ADENOAMELE HIPOFIZARE

Dr. Mdlina Muat

Inst. de Endocrinologie C.I.Parhon, Bucuresti

TUMORILE HIPOFIZARE
Incidenta: 10% din tumorile intracraniene la adult; 1% la copil
Majoritatea benigne, rar maligne (doar in prezenta metastazelor)
Etiopatogenie
Ipoteza mutatiei somatice: majoritatea adenoamelor hipofizare
sporadice sunt monoclonale
Ipoteza hipotalamica: dereglari ale stimularii hipotalamice pot
induce hiperplazie pituitara urmata de transformare adenomatoasa

Ipoteza Hipotalamica

Ipoteza Hipofizara

PRO:

PRO:

Adenoame reactive in insuficientele

glandulare primare (ex. hipotiroidism)

Omogenitate histologica

Soarecii transgenici pt. GHRH dezv.

Adenoame multiple pe pe fond de hiperplazie
somatotropa

adenoame mixte (GH/PRL) derivate din

soarecii knockout pt. D2 dezvolta

hiperplazie lactotropa si adenoame discrete
multiple

monoclonalitatea

CONTRA

lipsa hiperplaziei in jur

celule pluripoentiale progenitoare
chiurgia hipofizara este urmata de
vindecare in cazul microadenoamelor

CONTRA

absenta tumorilor multiple

Hiperplazia apare in MEN1/complex

tesut hipofizar normal in jurul tesutului

tumoral

Carney

rata mica de recurenta dupa chirurgia

hipofizara

unele tumori pot fi multi/oligoclonale de la

inceput
Ocazional policlonale

TUMORILE HIPOFIZARE ETIOLOGIE

proteine reglatoare ale ciclului celular: PTTG, Rb, p16, p18, p27

proteine apoptotice: PTAG si p53

factori de crestere si receptorii acestora: FGF-2 & ptd-FGFR4,

EGF-R & ERBB2, NGF& p75NGFR activina, inhibina, follistatina, IL6, LIF

Transductori de semnal: proteine G ( proteina Gs alfa mutanta in 40 % din

somatotropinoame),

CREB, RAS, prtein kinaze

dereglari ale feedback-ului de reglare a secretiei hormonale: CRH-R,

ACTH-R, 11betaHSD2, GHRHR, GHS-R, IGF1-R,ER, PRL-R, D2-R

In MENI mutatii ale genei MENI (supresor tumorala)

In complexul Carney: mutatii ale PRKAR1A

adenoame hipofizare familiale izolate: AIP s.a.11q13

Sdr. McCune Albright inactivarea act. GTP azice a Gs alfa cu cresterea AMPc

Clasificarea adenoamelor hipofizare

Clinica: ad. functionale (clinic secretante) si nefunctionale
Marime: microadenoame <1cm, macroadenoame>1cm
Afinitatea tinctoriala: acidofile, bazofile, cromofobe
Imunohistochimie:
secretante de GH (somatotropinoame)
PRL (prolactinoame)
ACTH (corticotropinoame)
TSH (tirotropinoame)
FSH , LH (gonadotropinoame)
cu secretie mixta: ex. GH+PRL (somatomamotropinoame)
negativ (adenoame nule)
Evolutie: clasificarea Hardy (incapsulate, invazive)
Extensie : supraselara, infraselara, paraselara

Clinica adenoamelor hipofizare

1. Elemente legate de excesul hormonal
2. Elemente legate de insuficienta hipofizara
3. Elemente ale sindromului mecanic tumoral

ADENOAME SECRETANTE DE GH

ACROMEGALIA
ETIOPATOGENIE SI FIZIOPATOLOGIE
Etiologie:
adenoame hipofizare: somatotrop/somatomamotrop (99%)
ganglocitom hipotalamic / hipofizar
tumori cu secretie ectopica de GHRH: T.carcinoide (bronsice, GI/pancreatice);
alte tumori insulare pancreatice, carcinomul cu celule mici, adenoame adrenale
secretia ectopica de GH (rarissim)

Patogenie:
40% din somatotropinoame au mutatii activatoare ale prot Gsalfa
Formele familiale: mutatii MENI, AIP, PRKAR1A

Fiziopatologie:
Exces secretor de GH induce cresterea IGF1urmata de promovarea cresterii
(sinteza de ADN, ARN, )
Cu proliferarea oaselor, tesuturilor moi, viscerelor

COMPLICATII
1. HTA
2. DIABET ZAHARAT sau toleranta alterata la glucoza
3. APNEE DE SOMN
4. BOALA CARDIACA ISCHEMICA
5. INSUFICIENTA CARDIACA CONGESTIVA
6. Risc crescut de POLIPI COLONICI si CARCINOM DE COLON
7. Complicatiile sdr. mecanic tumoral

Dg. paraclinic in acromegalie

Testul de supresie la hiperglicemia provocata
In ACRO GH nu se supreseaza < 1mcg/l dupa administrarea de glucoza
N.B.Fals pozitiv in IRC, IHC, malnutritie, dependentii de heroina, diabet zaharat,
adolescenta, anorexia nervoasa

IGF1 crescut; in completarea TTOG

GH bazal este util doar daca e <0,4mcg/l, caz in care exclude ACRO
Test la TRH, doar daca primele 2 sunt echivoce
200mcg TRH i.v. determina la normal supresia GH.
In ACRO apare o crestere paradoxala (cu minim 50%)

RMN hipofizar
Imunohistochimie tumorala

TRATAMENTUL ACROMEGALIEI
1. Chirugical: adenomectomie transsfenoidal
2. Medical:

Derivai de somatostatin: octreotide/lanreotide

Blocani de receptori pentru GH: Pegvisomant

Bromocriptina/Cabergolina

3. Radioterapie

extern de nalt voltaj

gammaknife

CRITERII DE CURABILITATE IN ACROMEGALIE

1.

Boala controlata:
GH dupa TTOG <1mcg/l
Observatie sub tratamentul in curs
IGF normal
sau fara tratament
Absenta activitatii clinice a bolii

2. Boala inadecvat controlata:

GH dupa TTOG >1mcg/l
IGF crescut
Absenta activitatii clinice a bolii
3. Boala necontrolata:
GH dupa TTOG >1mcg/l
IGF crescut
Prezenta activitatii clinice a bolii

Evaluare periodica
cu reconsiderarea
alternativei terapeutice

Schimbarea terapiei sau

adaugarea unei noi trepte
urmata de evaluare periodica

CURABILITATE N ACROMEGALIE
CONSENS?
Boal

clinic inactiv

Criterii

biochimice:

Consens 2000 (Giustina et al. JCEM)

GH oarecare < 0.4 ng/ml + IGF 1 normal
nadir GH n TTOG < 1 ng/ml (RIA) + IGF1 normal
AACE guidelines 2004 (Cook, DM et al, Endocr. Pract.)
nadir GH n TTOG < 1 ng/ml (?) + IGF1 normal
Consens 2005 (Melmed et al. JCEM)
nadir GH n TTOG < 0.4 ng/ml (IRMA)+ IGF1 normal

MANAGEMENTUL ACROMEGALIEI N ROMNIA

ADENOM HIPOFIZAR SECRETANT DE GH
Chirurgie transsfenoidal

Boala controlat
Terapie medical
Agoniti
dopaminergici

SSA

Boala inadecvat controlat

Radioterapie
Boala inadecvat controlat

GHA

Terapie medical

AACE Management of Acromegaly

GH- Producing Pituitary Adenoma
Microadenoma

Macroadenoma:
Mass effect, visual loss
headache

Select Patients

Somatostatin analogs (SSA)

Transsphenoidal Surgery
GH<1
IGF1 N

GH>1
IGF1

GH<1
IGF1 N

Monitor

SSA

Monitor

GH >1
IGF1

GH antagonist
(GHA)
GH >1
IGF1

GHA
GH >1
IGF1

GH<1
IGF1 N

Radiotherapy

Endocr. Pract., 2004

PROLACTINOMUL

Diagnostic diferential al hiperprolactinemiilor

1. Droguri ce stimuleaza secretia de PRL: neuroleptice
antidepresive, metoclopramid, domperidom, metildopa, rezerpina, verapamil,
labetalol, estrogeni, fenitona, apomorfina, heroina, metadona, morfina, cimetidina
2. Insuficienta

renala cronica
3. Ciroza hepatica
4. Hipotiroidia (exces de TRH)
5.Tumori hipofizare
Prolactinom/somatomamotropiom
Adenom clinic nesecretant (compresie tija)
(PRL<100ng/ml in prezenta unui macroadenom)

6.Leziuni hipotalamice (tumori, chisturi) (deficit dopaminergic)

7. Boli infiltrative
8. Empty sella
9. Macroprolactinemia

Tratamentul prolactinoamelor
Obiective: - reducerea volumului tumoral
- refacerea functiei gonadale
- normalizarea hiperprolactinemiei
De electie: agonisti dopaminergici
Bromocriptina 7,5 mg 15 mg/zi
Cabergolina 0,5 3 mg /saptamana
Quinagolid 0.15-0.75 mg/zi
Tratament chirurgical:
In formele rezistente la agonisti dopaminergici
Macroprolactinoame cu compresie optochiasmatica

PROLACTINOAMELE SI SARCINA
Menstre ovulatorii dupa 1-3 luni de tratament la 57-100%
! Ovulatia precede menstruatia!
Rata de sarcina la pacientele tratate: 37-81%
In sarcina riscul cresterii tumorale:
5% in microprolactinoame
15-25% in macroprolactinoame
(e preferabila reducerea volumului tumoral inaintea obtinerii sarcinii)
Atitudinea terapeutica in sarcina: oprirea administrarii de agonisti
dopaminergici cu monitorizarea clinica (incusiv ex. CV),
mai ales in macroprolactinoame si reintroducerea tratamentului in
contextul semnelor de compresie optochiasmatica sau altor
complicatii neurologice

BOALA CUSHING
(adenom hipofizar corticotrop)

Diagnostic paraclinic in boala Cushing

1. Probarea excesului de cortizol: cortizol liber urinar
2. Alterarea ritmului nictemeral:
Cortizol 9a.m.vs. cortizol 12 p.m.>50nmol/l
3. Testul de supresie la Dexametazona
Overnight 1mg;
DXM 2x2
DXM 8x2
4. Dozare ACTH
5. Cateterizare de sinus pietros inferior cu dozare ACTH
si cortizol dupa stimulare cu CRH (100mcgi.v.)
gradient central:periferic>2 fara CRH
gradient central:periferic>3 dupa CRH
6. RMN hipofizar

Diagnosticul diferential in boala Cushing

Hipercorticism ACTH dependent (80%):
Boala Cushing
Sdr. Cushing paraneoplazic (secr ectopica de ACTH/CRH)
Hipercorticism ACTH independent (20%):
Sdr. Cushing adrenal (adenom/ carcinom CSR)
Iatrogen
Hiperplazia adrenocorticala nodulara

Tratamentul bolii Cushing

1. De electie: adenomectomia transsfenoidala
2. Radioterapia hipofizara
3. Suprarenalectomia bilaterala
4. Inhibitori de steroidogeneza:
(metirapona, ketoconazol, etomidat, mitotane)

TIROTROPINOAME
Tumori rare 1% din adenoamele hipofizare;
Secreta TSH sau TSH+GH sau TSH+PRL
90% din ele sunt macroadenoame
Dg: - hipertiroidism cu TSH crescut sau inadecvat normal
- alfa subunitati :TSH >1
- test la TRH: nu creste TSH dupa adm. TRH;
(diferentiaza de sdr. rezistenta la hormoni tiroidieni)

Tratament: chirurgical vindeca 1/3, amelioreaza 2/3;

radioterapia adjuvanta chirurgiei
agonisti de somatostatina (octreotide)
N.B. Se va evita administrarea de antitiroidiene de sinteza!

GONADOTROPINOAME
Secretie de FSH/ LH/subunitati alfa
Cel mai adesea clinic nefunctionale
Manifestari clinice:
Sdr. mecanic tumoral
Insuficienta hipofizara
Diagnostic.
Detectarea secretiei de gonadotropi crescuti in plasma
(mai ales FSH) e ocazionala
Asocierea valorilor crescute de FSH cu scaderea ACTH/cortizol
si sau TSH/tiroxina ridica suspiciunea de gonadotropinom
in prezenta unui macroadenom.
Dg cert e cel imunohistochimic
Management chirurgical si radioterapie
Urmarire a nivelului plasmatic de FSH/LH (daca era crescut initial)

ADENOAME HIPOFIZARE CLINIC NESECRETANTE

Clinic: - sdr. mecanic tumoral: cefalee, defecte CV, oftalmoplegie, etc.
- hipopituitarism: cel mai adesea hipogonadism
- asimptomatice, descoperite intamplator
Dg:

- RMN hipofizar
- PRL pentru excluderea unui prolactinom
(terapie esential diferita!!)
- nivelul hipopituitarismului.
- imunohistochimic:
negativ (adenoame nule)
ACTH (adenoame corticotrope silentioase)
hormoni gonadotropi sau subunitati alfa

TRATAMENTUL ADENOAMELOR HIPOFIZARE

CLINIC NESECRETANTE

1. Chirurgical
2. Radioterapie
3. Medical: substitutiv al insuficientei hipofizare

CRANIOFARINGIOMUL
Tumor disembrioplazic derivat din resturi ale pungii Rathke
Localizare: supraselar/ intraselar sau mixt
Cea mai frecvent tumor intracranian la copii.
Histologic: epitelii papilare scuamoase, calcificri sau poriuni chistice
hCG prezent in fluidul chistic
Clinic: sdr. hipertensiune intracranian la copii
modificri de cmp vizual
diabet insipid
hipopituitarism (de obicei nanism, pubertate intzrziat
obezitate
Imagistic: mas tumoral cu zone chistice i calcificri
Tratament: chirurgical asociat cu radioterapie