Sunteți pe pagina 1din 6

Cristian Belteghi

Medicamentul veterinar / Veterinary drug


Year 2, o. 1. June 2008

MECANISME MOLECULARE DE ACIUNE ALE IMUNOMODULATORILOR


MOLECULAR ACTION MECHANISMS OF THE IMMUNOMODULATORS
Dr. Cristian Belteghi
S.N. Institutul Pasteur S.A.
Cuvinte cheie:
Key words:

imunomodulatori, mecanisme moleculare.


immunomodulators, molecular, mechanisms.
Rezumat:

Atenia deosebit care se acord n ultima perioad cercetrilor cu privire la imunomodulatori i la posibilitile de
manipulare nespecific a rspunsului imunitar sunt un rspuns la necesitile tot mai stringente de gsire a unor
soluii complementare i/sau alternative la metodele terapeutice clasice. Prin prezenta lucrare s-a dorit
prezentarea sintetic a progreselor nregistrate n ceea ce privete mecanismele moleculare care stau la baza
efectelor diverselor categorii de produse imunomodulatoare. S-au descris mecanismele de imunomodulare
realizate prin intermediul receptorilor Toll-like, al receptorilor pentru citokine, al receptorilor pentru hormoni i prin
intermediul calcineurinei.
Abstract:
The special attention paid, during the last period, to researches on immunomodulators and on the possibilities of
the immune response unspecific manipulation represent an answer to the more and more stringent needs of
finding out complementary and/or alternative solutions to the classic therapeutic methods. With this work, we
intended to present synthetically the progress recorded in the field of molecular mechanisms that represent the
base for the effects exerted by various categories of immunomodulator products. The imunomodulator
mechanisms performed through Toll-like receptors, receptors for cytokines, receptors for hormones and through
calcineurin have been described in this paper work.

ntr-un sens larg, imunomodulatoare pot


fi considerate toate produsele, de origine
natural sau sintetic, care au capacitatea
de a exercita un efect reglator (stimulator
sau
supresor)
asupra
mecanismelor
nnscute i/sau adaptative ale rspunsului
imunitar. n mod uzual ns, calificativul de
imunomodulator se atribuie doar produselor
care exercit o influen nespecific asupra
elementelor i a mecanismelor de aprare a
organismului, fcndu-se astfel diferenierea
fa de antigene, care las o amprent
precis, specific asupra sistemului i a
rspunsului imunitar.
Conceptul de manipulare nespecific a
rspunsului imunitar i are rdcinile n
unele observaii empirice din medicina
popular, referitoare la efectul binefctor
pe care o serie de compui organici sau
anorganici, de diferite origini, le-ar exercita
asupra capacitii de aprare i de
vindecare a organismului.
Pe msura acumulrii datelor privind
factorii care regleaz imunoreactivitatea, s-a
conturat tot mai mult posibilitatea dirijrii
farmacologice, n scop profilactic sau
terapeutic, a rspunsului imunitar, fie n
sensul
diminurii
activitii
sale
(imunosupresia),
fie
al
creterii
ei
(imunostimularea). Spre deosebire de

metodele terapeutice clasice, care vizeaz


ndeosebi combaterea agenilor etiologici ai
diferitelor entiti patologice, neglijnd sau
chiar suprimnd capacitatea protectiv a
sistemului imunitar, imunomodularea vine cu
o viziune terapeutic cu totul diferit, i
anume cu aceea de combatere a strilor
patologice prin stimularea forelor proprii de
aprare ale organismului (3).
Cercetrile asupra imunomodulatorilor
au fost i sunt n continuare susinute,
tocmai datorit soluiei viabile pe care
acetia
o
aduc
pentru
rezolvarea
deficienelor
actuale
ale
metodelor
terapeutice clasice. n prezent se lucreaz
att la elucidarea mecanismelor de aciune,
a dozelor i a protocoalelor optime de
administrare, n cazul produselor ale cror
proprieti imunomodulatoare au fost deja
demonstrate, ct i la identificarea unor noi
compui cu astfel de virtui profilacticoterapeutice. Dei mecanismele moleculare
care stau la baza efectelor unor produse
imunomodulatoare nu sunt nc complet
elucidate,
progresele
remarcabile
nregistrate n acest domeniu reuesc, din
ce n ce mai mult, s pun pe baze tiinifice
conceptul de imunomodulare.
n cele ce urmeaz, vor fi prezentate pe
scurt principalele elemente i mecanisme
57

Cristian Belteghi

Medicamentul veterinar / Veterinary drug


Year 2, o. 1. June 2008

moleculare cunoscute ca fiind implicate n


realizarea efectelor imunomodulatoare ale
diverselor produse cu astfel de proprieti.

manoza din compoziia glicolipidelor i


glicoproteinelor
microbiene,
ADN-ul
bacterian nemetilat, ARN-ul bicatenar viral,
flagelina din structura flagelilor bacterieni i
pilina din structura pililor bacterieni (9, 11).
TLRs sunt n general glicoproteine
integrale ale membranei, ce prezint cte un
segment extracelular bogat n leucin, un
segment transmembranar i un segment
citoplasmatic
omolog
cu
poriunea
citoplasmatic
a
receptorului
pentru
interleukina 1 (IL-1). Pn n prezent, au fost
identificai 13 TLRs distinci, majoritatea
avnd localizare transmembranar, cu
excepia: TLR3, TLR7, TLR8 i TLR9, care
sunt localizai la nivelul endozomului (1, 4).
O trstur important a TLRs este
faptul c ei nu recunosc structurile
moleculare self, ci doar anumite tipare
moleculare non self, care, n funcie de
originea i structura lor, se pot clasifica n:
liganzi de natur microbian, liganzi sintetici
cu structur similar celor de natur
microbian, liganzi sintetici ce difer
structural de liganzii microbieni i liganzi
endogeni, rezultai din transformarea unor
molecule self (7).
Cuplarea liganzilor la TLRs faciliteaz
dimerizarea receptorilor respectivi sub form
de homo- sau heterodimeri. Prin dimerizarea
TLRs se activeaz diverse ci de
transmitere intracelular a semnalelor (16).
Orientarea semnalelor spre o anumit cale
de transmitere se face prin intermediul unor
molecule cu rol adaptor, precum: MyD88
(engl.
myeloid
differentiation
primary
response protein 88 = proteina 88 a
rspunsului primar de difereniere mieloid),
TIRAP (engl.TIR-domain-containing adaptor
protein = protein adaptor ce conine un
domeniu similar cu domeniul citoplasmatic al
Toll-like receptorilor i al receptorilor pentru
interleukina 1), TRIF (engl. TIR-domaincontaining adaptor protein inducing IFN =
protein adaptor inductoare de interferon,
care conine un domeniu similar cu domeniul
citoplasmatic al Toll-like receptorilor i al
receptorilor pentru interleukina 1), TRAM
(engl. TRIF related adaptor molecule =
molecul adaptor nrudit cu proteina TRIF).
Utilizarea difereniat a acestor molecule
adaptor confer o oarecare specificitate
semnalelor transmise de la nivelul TLRs.

1. Imunomodularea prin intermediul


receptorilor Toll-like
Un moment marcant n desluirea
bazelor tiinifice ale unor semnalri
empirice de modulare nespecific a
rspunsului
imunitar
l-a
constituit
identificarea, n anul 1980, a receptorului
Toll de la Drosophyla melanogaster, de
ctre biologul german Christiane Nusslein
Volhard, n cursul cercetrilor sale (distinse
cu premiul Nobel, n anul 1995) asupra
controlului genetic al dezvoltrii embrionare
(2). Ulterior, s-au identificat i descris, att la
om, ct i la animale, receptori nrudii cu
receptorul Toll de la Drosophyla (aanumiii Toll-like receptors - TLRs),
demonstrndu-se i rolul deosebit pe care
receptorii respectivi l ndeplinesc n
imunitate, prin capacitatea lor de a
recunoate multiple componente ale unor
tipare moleculare asociate, de regul,
agenilor patogeni.
Din cele de mai sus, iese n eviden
faptul c spre deosebire de receptorii pentru
antigen ai limfocitelor, care au capacitatea
de a recunoate doar determinanii
antigenici specifici, receptorii Toll-like
recunosc nite structuri moleculare bine
conservate, care se regsesc la un grup larg
de microorganisme i care poart
denumirea
de
pathogen-associated
molecular patterns PAMPs (tipar
molecular asociat agenilor patogeni).
PAMPs sunt molecule foarte diferite din
punct de vedere chimic, dar care au unele
trsturi comune, i anume: sunt produse
doar de ctre agenii patogeni, nu i de
ctre organismul gazd; nu prezint
variabilitate antigenic; au rol esenial n
supravieuirea i/sau patogenitatea agenilor
microbieni; sunt prezente la un grup larg de
microorganisme (11, 13). Receptorii Toll-like
recunosc
aproximativ 103 asemenea
molecule,
dintre
care
amintim:
lipopolizaharidele din structura peretelui
celular al bacteriilor Gram negative,
peptidoglicanii i acizii lipoteichoici din
structura peretelui celular al bacteriilor Gram
pozitive, mananii, glucanii i zimozanul din
compoziia peretelui celular al drojdiilor,
58

Cristian Belteghi

Medicamentul veterinar / Veterinary drug


Year 2, o. 1. June 2008

Distribuia diferiilor TLRs precum i


principalii liganzi ai acestora sunt prezentate

n tabelul 1.
Tabelul 1.

Locaia i principalii liganzi ai receptorilor Toll-like


Location and the main ligands of Toll-like receptors (1,2,4,16)
Receptor

Locaie

Ligand

Originea
ligandului
bacterian
bacterian, viral,
parazitar,
fungic, endogen
viral, parazitar,
sintetic

TLR1

ubicvitar

TLR2

celule mieloide, mastocite,


celule NK, celule dendritice, LT

TLR3

celule dendritice, celule NK

ARN dublu catenar, acid poliinozinic-policitidilic

TLR4

monocite, mastocite, neutrofile,


celule endoteliale i epiteliale,
LT reglatoare

lipopolizaharide, proteine virale, proteine de oc


termic, oligozaharide rezultate din descompunerea
unor componete ale matricei extracelulare (acidul
hialuronic, heparan sulfatul, fibrinogenul, fibronectina),
defensine

bacterian, viral,
parazitar,endoge
n, sintetic

TLR5

celule epiteliale, celule NK,


celule dendritice, monocite

flagelina

bacterian

TLR6

celule mieloide, mastocite, LB

diacil lipopeptide, acizi lipoteichoici, zimozan

TLR7
TLR8
TLR9
TLR10

celule dendritice, LB, eozinofile


celule NK, celule mieloide, LT
celule dendritice, LB, celule NK
LB, celule dendritice
celulele epiteliale ale tractului
urinar
necunoscut
necunoscut

ARN monocatenar, imidazolquinoline, loxoribin


ARN monocatenar, imidazolquinoline
ADN care conine citidin-fosfat-guanozin (CpG)
necunoscut

TLR11
TLR12
TLR13

triacil lipopeptide, factori bacterieni solubili


lipoproteine, peptidoglicani, zimozan, glicolipide,
fosfolipide, lipopolizaharide, proteine de oc termic,
defensine

necunoscut
necunoscut
necunoscut

Este posibil astfel ca liganzi de acelai


tip, dar provenii de la specii microbiene
diferite, s induc rspunsuri diferite n urma
cuplrii la acelai tip de TLRs. De exemplu,
lipopolizaharidele (LPS) de la Escherichia
coli induc sinteza IL-12 i a IL-16 prin
cuplarea la TLR4, spre deosebire de LPS
provenite de la Porphyromonas gingivalis,
care nu induc sinteza acestor interleukine
prin cuplarea la TLR4. De asemenea,
diferite tipuri celulare, care exprim ns
aceiai TLRs, pot rspunde diferit la acelai
tip de ligand (1, 4).
Toi TLRs utilizeaz proteina adaptor
MyD88 pentru transmiterea semnalelor, ns
doar o parte dintre aceti receptori, ca de
exemplu: TLR4 sau TLR3, pot utiliza, n
mod alternativ, alte molecule adaptor,
precum TRIF, motiv pentru care cile de
transmitere a informaiei de la TLRs se
mpart
n ci dependente i ci
independente de MyD88 (fig.1).
Cile de transmitere dependente de
MyD88
presupun
nite
interaciuni
moleculare n lan, soldate cu activarea
factorului nuclear kB (engl. nuclear factor kB
- NF-kB) care, la rndul lui, va iniia
transcripia genelor ce codific citokine cu
rol proinflamator, precum: TNF-, IL-1, IL-6
i IL-12. Cu alte cuvinte, pe cile de

bacterian,
fungic
viral, sintetic
viral, sintetic
bacterian, viral
necunoscut
bacterii
uropatogene
necunoscut
necunoscut

transmitere dependente de MyD88 se


iniiaz
sinteza
citokinelor
cu
rol
proinflamator. ROMANI i col. (14) au
demonstrat c i timozina 1, o peptid de
origine
timic
cu
proprieti
imunomodulatoare cunoscute (stimularea
sintezei de IL-12, stimularea activrii LTh,
stimularea maturrii celulelor dendritice i
stimularea
capacitii
funcionale
a
fagocitelor mono i polimorfonucleare) i
exercit activitatea tot prin intermediul
receptorilor Toll-like (ndeosebi TLR 9), pe
ci dependente de MyD88.

Fig. 1. Reprezentarea schematic a cilor de


transmitere a semnalelor de la TLRs.
Schematic representation of signal transduction
paths from TLRs (Akira et al., 2003).

59

Cristian Belteghi

Medicamentul veterinar / Veterinary drug


Year 2, o. 1. June 2008

Cile de transmitere independente de


MyD88 sunt utilizate ndeosebi de ctre
TLR3 i TLR4, i au ca protein adaptor
TRIF. Semnalele transmise pe aceste ci
determin activarea IRF3 (engl. interferon
regulatory factor 3 = factorul 3 reglator al
interferonului), care va iniia transcripia
genelor ce codific interferonii de tip I i
unele molecule cu rol costimulator pentru
sistemul imunitar adaptativ, precum: CD80,
CD86 i CD40. Prescurtnd, se poate spune
c pe cile de transmitere independente de
MyD88 se iniiaz sinteza interferonilor IFNs de tip I i a unor molecule cu rol
costimulator pentru sistemul imunitar
adaptativ (1,2,4,16).
Din
succesiunea
evenimentelor
moleculare declanate n urma activrii
TLRs se observ c aceti receptori, pe
lng rolul fundamental pe care l
ndeplinesc n inducia rspunsului imunitar
nnscut, au i o contribuie semnificativ la
dezvoltarea rspunsului imunitar adaptativ.
n acest sens, este cunoscut faptul c
activarea limfocitelor T necesit, pe lng
prezentarea antigenului de ctre celulele
prezentatoare de antigen (APC), i aciunea
unor molecule cu rol costimulator, precum:
IL-1, IL-6, IL-12, CD80, CD86 sau CD40.
Celulele prezentatoare de antigen exprim
aceste
molecule
costimulatoare
sub
influena semnalelor transmise de la TLRs,
pe ci dependente sau independente de
MyD88 (1, 2, 7, 17).
Prezentarea antigenului n absena
moleculelor costimulatoare nu determin
activarea LT, ci inducerea unei stri de
anergie (1, 17, 18).
Toll-like receptorii pot sta i la originea
unor stri patologice, n cazul stimulrii lor
excesive.
Astfel,
citokinele
cu
rol
proinflamator eliberate n exces, ca rspuns
la stimulii provenii de la TLRs, induc
serioase disfuncii sistemice, precum ocul
endotoxic sau bolile autoimune. Nu este de
mirare deci, c organismul i-a perfecionat
unele mecanisme de reglare a rspunsului
imunitar mediat prin TLRs (4, 16). A fost
descris n acest sens fenomenul de
toleran la lipopolizaharide, care const n
reducerea drastic a rspunsului imunitar n
cazul contactului secundar cu aceste
componente microbiene. Mecanismele ce
stau la baza toleranei la LPS sunt incerte,

dar se consider c aceste molecule


determin reducerea expresiei membranare
a TLR4, principalul receptor pentru LPS
(16). S-au identificat, de asemenea, unele
molecule, precum IRAK-M (engl. interleukin1-receptor-associated kinase M = kinaza M
asociat receptorului pentru interleukina 1),
implicate n reglarea negativ a semnalelor
transmise de la TLRs (6, 16).
Exist i posibliti de colaborare ntre
TLRs i ali receptori celulari. Cteva
exemple n acest sens ar fi:
Activarea receptorilor pentru regiunea Fc
a imunoglobulinelor are un efect limitativ
asupra semnalelor proinflamatorii transmise
de la TLRs;
Semnalele transmise de la TLR3, TLR4
i TLR9 au un efect stimulativ asupra
expresiei receptorilor scavenger" (receptori
cu rol n fagocitoz) la suprafaa membranei
macrofagelor (13).
Avnd n vedere aspectele moleculare prin
care
TLRs
pot
influena
diversele
mecanisme
imunitare,
se
ncearc
modularea rspunsului imunitar prin:
Activarea diverilor TLRs cu ajutorul
unor agoniti ai acestora, n scopul
mbuntirii capacitii de aprare o
organismului. Un exemplu n acest sens ar fi
utilizarea imidazol-quinolinelor (Imiquimod,
Resimiquimod) ca i agoniti ai TLR7,
pentru
tratarea
unor
boli
precum
papilomatozele cutanate i genitale, prin
stimularea sintezei de IFN- i IL-12 (19).
Blocarea cilor de transmitere a
informaiei de la TLRs, pentru terapia unor
stri inflamatorii, alergice sau autoimune. Un
exemplu ar fi utilizarea cu scop
imunosupresor a glucocorticoizilor, pe baza
capacitii acestora de a induce expresia
moleculelor IkB- (engl. inhibitor of NFkB =
molecule cu proprieti inhibitoare asupra
factorului nuclear kB), blocnd astfel
activarea NFkB (12).
Stimularea expresiei celulare a TLRs, cu
ajutorul unor componente bacteriene sau a
unor citokine precum IL-2, IL-15, IL-1, IFN i TNF- (4).
2.

Imunomodularea prin intermediul


receptorilor pentru citokine

Receptorii pentru citokine sunt, n


general, proteine integrale ale membranei,
care prezint cte un domeniu extracelular,
60

Cristian Belteghi

Medicamentul veterinar / Veterinary drug


Year 2, o. 1. June 2008

miozin, ca de exemplu emiterea i retracia


de pseudopode (13, 15).
Procedeele imunomodulatoare vizeaz,
n general, activarea receptorilor pentru
citokine, imunomodulatorii mai frecvent
utilizai n acest scop fiind IL-2, factorii de
stimulare a coloniilor celulare i interferonii
(10, 17). Se practic ns i blocarea
receptorilor pentru citokine, cu ajutorul unor
antagoniti.

cu rol n fixarea ligandului, i un domeniu


citoplasmatic, cu rol n transmiterea
intracelular a semnalelor.
Exist i forme solubile ale receptorilor
pentru citokine, ns rolul acestora nu este
pe deplin elucidat (338).
n funcie de rolul pe care l ndeplinesc,
receptorii pentru citokine se mpart n patru
clase, i anume:
receptori pentru hematopoietine;
receptori pentru interferoni;
receptori pentru factorii de necroz
tumoral;
receptori pentru chemokine (5).
n urma fixrii citokinelor, receptorii
pentru citokine sufer procese de dimerizare
sau oligomerizare.
Majoritatea
receptorilor
respectivi
funcioneaz sub form de heterooligomeri,
fapt ce explic proprietile redundante ale
citokinelor.
Oligomerizarea
receptorilor
pentru
citokine induce fosforilarea unor protein
kinaze din familia Janus - JAK (engl. Janus
protein tyrosin kinases), enzime ce au un rol
cheie n transmiterea intracelular a
informaiei.
Odat activate, aceste enzime induc
fosforilarea proteinelor STAT (engl. signal
transducers and activators of transcription).
Proteinele STAT activate dimerizeaz n
citosol i sufer o translocare la nivel
nuclear, unde se vor cupla cu promotori
specifici, activnd transcripia genic.
Trebuie menionat faptul c, pn n
prezent, s-au identificat mai multe molecule
JAK dect STAT i c, n cazul unor
receptori, identitatea moleculelor JAK
activate poate varia cu tipul celular,
observaii ce contureaz oarecum ipoteza
c specificitatea semnalelor transmise de la
receptorii pentru citokine ar fi conferit de
moleculele STAT (8, 20).
Unii dintre receptorii pentru chemokine
sunt cuplai cu proteina G (engl. guanine
nucleotide binding proteins = protein ce are
proprietatea de a fosforila guanozin
difosfatul n guanozin trifosfat) i pot iniia,
pe ci complexe de transmitere intracelular
a semnalelor, eliberarea Ca2+ din reticulul
endoplasmatic,
activnd
astfel,
prin
intermediul unor protein kinaze Ca2+
dependente, unele procese de motilitate
celular bazate pe interaciunea actin -

3.

Imunomodularea prin intermediul


receptorilor hormonali

Este bine cunoscut faptul c ntre


sistemul imunitar i cel neuroendocrin exist
strnse interaciuni moleculare, cele dou
sisteme fiind integrate ntr-o complex reea
reglatoare prin care sunt controlate toate
procesele
biologice
ale
organismelor
superioare. n practica medical se utilizeaz
multiple
componente
moleculare
ale
sistemului endocrin, fie sub forma lor
natural, fie sub form sintetic, ns
hormonii cei mai utilizai n scop
imunomodulator sunt glucocorticoizii.
Hormonii glucocorticoizii sunt necesari,
n cantiti fiziologice, pentru buna
dezvoltare i funcionare a sistemului
imunitar.
n
concentraii
crescute,
glucocorticoizii exercit ns un efect
supresiv asupra rspunsului imunitar
adaptativ, ndeosebi asupra activitii LT
citotoxice. Receptori pentru glucocorticoizi
exist n citoplasma majoritii celulelor din
organism, sub forma unor structuri proteice
cuplate, de obicei, cu proteinele de oc
termic (engl. heat shock protein - hsp). n
urma fixrii liganzilor, receptorii pentru
glucocorticoizi disociaz de proteinele de
oc termic i sufer o translocare la nivel
nuclear, unde se vor fixa, sub form de
dimeri, la secvene specifice de ADN,
inducnd astfel transcripia genelor ale cror
promotori sunt n imediata vecintate. n
acest fel, receptorii pentru hormonii
glucocorticoizi particip, n mod direct, la
inducia sintezei unor proteine cu rol
antiinflamator, precum lipocortina, IL-10 i
antagonistul IL-1 (10, 12).
Receptorii
pentru
glucocorticoizi
particip i n mod indirect la procesele
antiinflamatorii, prin inducia IkB- (engl.
inhibitor B-), un inhibitor al factorului de
transcripie nuclear kB (12).
61

Cristian Belteghi

Medicamentul veterinar / Veterinary drug


Year 2, o. 1. June 2008

4.

9.

Imunomodularea prin intermediul


calcineurinei

10.

Calcineurina este o protein fosfataz


citoplasmatic, care se gsete ndeosebi la
limfocitele T, i care este responsabil de
activarea procesului de transcripie a genei
ce codific IL-2. S-a dovedit, in vitro c o
serie de produse imunosupresive, precum:
ciclosporina, tacrolimus sau pimecrolimus
formeaz prin cuplarea cu moleculele
proteice de imunofilin din citosol complexe
care
inhib
activitatea
calcineurinei,
diminund astfel capacitatea funcional a
LT (21).

11.

12.

13.

BIBLIOGRAFIE:
1.

2.
3.

4.

5.

6.

7.

8.

Akira, S., Takeda, K., Kaisho, T. (2001) - Tolllike receptors: critical proteins linking innate and
acquired immunity, Nature Immunology, 2, 8,
675 - 680.
Check, W. (2004) - Innate immunity depends on
Toll-like receptors, ASM News, 70, 7, 317-322.
Crivineanu, Maria, Rducnescu, H. (2005) Elemente fundamentale de imunofarmacologie,
n: Tratat de Medicin Veterinar, vol. IV,
Cooord. Constantin, N., Ed. Tehnic, Bucureti,
394 - 442.
Dean, D. A. (2004) - Toll-like receptors in health
and disease, Ed. International Veterinary
Information Service., Ithaca, New York,
http://www.ivis.org/proceedings/ACVP
/2004/Dean/chapter_frm.asp?LA=1 (accesat n
2.09.2007).
Decker, M. Janet. (2006) - Cytokines,
http://microvet.arizona.edu/Courses/MIC419/
Tutorials/cytokines.html (accesat n 17.11.2006).
Dunne, A., O'neill, L. A. J. (2003) - The
interleukin-1
receptor/Toll-like
receptor
superfamily:
signal
transduction
during
inflamation and host defence, Science's. Stke,
www.Stke.org/cgi/content/full/
sigtrans;2003/171/re3 (accesat n 14.05.2007).
Janeway, C. A. Jr. (2001) - How the immune
system works to protect the host from infection: a
personal view, PNAS, 98, 13, 7461 - 7468.
Karnitz, L. M., Abraham, R. T. (1995) Cytokine receptor signaling mechanisms, Curr.
Opin. Immunol., 7, 3, 320 - 326.

14.

15.
16.

17.

18.
19.

20.

21.

62

Kimball, W. J. - Kimballs biology pages,


http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/Biology
Pages/I/Innate.html (accesat n 15.04.2007).
Lunn. D. P., Rush. B. R. (2004) Immunomodulation: principles and mechanisms,
Ed. International Veterinary Information Service,
Ithaca,
New
York,
http://www.ivis.org/proceedings/AAEP/2004/Lunn
/chapter.asp?LA=1 (accesat n 30.11.2007).
Medzhitov, R., Janeway, C. (2000) - Innate
immunity, The New England Journal of Medicine,
343, 5, 338 - 344.
Moynagh, P. N. (2003) - Toll-like receptor
signaling pathways as key targets for mediating
the antiinflamatory and immunosuppresive
effects
of
glucocorticoids,
Journal
of
Endocrinology, 179, 139 - 144.
Mukhopadhyay, S., Herre, J., Brown, G. D.,
Gordon, S. (2004) - The potential for Toll-like
receptors tu collaborate with other innate
immune receptors, Immunology, 112, 521 - 530.
Romani, Luigina., Bistoni, F., Gaziano,
Roberta., Bozza, Silvia., Montagnoli, Claudia.,
Perruccio, Katia., Pitzurra, Lucia., Bellocchio,
Silvia., Velardi, Andrea., Rasi, G., Di
Francesco, P., Garaci, E. (2004) - Thymosin 1
activates dendritic cells for antifungal Th1
resistance through Toll-like receptor signaling,
BLOOD, 103, 11, 4232- 4239.
Cincai, Mariana. (1997) - Biologie celular, Ed.
Mirton, Timioara.
Takeda, K., Akira, S. (2005) - Toll-like receptors
in innate immunity, International Immunology, 17,
1, 1-14.
Tizard, I. R. (1996) - Veterinary immunology: an
th
introduction - 5 edition, Ed. W. B. Saunders
Company, Philadelphia, London, Toronto,
Montreal, Sydney, Tokyo.
Trziu, E. (2004) - Imunologie, Ed. Brumar,
Timioara.
Ulevitch, J. R. (2004) - Therapeutics targeting
the innate immune system, Nature Reviews
Immunology, 4, 512 - 520.
Vior, C., Trziu, E., Trif, R. (2006) - Present
aspects regarding interleukins, Lucr. t. med vet.
Timioara, 39, 521 - 533.
***
http://en.wikipedia.org/wiki/Immunosuppressive_
drug#Cyclosporin (accesat n 10.04.2008)