FP METABOLISMULUI INTERMEDIAR

GLUCIDIC

HIPERGLICEMII

HIPOGLICEMII
GLICOGENOZE

- DZ

DIABETUL ZAHARAT - DZ
DIABETES MELLITUS - DM
GRUP DE

AFECTIUNI
METABOLICE

HIPERGLICEMIA

MECANISME
FIZIOPATOLOGICE
DIFERITE

ECHILIBRU METABOLIC

EUGLICEMIE

PRODUCTIA DE
GLUCOZA

UTILIZAREA
GLUCOZEI

DIABETUL ZAHARAT - DZ
DIABETES MELLITUS - DM
ETIOLOGIE COMPLEXA
FACTORI

GENETICI
DE MEDIU

STIL DE VIATA

DEZECHILIBRU METABOLIC - DZ

UTILIZAREA
GLUCOZEI

HIPERGLICEMIE

PRODUCTIA DE
GLUCOZA

DEZECHILIBRU METABOLIC - DZ
DZ
=
CAUZA
PRINCIPALA
Multiple modificari FP secundare
a afectiunilor renale terminale
Impact individual
Impact social / AS
a amputatiilor non-traumatice de
Multiple
organe
si sisteme
extremitati
inferioare
a orbirii la adulti

DZ - CLASIFICARE
NOUA CLASIFICARE REVIZUITA
Vechea

clasificare
American Diabetes Association, 1999 - 2000
varsta debutului
tipul de terapie

MECANISMUL FP care determina

HIPERGLICEMIA

DZ - CLASIFICARE
I. DIABETUL ZAHARAT DE TIP 1
II. DIABETUL ZAHARAT DE TIP 2
III. ALTE TIPURI SPECIFICE DE DZ
IV. DZ GESTATIONAL

DZ - CLASIFICARE
I. DZ DE TIP 1
( distrugerea celulelor DEFICIT ABSOLUT
DE INSULINA )
A Mediat imunologic
B Idiopatic

DZ - CLASIFICARE
II. DZ DE TIP 2
- poate varia
de la REZISTENTA LA INSULINA
PREDOMINANTA cu deficit relativ de insulina
la DEFECT SECRETOR DE INSULINA
PREDOMINANT cu rezistenta la insulina

DZ - CLASIFICARE
III. ALTE TIPURI SPECIFICE DE DZ
A). DEFECTE GENETICE ALE FUNCTIEI
CELULELOR , caracterizate prin MUTATII ale
1. Factorului hepatocitar de transcriptie nucleara (HNF) 4 =
MODY 1
2. Glucokinazei = MODY 2
3. HNF-1 = MODY 3
4. Factorului promotor al insulinei (IPF) 1 = MODY 4
5. HNF-1 = MODY 5
6. ADN-ului mitocondrial
7. Conversiei insulinei sau proinsulinei

DZ - CLASIFICARE
III. ALTE TIPURI SPECIFICE DE DZ
B). DEFECTE GENETICE ALE EXERCITARII
EFECTELOR INSULINEI
1. Tipul A de rezistenta la insulina
2. Leprechaunismul
3. Sd. Rabson-Mendenhall
4. Diabetul lipoatrofic

DZ - CLASIFICARE
III. ALTE TIPURI SPECIFICE DE DZ
C). AFECTIUNI ALE PANCREASULUI
EXOCRIN
pancreatite, pancreatectomii, neoplazii, fibroza chistica,
hemocromatoza, pancreatopatia fibrocalculoasa

DZ - CLASIFICARE
III. ALTE TIPURI SPECIFICE DE DZ
D). ENDOCRINOPATII
Acromegalie
Somatostatinom
Hipertiroidism
Glucagonom
Sd. Cushing
Aldosteronom
Feocromocitom

DZ - CLASIFICARE
III. ALTE TIPURI SPECIFICE DE DZ
E). INDUS MEDICAMENTOS SAU CHIMIC
Vacor

Pentamidina
Acid nicotinic
Glucocorticoizi
Hormoni tiroidieni
Diazoxid
Agonisti / Antagonisti -arenergici
Tiazide
Fenitoin
-interferon
Inhibitori de proteaze
Clozapin

DZ - CLASIFICARE
III. ALTE TIPURI SPECIFICE DE DZ

F). INFECTII
Rubeola congenitala
Citomegalovirus
Coxsackie

DZ - CLASIFICARE
III. ALTE TIPURI SPECIFICE DE DZ
G). FORME NEOBISNUITE / RARE DE DZ
MEDIAT IMUNOLOGIC
AC. antireceptori insulinici
Stiff-man sy.

DZ - CLASIFICARE
III. ALTE TIPURI SPECIFICE DE DZ
H). ALTE SINDROAME GENETICE ASOCIATE
UNEORI CU DZ
Sd. Down
Sd. Klinefelter
Sd. Turner
Sd. Wolfram
Ataxia Friedreich
Choreea Huntington
Sd. Laurence-Moon-Biedl
Distrofia miotonica
Porfiria
Sd Prader-Willi

DZ - CLASIFICARE
IV. DIABETUL ZAHARAT
GESTATIONAL / DE SARCINA
(GDM)

DIABETUL ZAHARAT GESTATIONAL / DE SARCINA

(GDM = Gestational Diabetes Mellitus)
- Complica pana la 10% din totalul sarcinilor
- In Romania < 5%
Definitie
-orice grad de intoleranta la glucide, cu debut sau prima
recunoastere n timpul sarcinii:
- diabetul cu debut n timpul sarcinii
- diabetul preexistent sarcinii, dar nediagnosticat anterior
(indiferent daca persista sau nu dupa nastere sau daca
pentru

echilibrare

insulinoterapie)

este

suficienta

dieta

ori

necesita

DZ - EPIDEMIOLOGIE
prevalenta in dramatica in ultimele doua decade se
preconizeaza mentinerea acestei tendinte in viitorul apropiat
- in USA (1976-1994) :
- prevalenta DZ la adulti = 8,9 - 12,3 %
- prevalenta IFG la adulti = 6,5 - 9,7 %
trend expectat : prevalenta > DZ 2, prin :
- incidentei si prevalentei obezitatii
- tendinta la sedentarism
cazuri nediagnosticate ?

DZ - EPIDEMIOLOGIE
Variabilitate geografica (DZ 1 si DZ 2)
- Scandinavia - cea mai mare rata a DZ 1
(Finlanda : 35 / 100.000 loc. / an)
- Coasta Pacificului - rata
(China, Japonia : 3 / 100.000 loc. / an)
- USA, N Eu - rata intermediara
(8 - 17 / 100.000 loc. / an)

Riscul de DZ 1 reflecta frecventa a unor alele

HLA de risc printre grupurile etnice din diferite
locatii geografice

DZ - EPIDEMIOLOGIE
Prevalenta DZ 2 si a IGT :
cea mai mare - in unele insule din Pacific
intermediara - in USA, India
relativ scazuta in Rusia si China
Aceasta variabilitate se datoreaza :
factorilor genetici
factorilor de mediu

Exista variabilitate in prevalenta DZ printre

diferitele etnii din aceeasi tara.

DZ - EPIDEMIOLOGIE
- 1998, prevalenta DZ in USA : 16 mil. Indivizi = 6% din populatie
- incidenta = 800.000 / an ; sensibil egala la B si F in oricare
interval de varsta,
fiind usor > la B > 60 ani
- > 90% = DZ 2
- prevalenta DZ in populatie :
- cu varsta ( 1,5% la 20 - 39 ani 20 % la > 75 ani )
- 2 x > la afro-americani, hispanicii americani si americanii
nativi f.d. caucazienii non-hispanici
- debutul DZ 2 : la o varsta mai < la cei la care prevalenta e mai >
- incidenta la aceste grupuri de risc e in crestere rapida
- ratiuni necunoscute

DZ - DIAGNOSTIC
Criteriile revizuite, stabilite prin consensul mai multor comitete de
experti :
National
WHO

Diabetes Data Group

ABREVIERI
RPG = Random Plasma Glucose = glicemia aleatoare, intamplatoare
FPG = Fasting Plasma Glucose = glicemia bazala, jeun
IFG = Impaired Fasting Glucose = glicemie bazala alterata
IGT = Impaired Glucose Tolerance = toleranta alterata (scazuta) la glucoza
HbA1C = Hemoglobina glicata izoforma A1C
OGTT = Oral Glucose Tolerance Test = testul de toleranta la glucoza pe cale
orala (TTGO)

DZ DIAGNOSTIC (criterii ADA)

Oricare dintre :
Simptomatologie

clinica + RPG 11,1 mmol/L

(200 mg/dL)
sau

1* valoare a FPG 7, 0 mmol/L (126 mg/dL)

sau
2h-PG

11,1 mmol/L (200 mg/dL) in timpul

TTGO
sau

HbA1c (Hb glicata) 6,5 % (2011)

DZ - DIAGNOSTIC
In

absenta HIPERGLICEMIEI uniechivoce

sau a

DECOMPENSARII METABOLICE ACUTE,

aceste criterii ar trebui

confirmate prin

repetarea testelor intr-un alt moment

(alta zi - cu revizuirea conditiilor de pregatire a
pacientului si reluarea protocolului)
Sursa : American Diabetes Association, 2000

CLASIFICAREA TOLERANTEI LA GLUCOZA

PE BAZA FPG
1. TOLERANTA NORMALA LA GLUCOZA
FPG < 6,1 mmol/L (100 mg/dl)

2.
(100mg/dL) 6,1 mmol/L IFG < 7,0mmol/L(126mg/dL)
(140mg/dL)7,8 mmol/L IGT < 11,1mmol/L(200mg/dL)
(2h - OGTT)

3. DZ CLINIC MANIFEST :
1* valoare a FPG 7,0 mmol/L (126 mg/dL)

 Criteriile revizuite de diagnostic a DZ

- reflecta noile dovezi epidemiologice si metabolice
- se bazeaza pe urmatoarele premise :
(1) Spectrul FPG si raspunsul la o incarcare p.o. cu G
variaza la indivizii normali
(2) Diagnosticul DZ e stabilit pe baza acelor valori ale G la
care se constata complicatii specifice DZ si nu pe baza
tolerantei la G stabilite prin studii populationale
ex. : prevalenta retinopatiei la americanii nativi
(populatie indiana Pima) incepe sa creasca de la o
valoare a FPG > 6,4 mmol/L (116 mg/dL)

 Cel mai recomandat test : FPG

- test de screening la asimptomatici
standardizat
disponibil
cost-effective
La simptomatici :

RPG 11,1 mmol/L (200 mg/dL)

+ semne clinice clasice de DZ (poliurie, polidipsie,

pierdere in greutate etc.) = cert DZ

 OGTT
valid, standardizat, cand FPG neconcludenta
nerecomandat ca parte a screening-ului de rutina
Hb A1c
standardizat
disponibil
scump
- util in evaluarea pe termen lung a pacientilor deja diagnosticati
prin testele standardizate
- TEST DIAGNOSTIC (criteriile ADA 2011)
DZ: HbA1c 6,5%
IGT: 5,7 % HbA1c < 6,5%

 plasma venoasa = sange capilar total

metoda enzimatica
FPG = la minim 8h postprandial
SI = C x CF
mmol/L = mg/dL x 0,05551

date precise, eventual repetarea testelor inaintea

unui dg. final

DZ - SCREENING
Utilizarea pe scara larga a

FPG ca test de

screening pentru DZ 2 e recomandata si incurajata

(1) un mare nr. de indivizi care intrunesc criteriile de dg. nu stiu ca
au DZ (asimptomatici)

(2) studiile epidemiologice sugereaza ca DZ de tip 2 ar putea fi

prezent cu pana la o decada inaintea stabilirii dg.

(3) >50% din indivizii cu DZ 2 au una sau mai multe complicatii

specifice DZ in momentul diagnosticarii DZ

pentru DZ 2
DZ 2FR- SCREENING
Istoric
familial de DZ
Recomandarile

Comitetului de Experti
Suprapoderalitate
sau Obezitate (si
G
20% f.d. ideal sau DZ
BMI 25
in Diagnosticul
Clasificarea
kg/m2

Varsta 45 ani
screening-ul
tuturor indivizilor > 45 ani/ cel putin o
Sedentarism
(Inactivitate
data
la fiecare
3 ani fizica habituala)
Rasa/Etnia (afro-american, hispano-american, american nativ, asiaticamerican, insular Pacific)

screening-ul

IFG sau IGT sau HbA1c 5,7% in antecedente

incepand cu o varsta mai

Istoric de GDM sau fat macrosom ( 4000 g)

HTA
(TAmai
140frecvent
/ 90 mmHg )

mmol/L (35 mg/dL) si/sau TGL 2,82 mmol/L (250

al HDL-Col
tuturor 0,9
indivizilor
asimptomatici cu FR pt. DZ
mg/dL)

Sd. ovar(e) polichistic(e) sau acanthosis nigricans

Istoric de boala vasculara

SCREENING DZ 1
f. rar si neobisnuit sa aiba o perioada lunga de HG

asimptomatica inaintea dg. DZ

exista in prezent posibilitatea identificarii unor markeri

imunologici pt. DZ 1A
utilizarea lor curenta este descurajata (pana la
identificarea unor interventii benefice in acest scop, la
indivizii cu risc pt. DZ 1)

SCREENING-UL DIABETULUI GESTATIONAL

-Riscul pentru DG trebuie apreciat de la prima vizita prenatala
RISC SCAZUT

RISC CRESCUT

-rasa alba si
-varsta < 25 ani si
-greutate N inaintea sarcinii si
-absenta anteced. HCL pt.
diabet si
- absenta DG in antecedentele
personale si
-absenta complicatiilor
obstetricale in antecedente

-obezitate sau
-varsta > 30 ani sau
-Istoric personal de DG sau
toleranta alterata la glucoza
sau
-anteced. HCL (rude grad I) pt.
diabet sau
- apartenenta la grup etnic cu
risc (hispanici, afro) sau
-Sarcini cu feti macrosomi sau
malformatii sau moarte
intrauterina inexplicabila a
fatului sau
-glucozurie

SCREENING-UL DIABETULUI GESTATIONAL

-La femeile considerate cu risc crescut pentru DG trebuie efectuata
testarea glicemica ct mai curnd posibil
- o glicemie a jeun > 126 mg/dL
sau
- o glicemie intamplatoare(n orice moment al zilei) > 200 mg/dL
reconfirmate de o determinare ulterioara

diagnostic de DG (in primul trimestru)

- Testarea in sapt. 24-28 de sarcina a:
- gravidelor cu risc mediu
- femeilor cu risc crescut care nu au avut DG la screening-ul
initial
-Femeile cu risc scazut pentru DG nu necesita screening dar nu prea
exista femei cu risc scazut

testarea tuturor gravidelor = obligatorie

SCREENING-UL si DIAGNOSTICUL
DIABETULUI GESTATIONAL
TTGO cu 75 g glucoza, masurarea glicemiei bazal, + 1 h si + 2 h
dimineata, dupa post alimentar de minimum 8 h
In sapt. 24-28 de sarcina, la femeile nediagnosticate anterior cu
diabet clinic manifest (in cazul gravidelor cu risc crescut,
retestare)
dg. de DIABET GESTATIONAL = in cazul in care fie si o singura
valoare a glicemiei (oricare din cele trei) depaseste valoarea
normala, adica:
-bazal 92 mg/dL (5.1 mmol/L)
- + 1h 180 mg/dL (10.0 mmol/L)
- + 2h 153 mg/dL (8.5 mmol/L)

PATOGENEZA DZ
TIPUL I A
Efect sinergic al factorilor :
- genetici

MASA

- de mediu

CELULELOR

- imunologici

PANCREATICE

PATOGENEZA DZ 1
FACTORI GENETICI
- sunt implicate gene multiple dezvoltarea DZ pare sa
necesite mostenirea unui complex de gene suficient pt.
a conferi susceptibilitatea la DZ
- concordanta DZ 1A la gemenii monozigoti = 30 - 70%
exista si alti factori aditionali, modificatori de care
depinde susceptibilitatea la DZ

PATOGENEZA DZ 1
FACTORI GENETICI
- gena majora susceptibila a fi implicata in determinarea DZ 1A
este localizata in regiunea HLA a cr.6
- polimorfismul complexului HLA pare sa confere un risc genetic
de 40 - 50 % de a dezvolta DZ tip 1A
- regiunea HLA a cr.6 contine gene care codifica moleculele de
clasa a II-a ale MHC, molecule care prezinta AG Lf T H

initiaza RI

- abilitatea moleculelor MHC de clasa a II-a de a prezenta AG

depinde de compozitia in AA a situs-ului de legare a AG
substitutii ale secventei N a AA ar putea influenta specificitatea RI,
prin alterarea afinitatii de legare a diferiti AG la aceste molecule

PATOGENEZA DZ 1
FACTORI GENETICI
- majoritatea indivizilor cu DZ 1A au haplotip HLA DR3 si/sau DR4
- genotiparea amanuntita a locus-urilor HLA a aratat ca
haplotipurile DQA1*0301, DQB1*0302 si DQA1*501, DQB1*0201
prezinta cea mai puternica asociere cu tipul 1A de DZ
- aceste haplotipuri sunt prezente la 40% dintre copiii cu DZ 1A,
comparativ cu 2% in populatia normala

PATOGENEZA DZ 1
FACTORI GENETICI
- exista cel putin alte 17 alte locus-uri genetice care ar putea
contribui la susceptibilitatea la tipul 1A de DZ :
polimorfismul regiunii promoter a genei ce codifica
secventa insulinei pare sa confere o predispozitie de 10%
pentru aparitia DZ 1A
- s-au pus in evidenta si gene care ar putea conferi protectie
fata de DZ 1A
haplotipurile DQA1*0102, DQB1*0602 sunt prezente la
20% din populatie, fiind insa extrem de rare la indivizii cu
DZ 1A (< 1%)

PATOGENEZA DZ 1
FACTORI GENETICI
- desi tipul 1A de DZ este clar asociat cu anumite genotipuri
predispozante, multi indivizi cu astfel de genotipuri nu dezvolta
niciodata DZ
- in plus, multi indivizi cu DZ tip 1A nu au nici o ruda de gradul I cu
aceasta afectiune
- totusi, fara nici o indoiala, riscul rudelor indivizilor cu DZ 1A de a
face boala e considerabil > f.d. riscul populatiei generale

PATOGENEZA DZ 1
FACTORI AUTOIMUNI
- in ciuda faptului ca si alte celule insulare pancreatice :
glucagon
somatostatina
PP polipeptidul pancreatic
sunt d.p.d.v. embriologic si functional similare celulelor
acestea sunt in mod inexplicabil protejate de fenomenele
autoimune

PATOGENEZA DZ 1
FACTORI AUTOIMUNI
- insulita = infiltrat inflamator (Lf) in jurul insulelor distructie
celulara, atrofie ii se stinge, marker-ii imunologici dispar
- studiile pe modele animale au demonstrat anomalii ale RI umoral
si celular :
auto-AC anti celule insulare
Lf activate in insule, ggl. lf. peripancreatici si sistemic
Lf T ce prolifereaza la stimularea cu proteine insulare
eliberarea de CK pro-i in focar cel par a fi in mod
particular susceptibile la efectul toxic al unor CK (TNF , IFN ,
IL-1)

PATOGENEZA DZ 1
FACTORI AUTOIMUNI
- distructia cel. mecanisme (?) :
metaboliti de NO
apoptoza
citotoxicitate directa a CD8+ T
- auto-AC antiinsulari nu par a fi implicati, pt. ca :
acesti AC nu reactioneaza, in general, cu celulele insulare
de suprafata
nu transmit DZ la animalele de experienta

PATOGENEZA DZ 1
FACTORI AUTOIMUNI
- Molecule ale insulelor pancreatice - tinte ale procesului
autoimun :
insulina
decarboxilaza ac. glutamic (GAD)
ICA-512/IA-2, omolog al tirozin-fosfatazelor
phogrina (proteina a granulelor secretante de insulina)
(un gangliozid insular)
(carboxipeptidaza H)

PATOGENEZA DZ 1
FACTORI AUTOIMUNI
- Care este substratul distrugerii selective a celulelor ?
Initierea unui proces autoimun directionat impotriva 1 *
molecule raspandire spre alte molecule, pe masura ce
procesul imun distruge celule si creeaza o serie de autoAG secundare
- Celulele ale indivizilor cu DZ 1A nu difera de cele ale indivizilor
N, de vreme ce celulele transplantate sunt distruse de o recurenta
a procesului autoimun din cadrul DZ 1A

PATOGENEZA DZ 1
MARKERI IMUNOLOGICI
- Auto-AC anti celule insulare (ICAs) = markeri ai procesului
autoimun
- Testarea in vederea identificarii ICAs e utila in :
clasificarea DZ de tip 1 ca fiind de tip 1A (imunologic)
identificarea indivizilor nondiabetici cu risc pentru dezvoltarea
tipului 1A de DZ

PATOGENEZA DZ 1
MARKERI IMUNOLOGICI

- ICAs sunt prezenti :

la majoritatea indivizilor nou dg. cu DZ 1A (>75%)
intr-o semnificativa minoritate la indivizii nou dg. cu DZ 2
ocazional la individele cu GDM (<5%)
in % de 3-4% la rudele de gradul I ale indivizilor cu DZ 1A

PATOGENEZA DZ 1
MARKERI IMUNOLOGICI
- ICAs prezenti :
in conjunctie cu secretiei de I la TTiv, ei prezic un risc >
50% de a dezvolta DZ 1A in 5 ani
daca secretia de I e N, riscul prezis la 5 ani < 25%
riscul rudelor de gradul I ale indivizilor ICAs (+) e relativ
chiar indivizii ICAs (+) nu fac intotdeauna boala
- in prezent, ICAs sunt utilizati in cercetare, nu in practica clinica
dotare / disponibilitate
inutil ca si consecinta terapeutica

PATOGENEZA DZ 1
FACTORI DE MEDIU
- Multi factori au fost propusi ca trigger-i ai procesului
autoimun la indivizii susceptibili/predispusi genetic - nici
unul prea concludent :
identificarea e dificila pt. ca evenimentul ar putea precede
debutul DZ cu cativa ani
virusuri (Coxsackie, rubeolic)
expunerea timpurie la proteinele din laptele de vaca
exunerea la unii compusi nitrozureici

PREVENTIA DZ 1
- Exista interventii experimentale pe modele animale care au
reusit cu succes sa intarzie sau chiar sa previna aparitia DZ :
imunosupresie
deletie selectiva a unor subtipuri de celule T
inducerea tolerantei imune la proteine insulare
blocarea actiunii cititoxice a unor CK
cresterea rezistentei insulare la procesul autoimun
- Diabetes Prevention Trial - type 1 - administrarea de I la
indivizii cu risc crescut pt. DZ 1A inducerea tolerantei imune si
alterarea procesului de distructie autoimuna a celulelor