovedi echivalena terapeutic se cer studii clinice
comparative sau studii farmacodinamice.

Studii de bioechivalen la om
Protocolul studiului de bioechivalen

Scopul - compararea performanei in vivo a unui produs

medicamentos multisurs (produs test) cu cea a unui produs
medicamentos de referin.

Protocolul unui astfel de studiu cuprinde etape principale:

alegerea subiectilor,
evaluarea bioechivalenei,
raportul de validare.

Modelul obinuit pentru studiile de bioechivalen presupune

administrarea produselor test i referin la subieci voluntari n
dou perioade.

A doua administrare este separat de prima printr-un interval a

crui durat trebuie s asigure eliminarea total a
medicamentului administrat n prima perioad, nainte de
administrarea celui de-al doilea tratament.

Alegerea subiecilor

Lotul de subieci ales pentru studii de bioechivalen trebuie s fie ct

mai omogen:
numar: 18-24
ambele sexe
voluntari sntoi
vrst: 18-55 ani
greutatea corporal n limite normale, n acord cu tabelele de
greutate n funcie de vrst acceptate internaional
nefum tori i fr antecedente n ceea ce privete abuzul de alcool
sau medicamente
fenotipul i/sau genotipul subiecilor trebuie luat n considerare din
raiuni de siguran.

Utilizarea pacienilor aflai n tratament n locul voluntarilor

sntoi se accept dac:
SM este cunoscut ca avnd efecte adverse severe;
efectele farmacologice ale SM sau riscurile sunt considerate
ca inacceptabile pentru voluntarii sntoi.
Ca produs de referin este preferat produsul inovator (iniial)
care este cel mai bine studiat din punct de vedere al eficacitii
i siguranei, att n cadrul studiilor clinice, ct i n cadrul
monitorizrii post-marketing.
Mostrele utilizate n studiile de bioechivalen trebuie s fie
identice cu produsul propus pentru obinerea autorizaiei de
punere pe pia.
Evaluarea bioechivalentei se bazeaza pe masurarea
concentratiilor substantei medicamentoase activa farmacologic
si a metabolitului (metabolitilor) sau activ, daca exista.

1.
2.
3.
4.
5.

n cercetarea bioechivalenei se va folosi o metod analitic

reproductibil, specific, suficient de sensibil, precis i adecvat,
validat pentru dozarea SM i/sau a metabolitului (metaboliilor)
activ din plasm (snge sau ser) sau urin, n funcie de timp. n
cazul administrri unui precursor medicamentos bioreversibil (prodrug), se va msura componentul activ.
Raportul de validare a metodei analitice utilizate trebuie s conin
date privind:
specificitatea metodei;
regsirea SM n timpul preparrii probelor;
curba de etalonare, linearitate;
precizia i acurateea (exactitatea) n aceeai zi i n zile de
determinare diferite;
controlul calitii probelor n care s-a adugat SM.

Documentaia privind studiul de bioechivalen trebuie s

conin protocolul aprobat de ANM i de Comisia de Etic,
desfurarea studiului clinic n acord cu RBP n studiul clinic,
raportul analitic, farmacocinetic i statistic, semnate de ctre
investigatorul respectiv.

Raportul va conine:
numele i afilierea investigatorului responsabil, locul unde s-a
desfurat studiul, perioada de timp n care a fost executat;
numele i seria lotului, precum i compoziia produselor
medicamentoase utilizate n studiu (test i referin);
protocolul de experimentare clinic;
raportul de validare a metodei analitice;
raportul clinic, farmacocinetic i statistic;
raportarea reaciilor adverse semnalate pe parcursul studiului;
rezultatele testului de dizolvare in vitro.

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

STUDIUL CLINIC COMPARATIV

Numrul pacienilor inclui n studiu, de obicei mai mare dect cel
necesar n studiile de bioechivalen, depinde de variabilitatea
rspunsului terapeutic investigat i de domeniul de echivalen acceptat.
Autorizaia de punere pe pia nu poate fi emis pentru un produs
avnd o biodisponibilitate mai mic n comparaie cu produsul de
referin datorit consecinelor asupra eficacitii, respectiv pentru un
produs cu o biodisponibilitate mai mare (suprabiodisponibilitate) din
considerente de siguran. Ca urmare, exist dou opiuni:
produsele suprabiodisponibile vor putea fi acceptate ca
interschimbabile cu produsul de referin numai dup ce
productorul va face modificrile care se impun (excipienii din
formul, procesul tehnologic etc.) i va dovedi bioechivalen fa de
produsul de referin;
un produs suprabiodisponibil poate fi acceptat ca un produs nou
(mbuntit), decizie care trebuie s fie susinut de rezultele
studiilor clinice; un asemenea produs medicamentos nu poate fi
acceptat ca interschimbabil cu produsele existente pe pia; el
devine, n mod logic, produs de referin pentru viitoarele produse
medicamentoase cu o compoziie identic.

Biodisponibilitatea devine un parametru important deoarece

permite compararea mai multor medicamente cu aceeai
substan medicamentoas dac sunt bioechivalente
(prezentnd o biodisponibilitate identic) ceea ce le va face
interschimbabile pentru bolnav.
n acest mod se reduce costul tratamentului introducnd n
terapie medicamente multisurs (generice) a cror similaritate
cu produsul inovator a fost demonstrat.

Studiile in vitro se cer pentru produse medicamentoase

multisurs fabricate de acelai productor, n acelai loc de
producie, n concentraii diferite.
Trebuie ndeplinite urmtoarele condiii:
-compoziia calitativ s fie aceeai;
-existena proporionalitii ntre SM i excipieni pe de o parte
i ntre excipieni pe de alt parte;
-un studiu de echivalen adecvat a fost efectuat pentru cel
putin una din concentraiile produsului (de obicei din raiuni de
siguran este preferat conc. cea mai mare);
-farmacocinetica produsului este liniar n domeniul dozelor
terapeutice.
Studiile de dizolvare in vitro comparative pot fi utile n
demonstrarea echivalenei ntre dou produse multisurs;
totui, se recomand ca aplicarea lor pentru acest scop s fie
redus la minimum.

Testul de dizolvare este util pentru:

demonstrarea identitatii si uniformitatii produsului
medicamentos;
obtinerea de informatii asupra produsului testat si de
referint n studiile de bioechivalent /biodisponibilitate;
demonstrarea similarittii ntre medicamentele de referint
din diferite tri;
demonstrarea similarittii ntre diferite formulri ale unei
substante (medicament generic) si medicamentul de
referint ;
obtinerea de informatii cu privire la identitatea si
uniformitatea seriilor de medicamente de testat si de
referint , pentru selectionarea medicamentului n studiul in
vivo.