Alergologie Curs. 11.

ALERGIA LA SUBSTANE MEDICAMENTOASE

Reaciile adverse medicamentoase (RAM) - rspuns nociv, nedorit i neintenionat ce apare la doze utilizate n mod
normal pentru prevenirea, diagnosticarea sau tratarea unor afeciuni (OMS)

una din principalele cauze de morbiditate i mortalitate iatrogen

cele mai frecvente reacii adverse nu sunt severe, dar predictibilitatea gravitii nu este posibil n cazuri
individualizate sau la anumite medicamente

EPIDEMIOLOGIE
incidena exact a RAM nu este cunoscut
incidenei consecina dezvoltrii rapide a industiei medicamentelor
2% din internrile n spital se datoreaz RAM
15-30% din pacienii internai pot prezenta RAM
deces - 0,01% cazuri la pacienii de pe seciile chirurgicale
- 0,17% cazuri la pacienii de pe seciile medicale
monitorizarea efectelor adverse dificil
- administrrii simultane a mai multor medicamente
- utilizrii frecvente de medicamente neprescrise de medic
efectele adverse medicamentoase pot mima orice boal, inclusiv boala pentru care sunt administrate
CLASIFICARE

Clasificarea reaciilor adverse medicamentoase

Reacii adverse predictibile - tip A

Reacii adverse impredictibile - tip B

Supradozaj: toxicitate
Efecte adverse:
cu manifestare imediat
cu manifestare ntrziat
Efecte secundare sau indirecte:
n relaie cu medicamentul
n relaie cu bolile asociate
Interaciuni medicamentoase

REACII ADVERSE PREDICTIBILE TIP A

80-85 % din totalul RAM
legate de aciunea farmacologic sau toxic a
medicamentului
previzibile, comune
dependente de doz
apar la pacieni nesusceptibili
Ex. Toxicitatea indus medicamentos
AINS Hemoragii gastrointestinale
-blocante Bradicardie

Intolerana la medicamente
Reacii idiosincrazice
Reacii alegice sau de hipersensibilitate
Reacii pseudoalergice

REACII ADVERSE IMPREDICTIBILE TIP B

15-20 % din totalul RAM
nu sunt n relaie cu aciunea farmacologic a
medicamentului
imprevizibile
independente de doz
corelate cu rspunsul imunologic individual i,
ocazional, cu variaiile genetice ale pacienilor
susceptibili
Ex. Carbamazepin Sindrom Stevens-Johnson
Antibiotice betalactamice Boala serului
Anafilaxia la penicilin
1

 REACII ADVERSE PREDICTIBILE

1. SUPRADOZAJUL
corelate direct cu concentraia local sau sistemic a medicamentului n organism
datorate - unei doze excesive administrat accidental sau deliberat
- unor anomalii de metabolizare sau excreie a medicamentului
fiecare medicament are propriile efecte toxice caracteristice
Ex. Toxicitatea crescut a morfinei n afeciunile hepatice (incapacitate de detoxifiere) sau n mixedem ( ratei
metabolice)
Toxicitatea aminoglicozidelor n insuficiena renale ( capacitatea de excreie)
2. EFECTE ADVERSE
efecte nedorite, care de obicei nu pot fi evitate
un medicament are mai multe aciuni farmacologice i poate doar una dintre acestea produce efectul
terapeutic dorit celelalte pot fi considerate efecte adverse
Ex. Antihistaminicele de generaia I - sedare
Anticolinergicele - uscciune la nivelul cavitaii bucale, afectarea vederii, retenie de urin
Metotrexatul - efect teratogen NU la femeile gravide
Imunosupresivele - alterarea imuniti i riscului de malignitate
3. EFECTE SECUNDARE
consecine ale aciunii farmacologice directe a medicamentului
nu sunt asociate de ctre pacient cu administrarea medicamentului, ci sunt interpretate ca apariia unei noi
afeciuni
antibioticele pot fi asociate cu reacii, care mimeaz hipersensibilitatea, dar acestea sunt n relaie cu boala
i nu cu medicamentul
Ex. Antibiotice (ampicilin, clindamicin, cefalosporine) dezvoltarea bacteriei Clostridium difficile n tractul
intestinal ca urmare a competiie bacteriene reduse colit pseudomembranoas
Pacienii infectai cu virus Epstein-Barr, care primesc ampicilin inciden crescut a rash-ului cutanat
Fenomenul Jarisch-Herxheimer
reacie rezultat n urma eliberrii de endotoxine i antigene microbiene
apare frecvent n timpul tratamentului cu penicilina pentru sifilis, leptospiroz sau n tratamentul unor parazitoze
sau micoze
Clinic: febr, frisoane, cefalee, rash cutanat, edem, limfadenopatie i exacerbarea leziunilor cutanate preexistente
continuarea tratamentului n intensitate a reacia NU este o reacie alergic
4. INTERACIUNI MEDICAMENTOASE
modificarea efectului unui medicament prin administrarea anterioar sau concomitent a altui medicament
nu toate interaciunile medicamentoase sunt nocive, unele au avantaje clinice
probabilitatea de apariie este direct proporional cu numrul de medicamente administrate concomitent
grup de risc: pacienii vrstnici
Ex. Antihistaminicele de generaia a II-a sunt metabolizate de enzimele citocromului P-450 administrarea
concomitent de medicamente ce inhib citocromul P-450 (ketoconazol, eritromicin, claritromicin) creterea
concentraiei serice a antihistaminicului risc de prelungire a intervalului QT sau alte aritmii cardiace severe

 REACII ADVERSE IMPREDICTIBILE

1. INTOLERANA
efect farmacologic caracteristic al unui medicament asemntor efectului toxic de suptadozaj, dar care apare la o
doz neobinuit de mic la pacienii susceptibili
Ex. Apariia tinitusului dup doze mari de salicilai i chinine (puini pacieni dezvolt acest reacie dup o singur
doz sau doze mai mici dect cele uzuale)
2. REACII IDIOSINCRAZICE
rspuns anormal i neateptat la un medicament, diferit de aciunile sale farmacologice
se aseaman cu hipersensibilitatea, dar nu implic un mecanism alergic suspectat sau dovedit
Ex. Anemia hemolitic la populaiile africane i mediteraneene expui la medicamente oxidante sau metabolii ai
acestora (sulfonamide, nitrofurantoin i analogi hidrosolubili de vit. K )
Explicaie: eritrocitele pacienilor nu conin glucozo-6-fosfat-dehidrogenaz (G6PD) esenial n cadrul
metabolismul aerob al glucozei
3. REACII ALERGICE
rezultatul unui rspuns imun la un medicament, secundar unei expuneri anterioare la acelai medicament sau la o
substan nrudit imunochimic formare de Ac specifici sau limf. T sensibilizate
se dezvolt la un procent mic de pacieni i nu pot fi predictibile
necesit stabilirea mecanismului alergic
- reacii imediate - n decurs de min. oc anafilactic
- reacii accelerate - 1 or - 3 zile urticarie, angioedem
- reacii ntrziate - dup 3 zile de la iniierea tratamentului erupii cutanate, febr, reacii de tip boala
serului, vasculit
n absena unor dovezi imunologice directe, alergia la medicamente este suspectat n prezena anumitor criterii
clinice i de laborator:
1. Apar la un procent mic de pacieni i nu sunt predictibile
2. Manifestrile clinice nu sunt n relaie cu aciunile farmacologice cunoscute ale medicamentului
3. Necesit expunere anterioar - rar apar nainte de o sptmn de tratament continu
Dac exist sensibilizare (chiar i cu ani nainte) reacia se dezvolt rapid la o nou expunere
Regul: Medicamentele utilizate continuu timp de cteva luni sau mai mult, rar pot cauza alergie.
4. Reacia seamn cu alte reacii alergice: anafilaxie, urticarie, astm, boala serului
5. Reacia poate fi produs de doze mici de medicament suspectat sau ali ageni cu structur chimic similar
(reacii ncruciate)
6. Eozinofilia sugestiv, dac este prezenta
7. Identificarea anticorpilor specifici pentru medicament sau a limfocitelor T sensibilizate
8. Dispariia reaciilor n cteva zile dup ntreruperea administrrii
4. REACII PSEUDOALERGICE
reacii imediate generalizate - implic eliberarea de mediatori mastocitari printr-un mecanism non IgE-dependent
manifestrile clinice mimeaz reaciile IgE-mediate
nu necesit expuneri anterioare
pot fi prevenite prin administrarea anterioar de corticosteroizi i antihistaminice
Ex. Opiaceele, vancomicina degranulare mastocitar urticarie, angioedem, oc anafilactic
ETIOPATOGENIE
potenialul alergenic al unui medicament - dependent de proprietile sale chimice
cu ct masa molecular i complexitatea sunt mai mari imunogenitatea:
3

 medicamentele cu masa molecular mare (insulina, streptokinaza) sunt antigene complete pot induce
rspuns imun i pot declana reacii de hipersensibilitate
masa molecular < 4000 Da imunogenitate sau absent
majoritatea medicamentelor au mas molecular mic (< 1000 Da) = haptene necesit legaturi covalente cu
proteine carrier complexe hapten-carrier multivalent caracter imunogenic
Medicamente frecvent implicate n reaciile alergice
Aspirina si alte AINS
Antibiotice betalactamice
Sulfonamide (antibacteriene, hipoglicemiante,
diuretice)
Tuberculostatice (izoniazida, rifampicina)
Nitrofurantoine
Anticonvulsivante (carbamazepina)
Anestezice (relaxanti musculari, tiopental)
Antipsihotice
Alopurinol
Cisplatin
FACTORI DE RISC
1. Factori legai de medicament
Natura medicamentului
reactivitatea imunologic
activitatea non-imunologic
Expunerea la medicament
calea de administare
doz, durat i frecven

Substante de contrast
Agenti antihipertensivi (IECA, metildopa)
Antiaritmice
Metale grele (saruri de aur)
Extracte organice ( insulina, hormoni)
Enzime (streptokinaza, L-asparginaza)
Vaccinuri (cu continut de proteine de ou)
Latex
Seruri
heterologe
(antitoxine,
anticorpi
monoclonali)

2. Factori legai de pacient

Vrst i sex
Factori genetici
Reacii medicamentoase ant.
Afeciuni preexistente
Tratament medicamentos concomitent

1. Factori legai de medicament

Natura medicamentului
medicamentele macromoleculare (insulina) - antigene complexe potenial de sensibilizare
majoritatea medicamentelor au GM mic haptene
peste 80% din reaciile alergice sau pseudo-alergice produse de: antibiotice beta-lactamice, aspirin, AINS si
sulfonamidele
Expunerea la medicament
aplicarea cutanat - cel mai mare risc de sensibilizare
administrarea i.v. - cel mai mic risc de sensibilizare
Doza i durata tratamentului
ntreruperea repetat a tratamentului
intervale lungi ntre administrri
2. Factori legai de pacient
Vrsta i sexul
copiii sunt mai puin susceptibili la sensibilizare dect adulii
Factori genetici
istoricul de atopie nu este un factor de risc pentru reaciile alergice, ci doar pentru cele pseudoalergice
genotipul HLA a fost asociat cu riscul de a dezvolta anumite alergii medicamentoase
Reacii medicamentoase ant.
istoricul de reacie de hipersensibilitate dezvoltat ant. - cel mai important factor de risc
4

 hipersensibilitatea la un medicament nu persist o perioad de timp nedefinit

existena reaciilor ncruciate ntre substane medicamentoase cu structur asemntoare
Afeciuni medicale preexistente
fibroza chistic factor de risc pentru dezvoltarea reaciilor alergice la medicamente
imunodeficienele - asociate cu frecven de apariie a reaciilor la medicamente
infecia HIV - risc de dezvoltare a reaciilor de hipersensibilitate
Tratament concomitent
unele medicamente pot influena severitatea i riscul de apariie a reaciilor adverse
pacienii tratai cu beta-blocante, chiar i n soluii oftalmice, pot fi mai susceptibili la apariia ocului
anafilatic la medicamente
MANIFESTRI CLINICE
A.

Reacii sistemice generalizate

Reacii anafilactice i anafilactoide
Boala serului i reacii asemntoare
Febra medicamentoas
Boli autoimune induse medicamentos
Vasculitele de hipersensibilizare

B.

Reacii cu manifestri specifice de organ

Dermatologice
Pulmonare
Hematologice
Hepatice
Renale
Ale sistemului limfoid
Cardiace
Neurologice

A. Reacii sistemice generalizate

1. Reacii anafilactice/anafilactoide
Reaciile anafilactice - reacie sistemic IgE-mediat
Reaciile anafilactoide - produse prin mecanisme non IgE-mediate, dar nu se pot diferenia clinic de anafilaxie
anafilaxia apare cel mai frecvent dup administrare parenteral
majoritatea reaciilor se dezvolt n 30 min. moartea poate surveni n cteva min. prin colaps cardio-vascular
sau obstrucie a cilor respiratorii
antibioticele beta-lactamice - mai ales penicilina - cele mai frecvente cauze de apariie a anafilaxiei la
medicamente
toate reaciile anafilactice la beta-lactamice sunt IgE-mediate
Cauze
Reacii anafilactice
Reacii anafilactoide
Antibiotice betalactamice
Substane de contrast
Ser heterolog
Aspirin
Insulin
AINS
Vaccinuri
Dextran
Streptokinaz
Anestezice
Chimopapain
Ageni de inducie
L-asparginaz
Miorelaxani
Cisplatin
Protamin
Carboplatin
Vancomicin
Ciprofloxacin
2. Boala serului
la administrarea de ser heterolog, ser cabalin sau murin
5

 incidena bolii datorit procedurilor de imunizare, a terapiei antibiotice i a existenei anti-toxinelor umane
Serul heterolog - folosit pentru a contracara efectele unor toxine puternice ca veninul de arpe, paianjen (vduva
neagr), botulism, difterie, rabie
Medicamente implicate: antibiotice beta-lactamice, ciprofloxacin, metronidazol, streptomicin, sulfonamide,
allopurinol, carbamazepin, propranolol
Simptome - dezvoltate la 6-21 zile de la administrare
- erupii cutanate, dureri articulare i limfadenopatie
- durat: cteva zile cteva sptmni
3.

Febra medicamentoas
poate fi singura manifestare a hipersensibilitii la un medicament
valoarea temperaturii nu este specific
erupia cutanat - prezent ocazional
- susine diagnosticul de reacie la medicamente
caracteristica principal dispariia prompt, de obicei n 48-72 de ore de la oprirea administrrii medicamentului
reluarea administrrii medicamentului febr i ocazional frisoane n decurs de cteva ore
reacia poate deveni generalizat distrugeri tisulare
Autopsiile efectuate pacienilor decedai prin febr medicamentoas arat necroz focal multiorganic
4. Vasculitele de hipersensibilitate
vasculit inflamaia i necroza vaselor de snge
cel mai frecvent implicate organele bogat vascularizate: rinichi, piele, articulaii
apare la orice vrst, dar cel mai frecvent din decada a 5-a de via
Medicamente implicate: diuretice, penicilin, sulfonamide, tiouracil, allopurinol
Simptome: - purpur - cea mai frecvent manifestare
- leziuni recurente, ce variaz ca numr i dimensiuni i distribuite simetric pe extremitile
inferioare i zona sacral
- febr, stare general alterat, mialgii, anorexie
- ocazional glomerulonefrit, artralgii, dureri abdominale, sngerri gastro-intestinale, infiltrate
pulmonare
MANIFESTRI CUTANATE
cel mai frecvent tip de manifestare
Medicamente implicate: antibiotice beta-lactamice (Ampicilin i Amoxicilin), sulfonamide (TrimetoprimSulfametoxazol), AINS, anticonvulsivante i deprimante ale SNC
majoritatea - severitate redus sau medie
rar severe: sindromul Stevens-Johnson i necroza epidermic toxic
Caracteristici:
debut acut la 1-2 sptmni dup expunerea la medicament
distribuie simetric
afectare predominant a trunchiului
prurit
manifestri care sugereaz severitatea: urticarie, vezicule, afectarea mucoaselor, edem facial, ulceraii, purpur,
febr, limfadenopatie i eozinofilie oprirea medicaiei
Erupii cutanate exantematoase
cele mai frecvente manifestri cutanate
erupia poate fi predominant eritematoas, maculo-papular sau morbiliform
debut frecvent pe trunchi sau pe zonele de presiune
pruritul - de intesitate variabil, poate precede apariia leziunilor
6

 erupia apare la aprox. o sptmn de la instituirea tratamentului

Urticaria
al 2-lea tip de erupie medicamentoase
poate aprea singur sau poate face parte din tabloul unei reacii imediate generalizate
debut la scurt timp dup iniierea tratamentului
leziunile nu persist mai mult de 24 de ore, dar reapar pe diferite segmente ale corpului nc 1-2 sptmni
Medicamente implicate: antibiotice beta-lactamice (1/3), AINS (1/3)
Angioedemul
frecvent asociat cu urticaria, dar poate aprea i singur
poate determina obstrucie acut de ci respiratorii
IECA responsabili pentru cele mai multe cazuri de angioedem ce necesit spitalizare
Dermatita de contact
produs de medicamente sau componente ale acestora aplicate topic pe piele
se suspecteaz atunci cnd boala, pentru care este aplicat medicamentul nu se amelioreaz sau chiar se
agraveaz
pacienii cu risc crescut: dermatit de staz, ulcere de gamb, dermatit perianal, eczem la nivelul minilor
Medicamente implicate: Neomicina, Benzocaina, Etilendiamina, Bacitracina, creme de protecie solar,
antihistaminice topice i corticosteroizii topici
cele mai multe dermatite de contact atribuite corticosteroizilor topici se datoreaz altor componente i nu
corticosteroidului n sine
DIAGNOSTIC POZITIV
este dificil i rmne o problem major n practica medical
NU exist teste general valabile pentru a diagnostica alergia la medicamente
Anamneza detaliat
important pentru diagnosticul corect
tipul medicamentului, doza, calea de administrare, durata tratamentului, contactul anterior cu
medicamentul sau medicamentele suspectate, medicamente recent introduse
manifestrile clinice
Cea mai importanta atitudine in evaluarea pacientilor: suspiciunea medicului c simptomele i semnele
inexplicabile se pot datora unor medicamente recent administrate
Teste in vivo
Teste cutanate pentru reaciile IgE-mediate
Patch test
Teste de provocare
Teste in vitro
IgE specifice pentru medicamente
Anticorpi IgG/IgM specifici pentru medicamente
Test de transformare limfoblastica
Altele: eliberarea mediatorilor, activarea complementului, detectarea complexelor imune
ntreruperea medicamentului suspectat
ntreruperea tuturor medicamentelor nu este recomandat
Utilizarea medicamentelor alternative, dac este posibil
PRINCIPII DE TRATAMENT
ntreruperea medicamentului suspectat - cea mai util msur terapeutic
de cele mai multe ori nu sunt necesare tratamente suplimentare i reacia dispare n cteva zile sau sptmni

 n caz de asociere a mai multor medicamente se ntrerup medicamentele care nu sunt neaprat necesare, iar
celelalte se inlocuiesc cu ageni alternativi (atenie la reacii ncruciate)
monitorizarea pacientului
exist situaii n care manifestrile, de cele mai multe ori cutanate, nu sunt n legtur cu tratamentul, ci cu boala
de baz
dup dispariia reaciei alergice se poate relua tratamentul, dac este absolut necesar i se incepe cu
medicamentul cel mai puin probabil sa fi cauzat reacia
Atenie la riscul de anafilaxie dup reintroducerea medicamentului !
Scop: remiterea pn la dispariie a manifestrilor
Reaciile uoare nu necesit tratament
Reaciile severe: tratamentul depinde de natura reaciilor cutanate i de gradul de implicare sistemic
Reaciile anafilactice, urticaria, angioedemul sau astmul - terapia specific
Reaciile mai severe: tratament cu prednison 40-60 mg zilnic cu scderea progresiv a dozelor dup 7-10 zile