INACTIVAREA CROMOZOMULUI X

Desi descoperirea inactivarii cromozomului X are o vechime de peste 30

de ani, mecanismele sale sunt in cea mai mare parte, o enigma.
Ohno (1967) a emis ideea ca o data cu teoria dozajului diferit in relatiile
genelor autozomale si X-lincate, translocatiile care au aparut intre X si
autozomi, in cursul evolutiei, ar fi daunatoare si, in consecinta, au fost eliminate.
De aici, genele X-lincate la o anumita specie de mamifer vor fi lincate la toate
speciile. Aceasta ipoteza a deschis calea spre gasirea de gene X-lincate pentru
studiul inactivarii lui X, la orice specie si astfel a facut posibil progresul in acest
domeniu. Legea lui Ohno este acum foarte bine dovedita, fara exceptii, pana in
prezent, in cadrul mamiferelor euteriene. Totusi, au fost aduse date interesante,
recente referitoare la marsupiale si monotreme. Genele de pe bratul lung al
cromozomului X de la om sunt lincate si la aceste grupuri, dar genele de pe
bratul scurt Xp sunt autozomale atat la marsupiale cat si la monotreme, sugerand
ca acetse gene au ost recrutate din autozomi in cromozomul X, in cursul
evolutiei mamiferelor euteriene.
Prima surpriza a fost referitoare la alegerea lui X spre a fi inactivat: in
contrat cu inactivarea randomizata, fie a lui X matern fie a lui X patern in
difertitele celule ale mamiferelor euteriene, la marsupiale cromozomul X de
origine paterna este cel inactiv, in toate celulele. Aceste este un exemplu de
imprinting cromozomal si a reprezentat prima descoperire de acest fel la
mamifere.
Mecanismul molecular al inactivarii:
In anul 1990 s-a reusit clonarea genei XIST de provenieneta umana cat si
de la soarece, gena aceasta reprezentand un candidat pentru un rol in centrul de
inactivarea X.
Gena XIST este localizata in regiunea centrului de inactivare si este
exprimata doar de cromozomul X inactiv.
In culturi celulare, celulele cu mutatii ( deletia a 7 KB din exonul 1 si a
unei parti din promotorul minimal al uneia din cele doua alele Xist) nu
realizeaza inactivarea X si sunt eliminate. Insa multe date sunt interpretate in
sensul ca XIST nu este necesara pentru a mentine inactivarea X, Transcriptia
genei XIST nu este prin ea insasi importanta in inactivarea X. Rolul Xist ca
ARN functional este insa dovedit de constatarea ca acesta ramane in nucleu si
chiar inconjoara corpusculul Barr heterrocromatic. XIST ar putea constitui un
element arhitectural, posbil un component al structurii nucleare heterocromatice
care se asociaza specific cu teritoriul cromzomului X inactiv.
Metilarea este un posibil mecanism de imprinting pentru XIST.
Functia exacta a centrului ramane o enigma

Cand a aparut blocajul unui centru, urmatoarea treapta este initierea

semnalului de extindere, probabil de catre centrul de initiere. Inactivarea X
conduce la condensarea acestuia spre a forma comatina sexuala care se replica
tarziu. La aceste evenimente caracteristice inactivarii trebuiesc adaugate
metilarea diferentiata si sensibilitatea diferentiata la Dnaza. Metilarea nu poate fi
semnalul primar al extinderii cu mai curand un cator ulterior implicat in
stabilizare. Satrea fibrei de cromatina si timpul de replicare pot fi considerate ca
elemente implicate in realizarea efectului primar.
Pentru semnalul de extindere Riggs sugereaza ca rol la acest semnal, un
tip special de enzima de restrictie. Sugestia este ca, incepand din centrul de
inactivare, enzima s-ar insuriba in ADN pana ce intalneste un element invecinat
de la care activitatea ulterioara ar fi amplificata. Mersul ar putea fi in ambele
directii si ar fi cis-limitat, in acord cu cunoscutele proprietati ale extinderii
inactivarii X. O asemenea insurubare a enzimei in dublul helix ADN ar aduce
impreuna regiunile de atasare la scaffold-ul cromozomal pentru buclele
cromozomale.