CELULA CANCEROASA SI

CARCINONGENAZA

AGENDA
Celula neoplazica
Factori care determina cresterea tumorilor
umane
Evolutia locala
Metastazarea
Carcinogeneza

CELULA CANCEROASA (MALIGNA)

Originea si selectia clonala
Evolutia celulelor stem (suse) din tesuturile
organismului are in mod obisnuit 3 etape:
Diferentierea la forme mature
Autoreplicarea
Moartea
Datorita unor mutatii genetice, din celulele suse
rezulta celule cu forme si proprietati deosebite
de cele normale = celule transformate, sau
celule maligne.

CELULA CANCEROASA (MALIGNA)

Originea si selectia clonala

CELULA CANCEROASA (MALIGNA)

Originea si selectia clonala
Cancerele apar ca urmare a alterarilor
functiilor de baza intr-o singura celula,
care prin replicare da nastere unui clon
celular, clon malign = teorie
monoclonala. Acestea sunt cele mai
multe dintre cancere.
In anumite situatii cancerele pot apare
din mai multe celule transformate
simultan, care produc mai multe clonuri
= policlonal; unii autori sustin ca
acestea ar fi cancerele de natura virala.

EVOLUTIA CANCERULUI
DINTR-O SINGURA CELULA
Odata cu dezvoltarea cancerului se produc
mutatii aditionale in celulele fiice, cu aparitia
unor subgrupuri de celule maligne
dominante, care supravietuiesc si sunt foarte
agresive, cu cel mai mare potential de
metastazare si cu rezistenta la tratament, a
unor subgrupuri cu agresivitate mai redusa,
iar alte subgrupuri vor muri
Celulele fiice ale unor clonuri celulare isi pot
schimba gradul de diferentiere

MODIFICARILE CELULEI MALIGNE IN

RAPORT CU CELULA NORMALA
Celula canceroasa caracteristici generale
Hipercromatism
Modificari de forma si volum ale diverselor
componente celulare
Mai multe mitoze, indici mitotici anormali
Independenta fata de factorii de crestere, cu
proliferare anarhica
Diferentiere mai slaba, chiar lipsa diferentierii

MODIFICARILE CELULEI MALIGNE IN

RAPORT CU CELULA NORMALA
Celula normala se inmulteste ca urmare
a unor factori ai proliferarii, unii
stimulatori (ex factor de crestere
transformat tip alfa TGF-alfa), altii
inhibitori (TGF-beta), aflati in echilibru:
De tip endocrin (emitere la distanta)
De tip paracrin (emitere in jurul celulelor
secretante)
De tip autocrin (emitere in propria celula)

MODIFICARILE CELULEI MALIGNE IN

RAPORT CU CELULA NORMALA
Celula canceroasa caracteristici
generale
Heterogenitate celulara, datorata
instabilitatii genomului cu diviziune
asimetrica (permite selectia clonelor celor
mai agresive)
Capacitatea de a invada tesuturile din jur,
de a migra in lungul vaselor limfatice si in
cavitati naturale si de a metastaza la
distanta

CARACTERISTICI SI MODIFICARI
ALE CELULEI CANCEROASE

Transformarea
Alterarea inhibitiei de contact
Modificari ale membranelor celulare
Modificari antigenice
Modificari genice
Modificari cromozomiale
Modificari biochimice

1. TRANSFORMAREA
Modificare fenotipica celulara obligatorie,
transmisibila celulelor descendente
(progeni), tradusa prin modificari
morfologice si capacitatea de a produce
tumori noi daca celulele respective sunt
transplantate la un primitor singenic.

2. ALTERAREA INHIBITIEI DE
CONTACT
Alterarea inhibitiei de contact a miscarii
celulele canceroase nu se opresc la contactul
cu alte celule si astfel nu mai au o orientare
precisa si se suprapun.
Alterarea inhibitiei de contact a diviziunii
la celulele normale diviziunea se opreste cand
se ajunge la o anumita densitate celulara, la
cele canceroase cresterea este nelimitata.
Celulele normale cresc numai in mediu solid,
cele canceroase si in mediu lichid.

3. MODIFICARI ALE MEMBRANELOR

CELULARE
Cancerul considerat boala a
membranelor celulare
modificari functionale
alterari ale permeabilitatii si transportului
transmembranar
alterarile jonctiunilor intercelulare
alterarea sarcinilor electrice ale suprafetei
celulare
alterari ale enzimelor de suprafata
alterari in compozitia membranelor

4. MODIFICARI ANTIGENICE
Un cancer poate declansa un raspuns imun.
Antigene recunoscute la aceleasi specii
celulare = aloantigene, ex. antigenele din
sistemul major de histocompatibilitate si
antigenele pentru leucocite din sistemul HLA
Antigene care nu sunt recunoscute decat la
alte specii de celule = antigene heterologe
Antigene specifice tumorale care nu se gasesc
asociate pe celulele normale
Antigene asociate tumorilor care se gasesc si
pe celulele normale dar cu expresie redusa

4. MODIFICARI ANTIGENICE
Acestea se pot determina cu ajutorul anticorpilor
monoclonali si pot fi folosite ca markeri tumorali care
concura la depistare, diagnostic, monitorizare
postterapeutica.
(Ex. PSA, CA15-3, CA125, CA19-9)

Antigene oncofetale, care in mod obisnuit se

gasesc in viata embrionara, dupa nastere
exprimarea lor fiind represata de anumite gene
(alfafetoproteina, antigenul carcinoembrionic)
Antigene virale, cand in procesul de cancerizare
intervin anumite virusuri

5.MODIFICARI GENICE

Fenotipul malign este consecinta unei mutatii genetice (o gena

normala, protooncogena, se transforma intr-o oncogena, care
poate declansa transformarea maligna a celulelor suse)

Se cunosc in prezent peste 100 de oncogene; de obicei pentru

aparitia unui fenotip tumoral este nevoie de interventia mai multor
oncogene, dar uneori o singura oncogena este suficienta pentru a
declansa evenimentele ce duc la formarea tumorii.

Genele implicate intr-o susceptibilitate individuala crescuta pentru

cancer se impart in trei categorii:
gene de reparare a ADN-ului
gene propriu-zise ale cancerului oncogene
gene implicate in metabolismul carcinogenilor exogeni

6. MODIFICARI CROMOZOMIALE
Celulele somatice umane contin 46 cromozomi,
adica 23 perechi, adica un numar diploid de
cromozomi (2N). Euploidia, adica prezenta
unui numar multiplu de N (numarul de
cromozomi ai unui gamet), caracterizeaza
celulele normale.
Dezordinile cromozomiale preced si predispun
la aparitia unor forme specifice de cancer.
Celula canceroasa poate prezenta
Anomalii cromozomiale de numar si/sau
Anomalii cromozomiale de structura

Modificari cromozomiale de numar

Celula canceroasa poate fi diploida
(numar normal de cromozomi) sau
aneuploida (numar diferit de cromozomi
care nu este multiplu de N); aneuploidia
apare frecvent in celulele maligne dar nu
este obligatorie, putand fi intalnita si in alte
boli sau sindroame (sindrom Dawn,
sindrom Turner).

Modificari cromozomiale de
structura
Pot implica unul sau mai multi cromozomi. Cele
mai frecvente alterari structurale sunt:

Deletia
Aparitia cromozomilor inelari
Inversiile
Amplificarea genica
Translocatiile implica participarea a doi cromozomi
neomologi, pot fi
translocatii reciproce
translocatii nereciproce

7. MODIFICARI BIOCHIMICE
Perturbarile biochimice vizeaza in proportii
variabile metabolismul glucidelor, proteinelor
si acizilor nucleici si mai putin metabolismul
lichidelor si lipidelor.
Celulele maligne au un metabolism glicolitic
si anaerob (cresterea glicolizei este
consecinta cresterii ratei diviziunii celulare).
Exista in celula canceroasa o rata crescuta a
sintezei de proteine, de ADN si ARN. De
asemenea exista un catabolism viciat al
ARN, cu eliberarea de proteine si acizi
nucleici in spatiul extracelular.

7. MODIFICARI BIOCHIMICE
In mod normal pielea, ficatul, rinichiul si alte
tesuturi contin substante chimice specifice
numite chalone care opresc cresterea acestor
organe. Celulele canceroase fie nu mai au
capacitatea de a produce chalone, fie nu mai
raspund la semnalele induse de acestea.

MODIFICARI MORFOLOGICE ALE

CELULEI - Nucleul
Modificari de forma sunt totdeauna prezente,
produse mai ales prin alterarea configuratieie
membranei nucleare; cea mai importanta este
protruzia nucleara; mai apare lobulare si
zimtuire.
Modificarile dimensiunii in celulele
canceroase de obicei volumul este crescut;
cariomegalia este cel mai important criteriu
de malignitate; poate apare si in regenerarile
hepatice, dupa iradiere, dupa chimioterapie,
dupa cauterizare.

MODIFICARI MORFOLOGICE ALE

CELULEI - Nucleul
Anomalii de distributie a cromatinei si
hipercromazia nucleara de regula creste
heterocromatina, dispusa in apropierea
membranei nucleare sub forma de granule,
interpretate ca cromocentri anormali.
Hipercromazia, o coloratie mai intensa decat
normal a nucleilor, reflecta cantitatea de ADN
din nucleu si starea fizica a acestuia.
Modificarile de numar multinucleerea este
prezenta in unele cancere; anomaliile de numar
sunt mai frecvente in cancerele anaplazice, cu
un prognostic defavorabil.

NUCLEOLUL
In mod obisnuit vizibil la sfarsitul telofazei.
Modificari de forma cea mai sugestiva
caracteristica a celulei canceroase, prezentandu-se
sub aspectul neregularitatii; corelata cu rata de
crestere a tumorilor; celulele cu nucleol in inel au
crestere mai redusa, cele cu nucleoli densi au
crestere mai rapida.
Modificari de dimensiuni dimensiuni crescute,
corelat cu gradul de anaplazie si cu prognostic
defavorabil; apare si in anumite procese
inflamatorii.
Modificari de structura vacuolizarea centrala a
nucleolului
Modificari de numar numarul nucleolilor creste,
corelat cu gradul de anaplazie si cu prognosticul
defavorabil.

MEMBRANA CELULARA
Prezinta unele neregularitati si uneori
lipsuri, cu pierderea unor parti din
citoplasma = fragilitate celulara.

CITOPLASMA
Modificari de dimensiuni
dimensiunea
citoplasmei determina de fapt dimensiunea celulei;
celulele canceroase prezinta diferite grade de
anizocitoza (polimorfism marcat).
Modificari de forma forma citoplasmei poate fi
foarte variata (celula fuziforma, celula fus, celula
mormoloc, celula pseudofus, celula paroasa), ca
urmare a unor deviatii ale procesului de maturare
celulara si a aglomerarii celulelor; cresterea celulelor
este determinata de forma lor si de aportul sanguin;
celulele tumorale elibereaza un factor angiogenetic
ce stimuleaza formarea de neocapilare.

CITOPLASMA
Modificari functionale cu consecinta
asupra formei
eliberarea unor produse: keratina, mucus,
pigment melanic
fagocitoza inglobarea unei celule maligne
in citoplasma alteia (canibalism celular)
Modificari biochimice sinteza sporita de
proteine, intr-un ritm mai rapid; degradare
proteica scazuta; modificari enzimatice ce
intervin in procesul de invazie locala.

RAPORTUL NUCLEU/CITOPLASMA
In celulele normale este un raport variabil
dar permanent subunitar; in celulele
canceroase acest raport este crescut,
corelat cu gradul de anaplazie celulara.

CARACTERISTICILE CELULEI
CANCEROASE CONCLUZII
Remanieri genomice (pierderi de alele,
modificari ale hartii cromozomiale)
Activarea unor oncogene si represarea unor
antioncogene
Instabilitate cariotipica, genomica si fenotipica
Proliferare necontrolata
Capacitate metastatica cu achizitionarea unor
fenotipuri noi (pierderea adeziunii,
achizitionarea de rezistente noi)

EVOLUTIA NATURALA A
CANCERULUI
In general comuna maiultor cancere
Determinata de:
Factori carcinogenici
Posibilitati de aparare ale gazdei
Entitati morbide coexistente
Celulele si tesutul de origine
Factori imunologici
Factori genetici

CRESTEREA CELULARA NORMALA

Cresterea celulelor poate fi:
Numerica (cand este in exces = hiperplazie)
In dimensiuni (cand este in exces = hipertrofie)
Combinarea celor doua

De obicei cresterea numerica este mai importanta

decat cresterea in dimensiuni
Un adult mediu ca varsta si greutate are aproximativ
105 celule. Numarul total de celule la maturitate este
aproximativ constant.
Celulele din tractul intestinal, maduva osoasa, piele
sunt inlocuite permanent
Celulele din musculatura neteda, tesutul conjunctiv,
endoteliul capilar, parenchimul hepatic sufera un
proces de inlocuire mai redus
Muschii striati si neuronii nu mai prolifereaza

CICLUL CELULAR
fazele ciclului
G1 de presinteza; durata variabila; se
sintetizeaza ARN si enzime necesare sintezei
ADN; sub actiunea unui stimul (hormon sau
factor de crestere) se trece de punctul de
restrictie in faza S
S de sinteza a ADN; dureaza 8-30 ore atat
pentru celulele normale cat si pentru cele
neoplazice
G2 sinteza ADN se opreste dar sinteza de ARN
si proteine continua; dureaza aproximativ o ora
M faza de mitoza, dureaza 30-90 minute.

CICLUL CELULAR

Daca nu acumuleaza suficient pentru

depasirea punctului de restrictie (carente
in elemente nutritive esentiale, privatie de
ioni de calciu, inhibitia transcriptiei si/sau
translatiei) ea nu se va mai replica. Se
degradeaza elementele acumulate si
ramane in afara ciclului celular, in faza G0
(dormanta); poate ramane in aceasta faza
chiar zeci de ani; prin interventia unor
stimuli pot reintra in ciclul celular

CICLUL CELULAR

Fiecare populatie celulara cuprinde trei

subpopulatii:
Celule aflate in ciclul celular (in replicare
sau reinnoire)
Celule care ajung la diferentiere si
maturitate si apoi mor
Celule in compartimentul nonproliferativ
G0, care pot reintra in ciclul celular

CICLUL CELULAR
Ciclul celular este caracterizat prin timpul de
dublare, bine reglat in celulele normale, variabil si
relativ autonom in celulele canceroase (progene sau
metastaze)
Timpul de dublare determina agresivitatea tumorii;
cele cu Td foarte mic (12-24 ore) au evolutie foarte
rapida, unele reprezinta adevarate urgente
oncologice; altele au Td lung (17 zile sarcom
Ewing, 600 zile - adenocarcinoame colorectale)
Nu exista paralelism perfect intre Td si indicele de
proliferare (exista pierderi celulare unele celule mor
fara a se divide, altele dau nastere la progene
neviabile)

EVOLUTIA TEMPORALA A
CANCERELOR
Initierea determina modificari ireversibile in
celulele normale, de obicei in celulele stem
Promotia determina transformarea celului
normale in celula maligna
Proliferarea (progresia) da nastere unui anumit
tip de cancer
Sumarea acestor procese reprezinta istoria
naturala sau progresia biologica a cancerului

EVOLUTIA TEMPORALA A
CANCERELOR
Faza preclinica perioada de latenta sau de inductie
tumorala au loc fenomene moleculare si celulare intr-o
ordine determinata; nu exista manifestari clinice si nici
imagistice; 75% din durata de evolutie a cancerului.
Faza clinica 25% din durata; cancer clinic manifest, ce
poate fi detectat prin metode specifice.
Pana la carcinomul in situ (105 celule) este imposibila
detectarea unor anomalii moleculare sau celulare
sugestive de cancer; sunt necesare aproximativ 30
dedublari
La 109 celule pot apare simptome clinice si se poate
evidentia imagistic.
Incepand de la 105 celule anumite cancere mai agresive
pot produce micrometastaze

EVOLUTIA NATURALA A
CANCERULUI - ETAPE
Cancerul este o afectiune multistadiala, in
evolutia sa distingandu-se mai multe stadii de
dezvoltare determinate de modificari genetice si
epigenetice:

Initierea
Cresterea
Promotia (promovarea)
Conversia (preschimbarea)
Propagarea
Progresia
Invazie
Metastazare

INITIEREA
Eveniment pur genetic
Mutatii care apar de obicei in celulele stem dupa
expunere la un agent carcinogen incomplet (initiator):
fizic, chimic, viral
De regula se modifica ADN-ul nuclear si modificarile
sunt ireversibile
Unii autori considera ca ar putea fi reversibila prin
repararea ADN (excizia si reinlocuirea nucleotidelor
alterate)
Se produce rapid si este memorizata ca stare
premaligna (se transmite celulelor fiice)
Se incearca blocarea initierii cu ajutorul unor
antiinitiatori

CRESTEREA
Mai putin studiata, informatii limitate
Expansiune clonala selectiva a celulelor
initiate, favorizata de agenti fizici, chimici,
microbieni, virali

PROMOTIA
Apare ca urmare a actiunii unui agent promotor
asupra celulei initiate
Agentul promotor nu este carcinogen pentru celula
neinitiata
Este un fenomen epigenetic
Implica alterari ale expresiei genice, fara modificari ale
ADN-ului, cu proliferarea celulelor initiate si selectarea
clonala a acestora
Promotia nu este aditiva, poate fi reversibila
Are evolutie lunga, poate evolua in trepte
Depinde de doza prag a agentului promotor
Rezultatul este vizibil, transformarea celulei normale
in celula maligna

INITIERE-CRESTERE-PROMOTIE
Aceste prime 3 etape au durata variabila, 15-30
ani pentru anumite tumori (epiteliale) si mult mai
scurta pentru alte tumori (tesut conjunctiv,
hematopoetic)
Pentru aparitia unui cancer sunt necesare 6 sau
mai multe evenimente mutationale independente
Initierea si promotia sunt dependente una de
alta si complementare. Initierea trebuie sa
preceada promotia

CONVERSIA
Informatii limitate
Se presupune ca exista 10 1000 celule
maligne care ar putea avea o evolutie
reversibila; prin factori ce tin de gazda
(interni) evolueaza ireversibil spre un
cancer manifest.
Nu se poate detecta prin metode de
analiza cantitativa sau calitativa
Este putin dependenta de factori externi

PROPAGAREA SAU DEZVOLTAREA

ETAPA DE CARCINOM IN SITU
Creste numarul de celule canceroase in tesutul de origine
Factorii externi au o influenta mica
Este conditionata de factori interni (ex. Hormonali san,
prostata)
Durata variabila de la cateva luni la 5-10 ani
Numarul celulelor creste de la 103 la 105
Fara semne sau simptome de boala
Tumora este avasculara, nu este depasita membrana
bazala
Celulele tumorale se hranesc prin imbibitie si difuziune
(tumora alba)
La 105 celule sunt suficiente elemente pentru diagnosticul
microscopic

PROGRESIA
Modificari masurabile ale cariotipului, care
concura la:
Dezvoltarea masei celulare neoplazice
Cresterea autonomiei celulare
Cresterea capacitatii invazive si de metastazare

Trecerea dintre etapa oculta si cea clinica

Intre carcinomul in situ si carcinomul clinic
manifest exista faza de microcancer cu
diagnostic de certitudine numai histologic (de
la 105 la 109 celule)
Cuprinde:
Invazia locala
metastazarea

INVAZIA LOCALA
Depirea de ctre celulele maligne a
mebranei bazale, cu infiltrarea structurilor
subjacente (n carcinoame) sau distrugerea
stromei interstiiale (la sarcoame)
Are loc multiplicarea celulelor maligne,
infiltrarea i distrucia esutului normal,
fenomene datorate extensiei locale din
aproape n aproape (contiguitate) prin
permeaie i embolizare. Tumora poate
nlocui organul n totalitate i se poate extinde
n esuturile vecine prin acelai mecanism.

INVAZIA LOCALA
Dezvoltarea local depinde de:

Timpul de dublare caracteristic tumorii

Agresivitatea celular
Capacitatea de aprare a gazdei
Compartimentele ciclului celular la nivelul
tumorii (celule n repaus G0, celule n
diviziune G1, S, G2, M i celule care mor
datorit inegalitii de vascularizaie).

Etapele invaziei locale

Scderea adezivitii celulelor maligne
Ataarea (ancorarea) celulelor maligne la
membrana bazali degradarea acesteia
Locomoia celulelor maligne
Interacia dintre celulele maligne i
esutul gazd.
Dezvoltarea local a tumorii - factor
angiogenic (TAF) Volkman care
stimuleaz neoangiogeneza tumoral.

Complicaii ale evoluiei

locale
Complicaii directe
Hemoragia
Obstrucia
Fistulizare
Compresiune de vecintate

Complicaii indirecte
Infecii
Modificri de coagulabilitate
Paraneoplazii

METASTAZAREA
Procesul de rspndire (diseminare) a
celulelor maligne din tumora primar n
alte compartimente (organe, esuturi,
umori) ale organismului sau transferul bolii
maligne de la un organ la alt organ sau
esut cu care nu este n raport anatomic.
Reprezint migrarea celulelor maligne de
la nivelul tumorii primare la distan unde
se fizeaz i se dezvolt pe cont propriu.

Etape ale metastazrii

Desprinderea celulelor maligne din masa tumoral
primar
Ptrunderea n vase sanguine sau/i limfatice
Vehicularea n torentul circulator
Oprirea n microcirculaia organelor sau esuturilor
Extravazarea din microcirculaie
Nidarea celulelor maligne n esutul sau organul
respectiv
Dezvoltarea coloniilor de celule tumorale n noua
locaie

Ci de metastazare

Calea vascular
Calea limfatic
Calea peritoneal
Calea tubar
Calea bronhogen
Calea lichidului cefalo-rahidian
Extensia de-a lungul tecii nervilor i a
rdcinilor nervoase

Momentul apariiei
metastazelor
Poate fi:
In timpul prezentei tumorii
Dupa indepartarea ei
De obicei metastazarea apare dup o perioad
de evoluie local, dup ce tumora a ajuns la un
anumit volum
Sunt situaii cnd apar precoce, nct constituie
primul semn al uni cancer
Uneori tumora primar nu se poate determina
nici la necropsie.
Dup tratamentul local i regional al tumorii
primare se admite c exist o perioad critic
de aproximativ 5 ani cnd riscul de metastazare
este maxim. De aici necesitatea controalelor
periodice.

Boala minim rezidual

Sunt situaii cnd ndeprtarea tumorii
primitive are intenie de radicalitate, dar
pot exista micrometastaze care nu pot fi
decelate cu metodele imagistice
Prezena lor poate fi suspicionat pe baza
unor factori prognostici de agresivitate; de
aici necesitatea tratamentului adjuvant.