VIRUSURI HEPATITICE

Sub aceast denumire sunt grupate virusuri care dei aparin unor
familii distincte, cu caracteristici diferite (genom, replicare, evoluie a infeciei,
ci de transmitere), au n comun tropismul principal pentru hepatocite. Ca
urmare, toate aceste virusuri determin hepatite cu manifestri clinice
variabile :
- infecii asimptomatice
- simptome clinice acute : fatigabilitate, greuri, vrsturi, febr, icter
- forme clinice anicterice cu simptomatologie atipic (pseudo-gripal, pseudoreumatismal, manifestri cutanate eruptive)
- hepatopatii cronice (simptomatice sau asimptomatice).
Dup simptomatologia clinic, diferitele tipuri de ageni infectani nu pot fi
difereniai.
Pn n prezent au fost identificate i caracterizate 7 virusuri
hepatitice desemnate cu literele A-G, ns se pare c lista agenilor
ncadrabili n acest grup generic rmne deschis (Tabel X).

VIRUSUL HEPATITIC A (HAV)

Aparine genului Heparnavirus din familia Picornaviridae. Anterior HAV
a fost clasificat ca aparinnd genului Enterovirus (desemnat ca enterovirus
72) ns deosebirile constatate ntre HAV i enterovirusuri privind rezistena
n mediul extern, la ageni fizici i chimici, au determinat actuala ncadrare.
Morfologie i structur
Virionul are form sferic, avnd diametrul de 27 nm. Nu prezint
anvelop.
Capsida are simetrie icosaedric iar genomul este ARN monocatenar,
cu polaritate pozitiv. n compoziia capsidei intr 4 proteine virale structurale
(VP1-VP4) i 7 proteine nestructurale asociate cu mecanismele de replicare.
Proteinele structurale ce formeaz subunitile nucleocapsidei sunt
situate la captul NH2-terminal, iar replicaza viral specific se gsete la
captul COOH-terminal al proteinei precursoare.
Replicare
Virusul hepatitic A (HAV) are tropism hepatocitar datorit existenei
unor receptori specifici pe suprafaa hepatocitelor. Mecanismul de replicare
nu este nc pe deplin elucidat, el desfurndu-se probabil similar cu cel al
enterovirusurilor.
Patogenez
Calea de ptrundere a HAV n organism este cea fecal-oral. Infecia
este favorizat de faptul c HAV are capacitatea de a rezista perioade
ndelungate n mediu umed. Sursa de infecie este omul bolnav care, mai

ales n perioada preicteric, este un intens excretor de virus. Contaminarea

fecal a surselor de ap, n zone cu standard igienico-sanitar sczut,
constituie modalitatea principal de infectare.
Datorit dificultilor n izolarea HAV i imposibilitii de cretere n
culturi celulare, etapele mecanismului patogenic nu sunt complet elucidate.
n orice caz, sediul iniial de replicare al HAV este intestinul. Urmeaz
apoi o perioad scurt de viremie dup care virusul ajunge la nivelul ficatului.
Replicarea viral n hepatocite determin necroza acestora, nsoit de
reacia inflamatorie local. HAV nu produce efect citopatic direct. Modificrile
hepatocitare (liza, necroza) sunt conscina rspunsului imun al gazdei.
Aspecte clinice
Perioada de incubaie este de 20-50 zile. Frecvena infeciilor
asimptomatice este crescut, mai ales la copii.
Formele manifeste clinic debuteaz de obicei cu fenomene digestive
(greuri, vrsturi) urmate de icter la nivelul tegumentelor i mucoaselor. Faza
icteric se remite n decurs de o lun.
Vindecarea este regula (complicaiile sunt extrem de rare, mortalitatea
sczut - vezi Tabel X) i este urmat de o imunitate durabil (anticorpi
protectori ).

Tabel X. Virusuri hepatitice identificate pn n prezent

Virus Familie
Transmitere
Debut
Incubaie
Genom
A
Picornaviridae
fecal-oral
acut
20-50
ARN
zile
B
Hepadnaviridae -parenteral
acut
45-160
ADN
-sexual
sau
zile
- vertical
insidios
- intrafamilial
C
Flaviviridae ?
-parenteral
variabil 14-180
ARN
-sexual
zile
-vertical
D
viroid-like
-parenteral
variabil 15-60
ARN
-sexual
zile
E
Caliciviridae ?
fecal-oral
acut
15-50
ARN
zile
F
G
(GB)

nencadrat
ADN
Flaviviridae ?
ARN

nonparenteral
parenteral

Severitate n Mortalitate
infecia acut
medie
sub 0,5%

Cronicizare

uneori
ridicat

DA

1-2%

NU

de
obicei 05-1%
forme
subclinice
variabil
ridicat

DA

1-2%
Gravide
20%
?

NU

acut

medie sau
sever
(la gravide)
?

DA
:
?
posibil ?

Diagnostic de laborator
A. Diagnostic direct - este dificil de realizat deoarece perioada de excreie
fecal a virionilor este scurt i se ncheie de regul la debutul perioadei
icterice. De aceea izolarea i identificarea virusului (posibil teoretic din
snge i fecale - vezi "Patogenez") nu se realizeaz n mod curent. De
asemenea HAV nu este cultivabil n culturi de celule.
Metodele de evideniere a HAV n fecale sunt :
- Imunomicroscopia electronic
- Detectarea antigenelor virale prin teste imunoenzimatice sau radioimune
- Hibridizarea cu sond ADN sau ARN
- PCR - amplificarea genic
B. Serologia - Diagnosticul de certitudine al unei hepatite virale A se bazeaz
pe evidenierea anticorpilor serici specifici IgM anti-HAV prin tehnica
imunoenzimatic (ELISA) sau prin test radioimun (RIA). Testul este pozitiv
ncepnd de la debutul fazei icterice, urmnd ca titrul IgM anti-HAV s scad
n cteva sptmni pn la cteva luni, fiind nlocuii de anticorpii IgG antiHAV care persist timp ndelungat (practic toat viaa).
Testarea IgG anti-HAV este util pentru detectarea unei infecii cu HAV
n antecedente. Testul pozitiv denot imunitate durabil.
Profilaxie
Profilaxia nespecific se refer la msuri cu caracter igienico-sanitar,
caracteristice pentru prevenirea infeciilor cu transmitere fecal-oral.
Profilaxia specific
Imunizarea pasiv cu gama-globuline polivalente este eficace mai ales
naintea expunerii sau cel mult n decurs de 15 zile de la aceasta. Durata
proteciei este de 4-6 luni.
Imunizarea activ (vaccinarea) se realizeaz cu vaccin viral inactivat,
cu administrare intramuscular.
Virusul hepatitic B (HBV)
HBV aparine familiei Hepadnaviridae (virusuri ADN care infecteaz
ficatul). Alturi de HBV, implicat n patologia uman, familia mai include
virusuri similare care infecteaz unele animale (marmota, raa, veveria).
Morfologie i structur
Virionul complet (particula Dane) are diametrul de 42 nm. Alturi de
virioni complei, n sngele pacienilor infectai se mai observ formaiuni
sferice sau tubulare cu diametrul de 22 nm care reprezint de fapt antigen de
suprafa (AgHBs) produs n exces.
Structura unui virion complet include : anvelopa, capsida i genomul.

HBV (Fig. ?) este un virus ADN circular, parial dublu catenar. Virionul
este constituit dintr-un "miez" ("core") i un nveli exterior lipoproteic
coninnd antigenul de suprafa al HBV (AgHBs).
Cu ajutorul microscopiei electronice s-au depistat 3 feluri de particule
cu nveli n serul pacienilor infectai cu HBV.
Aa-numitele particule Dane reprezint virionul intact, infecios .
Particulele sferice i filamentoase (tubulare), fr miez, sunt constituite
din AgHBs i din lipide provenite de la celula gazd. Acestea nu sunt
infecioase i sunt produse n timpul infeciei n cantitate foarte mare. Ele
reprezint primul marker serologic al infeciei HBV. Numrul lor este de 1001000 de ori mai mare dect al particulelor Dane.
ADN-ul viral este strns legat de ADN-polimeraz, enzima necesar
replicrii virale. Ambele sunt nconjurate de un nveli intern constituit din
proteine care reprezint antigenul "core" (al miezului) al HBV (AgHBc).
AgHBc este prezent n hepatocite la pacienii infectai. Este puternic
imunogen i aproape toi pacienii infectai dezvolt anticorpi anti-HBc
(AcHBc). Probabil se produce i o reacie n limfocite T. Reacia imun
mpotriva AgHBc joac probabil un rol hotrtor n eliminarea virusului.
AgHBc nu este secretat n ser.
O parte component solubil a AgHBc este ns secretat i apare n
ser : antigenul "e" (AgHBe). AgHBe n ser denot o replicare activ a
virusului. Anticorpii anti-HBe (AcHBe) se dezvolt n cazul infeciei acute la
sptmni sau chiar luni dup apariia AcHBc i marcheaz de regul
sfritul replicrii virale.
Genomul HBV. ADN-HBV are o structur deosebit, caracteristic (Fig.
?). Este cel mai mic genom ADN viral cunoscut dintre cele care infecteaz
omul i animalele. Structura sa este asimetric i const dintr-un lan lung
circular, cu polaritate negativ (L) care este legat de un lan scurt, cu
polaritate pozitiv i cu lungime variabil (S). Aceast asimetrie este
hotrtoare pentru replicarea viral.
Genomul HBV conine 4 cadre libere de citire sau "open reading
frames" (ORF) la nivelul lanului lung (L-). Genele (ORF) core (pre-C i C)
codific pentru genele P (Pol) i S (Surface). In afar de acestea, exist o
gen (ORF) X, denumit astfel deoarece la momentul evidenierii acestei
gene produsul su i funcia acestuia erau necunoscute. De altfel, i n
prezent funciile genei X sunt neclare. AgHBx poate fi decelat n ficatul multor
pacieni infectai cu HBV. Se pare c AgHBx amplific replicarea viral prin
activarea transcripiei i, n unele condiii, particip la hepatocarcinogenez.
Despre ADN-polimeraz se cunosc puine aspecte dar este demonstrat
c ea este sintetizat independent de produsele genice core (ale miezului).
Replicare
Virusurile ADN sunt mai rezistente i mai stabile dect cele ARN i
folosesc pentru replicare mecanismul revers-transcripiei. ADN-HBV se poate
integra n genomul celulei gazd. Hepatocitele care conin ADN-HBV integrat
nu mai exprim proteine nucleocapsidare HBV i sunt astfel "protejate" de
liza imunologic. Supraproducia de antigene virale (AgHBs, AgHBe) duce la
imunotoleran.

De ndat ce genomul unui hepadnavirus a ptruns ntr-o celul, el

ajunge n nucleu, unde polimerazele celulare l transcriu ntr-o molecul
lung de ARN. Aceast molecul de ARN (pregenomul) este apoi introdus
ntr-o capsid nou-format, mpreun cu o molecul de ADN-polimeraz
viral, acest complex reintrnd n citoplasma celulei. Aici, polimeraza viral
realizeaz revers-transcripia pregenomului ntr-un nou lan de ADN negativ
i, pe msur ce acesta este sintetizat, pregenomul este distrus de enzimele
virale. Apoi, ADN-polimerazele pot sintetiza lanul pozitiv folosind ca model
lanul negativ. In momentul cnd virusul prsete celula, capsida i ADN-ul
viral sunt introduse ntr-o anvelop extern, moment n care sinteza lanului
pozitiv nceteaz. Deoarece ieirea particulelor virale se realizeaz dup un
timp variabil n funcie de celule i de statusul lor fiziologic, lungimea lanului
pozitiv este i ea variabil. Acest mecanism surprinztor de replicare al
hepadnavirusurilor l amintete pe cel al retrovirusurilor, cum ar fi HIV, care
au un genom ARN i care utilizeaz o molecul ADN drept intermediar.
Hepadnavirusurile au i alte trsturi comune cu retrovirusurile : cele dou
tipuri de virusuri pot infecta latent celulele, fr a le distruge, aranjarea i
funcionarea genelor retrovirale gag, pol i env sunt comparabile cu cele ale
genelor C, P i S ale hepadnavirusurilor (gena gag codific proteina capsidei
retrovirale, pol codific o enzim de transcripie i env codific proteinele
anvelopei). De asemenea, cele dou familii de virusuri pot produce neoplazii.
Antigene i anticorpi (markeri serologici)
Trei sisteme majore antigen-anticorp sunt operante n cursul infeciei
HBV (acute sau cronice). Acestea sunt :
- antigenul de suprafa (AgHBs) i anticorpii fa de acesta (AcHBs)
- antigenul miezului ("core") (AgHBc) i anticorpii fa de acesta (AcHBc de
tip IgM i IgG)
- antigenul "e" (AgHBe) i anticorpii fa de acesta (AcHBe).
AgHBs se gsete att n ser ct i intrahepatocitar, sub form liber
(sfere, tubuli) sau ncorporat n particulele Dane.
AgHBc se gsete doar n nucleul hepatocitelor infectate (nu apare n
ser), ns o poriune solubil a sa este eliberat prin proteoliz la nivelul
membranei hepatocitare ajungnd astfel n snge sub forma AgHBe. Cu alte
cuvinte, prezena AgHBe n ser denot prezena AgHBc n hepatocit i
replicarea viral activ. (Tabel X)

Tabel X. Markerii serologici n infecia HBV

Marker
Semnificaie
ANTIGENE
AgHBs
antigen de suprafa
(neinfecios per se)
AgHBe
- component a miezului viral
- prezena seric denot
infectivitate
ADNidem
polimeraza
ANTICORPI
AcHBs
- infecie vindecat
- imunitate persistent
AcHBe
- replicare viral diminuat
- infectivitate sczut sau
absent
AcHBc

IgM - infecie recent

AcHBc

IgG - infecie n antecedente

Pozitiv n :
infecii acute i cronice
infecii acute i cronice
idem
- convalescen
- dup vaccinare
- convalescen
- infecii cronice cu replicare
viral redus
- infecii cronice cu mutante
virale
primul anticorp care se
pozitiveaz n infecia acut
* se poate pozitiva n pusee
de reactivare ale unor infecii
cronice
- markerul cu persistena cea
mai ndelungat

Patogenez
Hepatocitele nu sunt singurele celule ce pot fi infectate de HBV. Astfel,
celulele epiteliale ale cilor biliare, celulele endoteliale hepatice, pancreatice,
renale, tegumentare,leucocitele pot fi de asemenea infectate i ele joac
probabil un rol n transmiterea virusului sau n persistena sa n organism.
Infecia cu HBV se realizeaz total diferit de cea cu HAV.
HBV se transmite prin : expunere perinatal, contact sexual, contact cu
snge i produse de snge, transplant de organe i esuturi, manopere
percutane cu instrumente contaminate.
n urma replicrii active a HBV intrahepatocitar, un mare numr de
virioni complei (particule Dane) precum i particule incomplete sferice i
tubulare (AgHBs) sunt eliberai n snge. Viremia HBV este extrem de ridicat
(pn la 1010 virioni / ml.) ceea ce explic contagiozitatea extrem de mare a
subiecilor infectai.
n timpul infeciei acute, modificrile hepatice sunt similare cu cele din
infecia cu HAV, cu deosebirea c o parte din hepatocite prezint aglomerri
extrem de importante de AgHBs produs n exces. n cazurile de infecii
cronice HBV, aspectele histologice hepatice variaz de la modificri minimale
pn la noduli cirotici ce constituie la o parte din cazuri stadii precoce ale
dezvoltrii carcinomului hepatocelular primar.
Sindroame clinice

Tipurile de infecie HBV sunt mult mai variate dect n cazul HAV,
evoluiile fiind influenate de o serie de factori legai de organismul infectat
(vrsta la care survine infecia, sex, starea sistemului imun).
1. Hepatita acut - inaparent
- simptomatic (tipic sau atipic)
2. Hepatopatii cronice - status de purttor asimptomatic
- hepatite cronice
- ciroza hepatic
- carcinom hepatocelular primar
1. Hepatita acut inaparent sau asimptomatic poate fi decelat doar
accidental prin teste biochimice denotnd citoliz hepatic moderat. Se
apreciaz c aproximativ o treime din infeciile acute HBV sunt
asimptomatice.
Hepatita acut simptomatic poate evolua tipic, cu fenomene
digestive, fatigabilitate i icter sau atipic (anicteric, cu fenomene pseudoreumatismale, pseudo-dermatologice, etc). Se pare c doar o treime dintre
infeciile acute HBV evolueaz simptomatic tipic.
2. Hepatopatii cronice
a ) Statusul de purttor asimptomatic - prezena n snge a AgHBs asociat
sau nu cu AcHBc de tip IgG (restul markerilor - negativi). La nivel hepatic nu
se constat modificri.
b ) Hepatitele cronice i ciroza hepatic
- serologic : AgHBs asociat sau nu cu markeri de replicare viral
- histologia hepatic denot grade diferite de afectare (de la modificri
minimale la fragmentarea parenchimului n noduli cirotici)
c) Carcinomul hepatocelular primar - apare prin malignizarea unei ciroze
induse de HBV sau poate surveni fr ciroz premergtoare. Se pare c n
carcinogeneza indus de HBV un rol important l are integrarea ADN-HBV n
genomul hepatocitar.
La adult, n aproximativ 90% din cazuri infeciile HBV evolueaz spre
vindecare, cu eliminarea virusului din organism, refacerea leziunilor hepatice
i imunitate durabil (AcHBs persist n general toat viaa). Doar 10% dintre
aduli nu pot elimina virusul (cauzele nu sunt pe deplin elucidate) devenind
astfel purttori cronici HBV.
n cazul copiilor, infecia HBV are un prognostic cu mult mai rezervat,
n sensul c rata cronicizrilor este cu mult mai mare. De fapt probabilitatea
de cronicizare a unei infecii HBV crete invers proporional cu vrsta
subiectului infectat. Astfel, la nou-nscuii din mame infectate (transmitere
perinatal) rata cronicizrii poate ajunge la 90%.
Diagnostic de laborator
A. Teste specifice
1. Metodele imunoenzimatice .Prin ELISA se deceleaz prezena markerilor
serologici ai HBV care sunt reprezentai de cele 3 sisteme majore antigen-

anticorp care opereaz n cursul infeciei, i anume : antigenul de suprafa

al HBV (AgHBs) i anticorpii fa de acesta (AcHBs), antigenul miezului
("core") (AgHBc) i anticorpii fa de acesta (AcHBc) i antigenul "e" (AgHBe)
i anticorpii corespunztori (AcHBe). Deci serologia hepatitei B este astzi
foarte complet. Tabelul V prezint principalele asocieri de markeri HBV iar
Tabelul VI indic markerii serologici ce trebuie testai n funcie de diferite
circumstane clinice.
Tabel V.Principalele asocieri de markeri n hepatita B
Antigene
HBs
HBe
+
+

Anticorpi antiHBc HBe

Comentarii
HBs

+
+

+
+

+
+

-faz acut foarte precoce

-bolnav foarte infecios
-faz acut precoce
-bolnav foarte infecios
-faz acut peste 14 zile dup instalarea
viremiei
-bolnav foarte infecios
-acelai profil n hepatita viral B cronic
-faz acut (la finele evoluiei)
-bolnav infecios,prognostic bun
-purttor cronic n general asimptomatic
-faza de convalescen
-bolnavul poate fi nc infecios (ADN
HBV detectabil uneori n seruri AgHBe
negative)
-purttor cronic sau subiect imunizat
(AgHBs
sau
AcHBs
nedecelabili
serologic)
-vindecare
-bolnav neinfecios,subiect imunizat
-contaminare pasiv(transfuzie)
-vindecare, antecedente ndeprtate de
hepatit viral B
-contaminare
veche
sau
pasiv
(transfuzie)
-subiect vaccinat cu vaccin anti-HBV
-seroprotecie prin IgG-HBs

Tabel VI.Utilizarea markerilor serologici ai hepatitelor virale

Situaii

Markeri

de Scop

clinice
1.Hepatite
acute
2.Hepatit
B

cercetat
AgHBs
IgM-HBc
IgM-HAV
AcHCV*
A.
AgHBs/AcHBc
IgM-HBc
B. ADN viral
AgHBe/AcH
Be
C. AcDelta

-diagnosticarea hepatitelor A,B acute

* diagnosticarea hepatitei C

A.confirmarea hepatitei B
cronice (AgHBs/AcHBc poz),
IgM-HBc fiind negativ
B.cercetarea sistemului HBe I msura cantitativ
(pg/ml)
a ADN viral permite aprecierea importanei
contagiozitii si msurarea eficienei tratamentului
antiviral adoptat
C.diagnosticarea unei infecii duble HBV-HDV
3.Status
A. AcHBc
A.conduita depinde de rezultatele markerilor:
imunitar
AgHBs
-markeri HBV-negativi ; subiectul se vaccineaz ;
A.prevac
AcHBs -numai AgHBs pozitiv (vezi AcHBc) ;subiectul este
cinal HBV cantitativ
infectat cu HBV si o vaccinare este ineficace
B.
AcHBs -AcHBs si AcHBc pozitivi ;subiectul deja n contact
B.postvac cantitativ
cu HBV, a dezvoltat AcHBs (nivel protector minim
cinal HBV
recomandat:10 mUI/ml)
B.controlarea imunitii dup vaccinare (nivel minim
recomADNat:10 mUI/ml)
4.Grupe
A.AcHBc
-dac AcHBc
este
pozitiv
se
determin
de risc
AgHBs/AcHB AgHBs,AcHBs si HIV
s
-dac AgHBs este pozitiv se determin AcDelta
AcDelta
5.Depistar A.AgHBs
A.depistarea gravidelor care pot transmite HBV
e
B.AgHBe/AcH copiilor lor
prenatal
Be
B.dac AgHBs este pozitiv se vor determina ali
ADN viral
markeri si se verfic anturajul familial
6.Urmrire AgHBs/AcHBs
a
nou- cantitativ
nscutului

-de varificat serovaccinarea copiilor nscui din

mame AgHBs pozitive

2. Hemaglutinarea pasiv invers . Dei nu este metoda de elecie, poate fi

folosit n cazurile n care este necesar un diagnostic rapid. AgHBs este
detectat prin tratarea serului de cercetat cu eritrocite acoperite cu AcHBs. n
cazul prezenei AgHBs n ser, se produce aglutinarea eritrocitelor. Testul este
rapid ns confirmarea prin ELISA este ntotdeauna necesar.
3. Microscopia electronic. Vizualizarea particulelor Dane i a particulelor
sferice i tubulare AgHBs n ser este facilitat de densitatea crescut a
acestora, ns aceast tehnic nu este de uz curent.
4. Tehnici de biologie molecular
- Hibridizarea cu sonde ADN
B. Teste nespecifice

Sunt utile pentru a stabili gradul de afectare hepatic, fr a putea da

o orientare etiologic. Astfel, n infecia acut i n puseele de reactivare ale
infeciilor cronice se constat :
- creterea alanin-aminotransferazei i a altor enzime hepatice
- scderea protrombinemiei
- creterea bilirubinemiei.
Profilaxie
Msuri nespecifice. Acestea se refer la msurile generale de protecie
mpotriva infeciilor cu transmitere parenteral (testarea corect a sngelui
transfuzat, sterilizarea corect a instrumenatrului utilizat n manoperele
parentarele, etc.) i sexual (contact sexual protejat).
Msuri specifice
Profilaxia pasiv. Eficacitatea imunoglobulinelor specifice anti-HBs n
prevenirea infeciilor HBV a fost demonstrat. Imunizarea pasiv a fost
utilizat fie ca protecie dup expunerea la riscul de infectare, ca de
exemplu n cazul unei nepturi accidentale, fie ca tratament preventiv
administrat regulat personalului din uniti de hemodializ cronic, nainte
de era vaccinurilor anti-HBV.
Profilaxia activ. Vaccinurile utilizate iniial au fost derivate din plasma
purttorilor HBV. Ulterior, au aprut vaccinuri produse prin inginerie
genetic (vaccinuri recombinante). Incepnd cu 1985, au fost elaborate
dou tipuri de vaccinuri : cele produse n celule de levuri i cele produse n
celule de mamifere. Aceste vaccinuri recombinante se caracterizeaz prin
faptul c nu conin virus integral ci doar AgHBs.

Virusul hepatitic D (HDV, agentul delta)

Agentul cunoscut ca HDV (virus hepatitic D) a fost decelat sub forma
unui nou antigen nuclear care aprea n hepatocitele unor pacieni infectai
cu HBV. Acesta a fost denumit antigen delta (AgHD) i este frecvent asociat
cu forme mai severe de hepatit. S-a demonstrat ulterior c AgHD intr n
compoziia unor particule virale defective de 35-37 nm. care apar n titru
ridicat comparativ cu cel al particulelor HBV "helper".
Morfologie i structur
Particulele HDV (Fig. ?) sunt constituite dintr-o anvelop extern
lipidic ce conine AgHBs, care ncapsideaz AgHD i o molecul mic de
ARN monocatenar, circular, covalent nchis. Aceste proprieti neobinuite se
aseamn cu cele ale ARN-urilor unor particule viroid-like, satelii ai unor
virusuri ai plantelor care influeneaz dramatic evoluia bolii iniiate de virusul
helper.
HDV este un viroid de 35 nm, cu dubl anvelop. Sinteza anvelopei
externe, constituit din AgHBs, depinde de HBV, deoarece HDV este un virus
defectiv. In schimb, sinteza anvelopei interne, format de antigenul delta

(AgHD), depinde de genomul HDV. Dei exist un numr de cadre libere de

decodare (ORF), s-a demonstrat c doar un singur ORF codific proteina
viral.
Replicare
Dup ptrunderea ntr-o celul, ARN-HDV se replic eficient fr a
necesita nici o intervenie a HBV, sugernd c funcia "helper" HBV (poate
singura) este de a asigura intrarea n celul prin interaciunea suprafeei
celulare cu anvelopa viral coninnd AgHBs.
Ca i viroizii sau virusurile satelite ale plantelor, ARN-HDV se replic
circular i posed activiti de autoclivaj i de ligare. Totui, HDV este mai
complex deoarece genomul su codific dou proteine virale specifice :
antigenul mare i cel mic al HDV. AgHD mic este esenial pentru replicarea
viral n timp ce AgHD mare este esenial pentru asamblarea particulei virale.
Patogenez
Infecia HDV nu se poate produce n absena HBV, deci transmiterea
HDV se produce de obicei pe cale parenteral, n mod similar cu
transmiterea HBV. De menionat c transmiterea pe cale sexual este mai
puin eficace dect n cazul HBV.
Principalele grupe de risc pentru infecia HDV sunt toxicomanii care
folosesc droguri cu administrare intravenoas (prin folosirea n comun a
acelor i seringilor), pacienii cu tratamente injectabile multiple cu fraciuni
plasmatice, imigranii din zonele delta-endemice i purttorii HBV supui
riscului infeciei cu HDV.
Incubaia hepatitei delta este cuprins ntre 21-60 de zile, debutul este
de obicei acut, iar prezena icterului este foarte variabil .
Portajul cronic face parte din evoluie i st la originea a peste 30%
din decesele raportate n formele cronice. Exist dou forme de infecie acut
: co-infecia i suprainfecia.
In cazul co-infeciei, subiectul este simultan infectat cu HBV i HDV.
Evoluia spre cronicizare este rar (5% din cazuri). Detectarea ARN-HDV n
ser i a AgHD n ficat sunt posibile n cursul incubaiei, ulterior apariiei
AgHBs n ser. Creterea valorilor transaminazelor, adesea difazic,
acompaniaz icterul i simptomele subiective, rapid urmate de apariia
anticorpilor anti-HDV. Dup dispariia AgHBs, replicarea HDV i boala
diminu. De semnalat c doar serologia permite supoziia de co-infecie HBVHDV.
In cazul suprainfeciei cu HDV a unui purttor cronic de HBV, evoluia
spre cronicizare se produce n peste 80% din cazuri, cu persistena AgHD n
ficat. Mortalitatea formelor acute este de 2-20% i este determinat de
evoluiile fulminante. Deci, formele cronice rezult cel mai des prin
suprainfecia unui purttor cronic HBV. Aceast form se caracterizeaz prin
creterea nivelurilor transaminazelor cu caracter persistent, nsoit de
apariia anticorpilor anti-HDV care sunt prezeni n titruri mari, durabile. ARNHDV persist n ser i 70-80% din formele cronice evolueaz spre ciroz.
Aceast evoluie se produce adesea n mai puin de 2 ani (15% din cazuri).

Diagnostic de laborator
A. Serologia
Serodiagnosticul infeciei HDV se bazeaz n principal pe teste pentru
evidenierea AcHD, avnd n vedere c AgHD are o perioad foarte scurt de
prezen n ser. Exist teste disponibile att pentru IgM-HD ct i pentru IgGHD (Tabel X).

Tabel X. Diagnosticul serologic al infeciei cu HDV.

Markeri

Coinfecie acut

Suprainfecie acut

AgHBs
IgM-HBc
Ac-HD

+
+
+,titruri
slabe,tranzitorii 1

HDV n ficat

+,titruri
cretere,durabile 2

Hepatit
cronic
+
n +,titruri
ridicate
,durabile 3
++

1, 2 i 3 : se efectueaz minimum 2 testri succesive (n faza acut i n

convalescen), deoarece Ac-HD pot fi tranzitorii, n titruri sczute i cu
apariie tardiv n timpul fazei acute.
B. Tehnici de biologie molecular
- Decelarea ARN-HDV prin PCR
Virusul hepatitic C (HCV)
Virusul hepatitic C este principalul agent al hepatitelor desemnate
anterior drept "non-A-non-B". n prezent HCV este ncadrat n familia
Flaviviridae, care a fost recent subdivizat n 3 genuri :
- genul Flavivirus - include foste arbovirisuri (v. febrei galbene, v. febrei
Dengue)
- genul Pestivirus - virusuri implicate n patologia animal
- genul Hepacavirus - nume propus pentru diferitele variante de HCV
Morfologie i structur
Virionii de form sferic au diametrul cuprins ntre 55-65nm. Structura
virionului include :
- anvelopa - de natur lipo-proteic (strat lipidic n care sunt inserate 2
proteine organizate n complexe dimerice : E1 i E2)
- capsida - cu simetrie icosaedric
- genomul - ARN monocatenar cu polaritate pozitiv.
Genomul HCV codific o poliprotein ce este ulterior clivat rezultnd
proteinele virale funcionale :
- proteine structurale - C - capsidal i E1, E2/NS1 - de anvelop, codate de
genele de la captul 5' al genomului
- proteine nestructurale - 6 proteine reglatoare codate de genele de la
captul 3' al genomului (NS2, NS3, NS4a, NS4b, NS5a, NS5b).
La nivelul captului 3' al genomului se gsete o regiune cu
dimensiuni i secven variabile.
Replicare
Mecanismele sunt nc incomplet elucidate din cauza absenei, pn
n prezent, a unor sisteme de cultivare eficace. S-ar prea c hepatocitele
umane n cultur primar sau liniile celulare hepatice imortalizate pot fi
infectate.

Un alt aspect interesant este tropismul HCV pentru polimorfonucleare.

Variabilitate genetic. Este importanta (ca i n cazul altor virusuri ARN),
avnd la baz incapacitatea ARN-polimerazei virale de a corecta erorile
survenite n cursul replicrii. Aceste erori se traduc prin mutaii. Unele dintre
aceste erori sunt tolerate n timp ce altele pot aboli sau modifica profund
funcionalitatea ARN viral. Prin acest mecanism de "eroare i selecie" apar
variante multiple genomice. La aceast selecie de mutante se adaug i
presiunea exercitat de sistemul imun al gazdei, ceea ce duce la
variabilitatea genic extrem de ridicat a ARN-HCV.
Clasificare (tipuri i subtipuri HCV). Ca urmare a hipervariabilitii genetice
constatate n cazul HCV s-a ajuns la identificarea de tipuri i subtipuri de
molecule ARN-HCV (10 tipuri i 52 subtipuri), ntre care, pn n prezent nu
s-a putut demonstra recombinarea.
Patogenez
Infecia HCV se poate transmite prin mai multe ci (vezi Tabel X),
conturndu-se astfel grupe de populaie cu risc crescut de infectare :
receptorii de transfuzii de snge, toxicomanii (folosirea n comun a
seringilor), partenerii sexuali ai persoanelor infectate, nou-nscuii mamelor
infectate.
a ) Manifestri hepatice
Indiferent de calea de infectare, dup o incubaie de pn la 180 de
zile, survine un episod de hepatit acut simptomatic sau asimptomatic.
Formele icterice sunt extrem de rare. De cele mai multe ori, simptomatologia
hepatic poate trece neobservat, ea fiind acompaniat de simptome atipice
(90% din cazuri). Testele de hepatocitoliz sunt elevate n cursul fazei acute.
Formele fulminante sunt o excepie.
n 60-80% din cazuri, virusul nu poate fi eliminat i infecia se
cronicizeaz. Mecanismele cronicizrii nu sunt perfect elucidate, dar este
probabil c hipervariabilitatea genetic a HCV joac un rol important
(mutante care scap recunoaterii de ctre sistemul imun al gazdei). De
asemenea, mecanisme reglatoare complexe permit ca nivelul replicrii HCV
s fie sczut, compatibil cu "supravieiurea" hepatocitului. n unele cazuri se
discut implicarea mecanismelor autoimune.
Infecia cronic HCV este de asemenea pauci- sau asimptomatic, cu
hepatocitoliz moderat sau chiar absent (fluctuaii ale valorilor
transaminazelor). Histologia hepatic este oarecum caracteristic
(evocatoare) pentru infecia HCV : aspecte de inflamaie portal i lobular
asociate cu necroz periportal, la care se adaug leziuni de steatoz
hepatic.
Riscul de dezvoltare a unei ciroze hepatice i / sau a carcinomului
hepatocelular primar exist i este augmentat n cazul asocierii altor factori
de agresiune hepatic (alcool, infecie HBV cronic).
b ) Manifestri extrahepatice
Sunt urmarea faptului c HCV nu posed numai tropism hepatocitar.
Patologia extra-hepatic indus de HCV cuprinde o serie de afeciuni cu
mecanisme patogenetice mai mult sau mai puin elucidate :
1 - Anomalii imunologice

 Mecanisme :
- formare de complexe imune circulante (crioglobulinemiile mixte anterior
considerate "eseniale")
- mecanisme autoimune
Manifestri clinice : cutanate (purpur), articulare (artrite), nervoase
(neuropatii senzitive periferice), renale (glomerulonefrita membranoproliferativ), tiroidiene (tiroidite autoimune)
2 - Porphiria cutanea tarda (forma sporadic) - deficiena enzimei hepatice
uroporfirinogen-decarboxilaza
Mecanism : incomplet elucidat (probabil HCV joac rol de declanare a
maladiei pe un fond genetic predispus)
3 - Lichenul plan - legtur incomplet elucidat cu infecia HCV
4 - Sindromul Gougerot-Sjogren - (sialadenita limfocitar) - idem
Diagnostic de laborator
A. Metode indirecte - Serologia
Clonarea genomului HCV a permis producerea n cantiti mari de
proteine recombinante i peptide de sintez codate de genele structurale i
nestructurale ale virusului. Aceste antigene virale sunt utilizate n testele
serologice, permind detectarea specific a anticorpilor anti-HCV.
Diagnosticul presupune utilizarea a dou tipuri de teste : 1. de depistare i 2.
de validare (de confirmare).
1. Teste de depistare - ELISA - proteinele recombinante (antigenele) virale
sunt fixate pe suportul solid (polistiren, nitroceluloz), iar detectarea
anticorpilor specifici se realizeaz prin imunocaptur.
2. Teste de validare - utilizeaz tehnici de imuno-blotting - RIBA (Radioimmunoblot- assay)
B. Metode directe - Tehnici de biologie molecular
- PCR (Polymerase Chain Reaction)
- NASBA (Nucleic Acid Sequence Base Amplification)
Profilaxie
Msurile profilactice nespecifice sunt similare cu cele mpotriva infeciei HBV.
Profilaxia specific activ (vaccinarea) este nc n studiu. Datorit extrem de
ridicatei variabiliti genetice, prepararea unui vaccin anti-HCV nu a putut fi
nc realizat.
Virusul hepatitic E
Este provizoriu ncadrat n familia Caliciviridae.

Morfologie i structur
Virionul este lipsit de anvelop, avnd form sferic i diametrul
cuprins ntre 27-34 nm.
Genomul este ARN monocatenar cu polaritate pozitiv, cuprinznd 3
ORF :
- ORF1- codific proteinele nestructurale
- ORF 2 i ORF3 - codific proteine structurale.
Replicare
Se produce n hepatocit, dar mecanismul este momentan neelucidat.
Patogenez
Infecia HEV are multe puncte comune cu infecia HAV (calea de
transmitere fecal-oral, replicarea intrahepatocitar). i n cazul infeciei HEV
se parccurg etape similare : sediul iniial de replicare este intestinul (excreie
intens de virioni), urmeaz apoi o viremie de scurt durat i infectarea
hepatocitului cu hepatocitoliz i inflamaie local (nu prin efect citopatic
direct, ci prin rspunsul imun al gazdei).
Nu se cunosc date care s ateste evoluia cronic.
Anticorpii de tip IgM apar concomitent cu creterea transaminazelor i
apoi titrul lor scade treptat (n decurs de 3 luni) fiind nlocuii cu IgG-HEV.
Persistena n ser a anticorpilor de tip IgG este mai redus dect n infecia
cu HAV. IgG-HEV se negativeaz n civa ani.
n peste jumtate din cazuri infecia HEV este asimptomatic, formele
manifeste clinic fiind mai frecvente la adolesceni i aduli tineri. Evoluia
infeciei este benign, cu excepia situaiilor cnd ea survine la gravide.
Infectarea gravidelor evolueaz sever, cu forme fulminante urmate de deces
n pn la 20% din cazuri.
Diagnostic de laborator
A. Diagnostic direct
Evidenierea HEV n scaun prin microscopie electronic este relativ
dificil, din aceleai motive ca n infecia HAV. HEV poate fi detectat prin
imunomicroscopie electronic, iar genomul viral poate fi pus n eviden prin
tehnici de biologie molecular (PCR).
B. Diagnostic indirect
Const n decelarea anticorpilor anti-HEV n ser. Se utilizeaz tehnici
ELISA i Western blot. Diagnosticul ar necesita (ca i n cazul hepatitei A)
detectarea IgM-HEV, care nc nu este de uz curent.
Virusul hepatitic F
A fost identificat n cazuri de hepatite cu transmitere non-parenteral
non-A non-E (i non-B, non-C, non-D), semnalate n mai multe ri. Virusul a
fost denumit HFV (Hepatitis French Virus).

Este un virus ADN dublu catenar, cu dimensiuni cuprinse ntre 27-37

nm.
Grupul virusurilor hepatitice GB
Mai multe cazuri de hepatite acute cu transmitere parenteral au fost
considerate ca fiind produse de 2 ageni virali nou evideniai, cu structur
asemntoare flavivirusurilor dar totui diferit de cea a HCV. Aceste 2
virusuri au fost desemnate drept virusul hepatitic GB-A i GB-B (GBV-A i,
respectiv GBV-B) (GB fiind iniialele unui chirurg care a dezvoltat o hepatit
acut i n serul cruia a fost identificat pentru prima dat un agent viral de
acest tip).
Un al treilea virus GB (GBV-C) a fost recent identificat, discutndu-se
posibila sa implicare n hepatite cronice.