Tratamentul curativ i preventiv ai durerii i al altor simptome n angina pectoral i n ischemia miocardic

Agenii curativi i preventivi ai simptomelor i cei de reducere a ischemiei miocardice sunt notai n tabelul I.

Nitraii
Brunton a administrat pentru prima oar, n 1867 cu bune rezultate, nitratul de amil n angina pectoral.
Ulterior, nitroglicerina i nitraii organici au devenit agenii obinuii de tratament al anginei.
Mecanismele de aciune .
Nitroglicerina, isosorbidele dinitrate, prin transformarea n mononitrat (R-ON0 2) i isosorbidele mononitrat la nivelul
endoteliului i al celulelor musculare netede devin NO, oxid nitric. Prostaciclin, factorul hiperpolarizant derivat din endoteliu
(EDHF), i bradikina produc vasodilataie. Se consider c NO este identic cu factorul de relaxare derivat din endoteliu.
Oxidul nitric i 5-nitrosotiol activeaz guanilat ciclase, cu producere de ciclic guanosin-mono-fosfat (cGMP), care induce
relaxare i vasodilataie coronarian. Pentru formarea oxidului nitric acioneaz grupurile sulfhidril (SH). Administrarea de Nacetil cistein crete cantitatea de SH i reduce tolerana la nitrai.
Funciile oxidului nitric sunt:
vasodilatarea coronarian;
inhibarea agregrii plachetare;
blocarea adeziunii neutrofilelor la endoteliu;
inhibarea proliferrii celulelor musculare netede;
inhibarea adeziunii moleculelor de expresie.
Prin aceste funcii, nitraii, datorit creterii oxidului nitric, opresc durerea n angin, previn repetarea crizelor i
amelioreaz ischemia miocardic.
Efectele nitrailor asupra circulaiei venoase, coronariene i sistemice arteriale sunt prezentate n tabelul X.
Nitraii au efecte puternice asupra tonusului venos, producnd venodilataie, scderea ntoarcerii venoase i presarcina
inimii.
La nivelul inimii, nitraii produc o puternic vasodilataie a coronarelor epicardice, a vaselor mici de rezisten i cresc
fluxul colateral coronarian, n condiii patologice are loc o nlturare a spasmului coronarian, a tonusului coronar crescut, o
dilataie variabil a stenozelor, o redistribuie a fluxului endocard/epicard n favoarea zonelor endocardice i o cretere a
fluxului spre zonele ischemice. Are loc o cretere a complianei pereilor, cu o schimbare favorabil a relaiei presiune/volum
a VS. Mrirea complianei se produce prin creterea relaxrii i scderea restriciei pericardice. Avem de-a face cu o
scdere a rezistenei vasculare coronare i o cretere a rezervei de flux.
Nitroglicerina are un efect nefavorabil la nivelul inimii, prin creterea ritmului.
Terapia medical optim a anginei i a ischemiei miocardice Tabelul I
1. Nitroglicerina, sublingural sau spray
2.
3.
4.

Nitraii, transdermic i oral

Aspirina
Betablocantele

5. Blocanii de calciu
6. Activatori ai canalelor de K
7. Inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei
Asupra circulaiei arteriale sistemice nitraii acioneaz scznd postsarcina, reducnd conductana i rezistena
vascular i scznd tensiunea arterial.
Nitraii amelioreaz contractilitatea la nivelul zonelor ischemice i reduc presiunea diastolic a VS.
Printre celelalte aciuni ale nitrailor, subliniem efectele antitrombotice, prin inhibarea activitii plachetelor i inhibarea
proliferrii celulelor musculare netede.
Tolerana la nitrai duce la scderea, la aproximativ 25% dintre pacieni, a efectelor XIX asupra durerii i hemodinamicii
nitrailor.
Fenomenul apare rapid, n cteva zile, la toate preparatele, n 24 de ore la administrarea n perfuzie i n 1-4 sptmni
la cea oral. Administrarea la intervale mai lungi, existnd perioade libere de 8-12 ore, previne instalarea toleranei la nitrai,
1

dar are dezavantajul c n, intervalul liber, pacientul nu beneficiaz de efectele favorabile ale nitrailor. Tolerana la nitrai i
prevenirea prin administrare cu interval liber s-au observat i la administrarea transdermic.

Figura 1. Schema mecanismelor de aciune a nitrailor.

Efectele nitrailor asupra inimii i circulaiei tab II

Vasodilataie venoas
1. Sistemul venos. Presarcina

Reducerea ntoarcerii venoase

Scderea presarcinii

Dilataie a coronarelor epicardice

2. La cord i circulaie coronarian

Dilataie minim a vaselor de rezisten

Reducerea spasmului

Dilataia stenozelor

Creterea fluxului colateral

Redistribuia fluxului endocard/epicard

Creterea compleantei

Scderea constrngerii pericardice

Creterea ritmului

Scderea consumului de 0, miocardic

3. La nivelul circulaiei arteriale Postsarcina

Scderea postsarcinii

Scderea conductanei aortice

Reducerea rezistenei sistemice

Scderea tensiunii arteriale

Efectul antiagregant
Mecanismele posibile prin care se instaleaz tolerana sunt:
a. reducerea grupelor sulfhidril (SH), care sunt necesare metabolismului trecerii nitrailor spre oxidul nitric i Snitrosotioli, care acioneaz guanilatciclasa;
b.expansiunea de volum plasmatic la efectul vasodilatator i hemodinamic al nitrailor;
c.activarea neuroumoral vasoconstrictoare opus efectului hipotensor i vasodilatator al nitrailor, printr-o cretere de
catecholamine, a activitii reninei plasmatice i arginin, vasopre sinei, cu retenie de sodiu i creterea greutii;
d.scderea activitii receptorilor pentru nitrai down regulation", care rspund numai la con centraii mari de nitrai.
Tratamentul const n realizarea unui interval liber de aproximativ 12 ore, cu adaptarea dozelor i cu stabilirea timpului
de administrare n raport cu momentul de apariie a crizelor. Administrarea de N-acetilcistein donator de sulfhidril
diminueaz tolerana la nitrai. O medicaie diuretic intermitent poate reduce expansiunea de volum, iar administrarea de
ACEI poate restabili rspunsul la nitrai.
Nitraii folosii n tratamentul anginei sunt prezentai n tabelul III.

Nitroglicerina sau gliceriltrinitrate (1, 2, 3 propanetriol trinitrate) este liofilic i se absoarbe complet prin mucoase i
piele. Este un ulei glbui, volatil, inflamabil i exploziv, cu o solubilitate redus n ap i una foarte mare n alcool. Forma
solid de tablet conine 10% nitroglicerin, restul fiind alte substane: sucroz, lactoz, providone, propilen glicol etc.
Nitratul de amil se gsete sub form lichid ncapsulat. Nitroglicerina pentru uz i.v. este stabilizat cu propilenglicol i
etilalcool. Nitroglicerina administrat bucal este absorbit ntr-o matrice de polimeri, din care se elibereaz lent.
Nitroglicerina administrat transdermic este absorbit ntr-un polimer absorbant i eliberat in piele printr-o membran
semipermeabil.
Nitroglicerina se absoarbe complet i rapid prin mucoase i piele. Are un volum de distribuie mare, un T1/2 scurt, de 14 min, legare de proteine de 60% i una foarte mare de esuturi. Nivelul terapeutic n plasm este de minim 1 ng/ml. La
administrare transdermic se ating niveluri de 4-6 ng/ml, iar n perfuzie de 20 ng/ml.
La administrarea oral, biodisponibilitatea scade sub 10%, prin metabolizare hepatic mediat de glutation-nitratreductasa. Biodisponibilitatea e mai mare la administrarea sublingual i la cea transdermic. Nitrat reductasa cliveaz ionii
nitrai n 1,2-1,3, dinitrogliceroli. Aceti metabolii prelungesc efectul terapeutic cu 1-3 ore. Denitrificarea ulterioar la 1 i 2
mononitrogliceroli duce la absena efectelor vasodilatatoare.
Inceputul i durata aciunii nitroglicerinei depind de calea de administrare i de tipurile de nitroglicerin folosite.
Nitroglicerina i dinitroglicerolul, metabolitul activ, reacioneaz cu donatorii de sulfhidril, cisteina i glutationul, care i
reduc la jumti de nitrat, sub form de ioni nitrii i care, sub aciunea glutation-S-transferazei se transform n oxid nitric,
S-nitrosotioli, S-nitrocistein sau tionitrai.
Oxidul nitric sau S-nitrosotiol stimuleaz guanilat-ciclasa n producerea de ciclic guanosin monofosfat, care reduce
calciul intracelular, prin scderea intrrii n celule. Reducerea calciului intracelular duce la relaxare i vasodilataie i la
inhibarea activrii plachetelor, a adeziunii i agregrii cu efecte antitrombotice.
Tabelul III
Nitraii administrai i dozele (modificat dup Abrams)
Nitratii
Nitroglicerin sublingual
Isosorbide dinitrat sublingual
Nitroglicerin tablete bucal
Nitroglicerin spray
Nitroglicerin SR oral
Nitroglicerin unguent 2%
Nitroglicerin petice trans
dermic*

Doze
0,3-0,6 mg
2,5-10 mg
1, 2, 3, 5 mg
0,5 mg doz
2,6 mg
0,5-2 mg
0,2-0,8 mg

Frecvena
la cerere
la cerere
2-3 ori pe zi
la cerere
3 ori pe zi
2 ori pe zi
zilnic

Isosorbide dinitrat oral

10-30 mg
2-3 ori pe zi
Isosorbide dinitrat SR**
80-120 mg
pe zi
Isosorbide 5 mononitrate
20 mg
2 ori pe zi
Isosorbide mononitrat SR
60-24 mg
pe zi
* Interval liber de 8 ore; ** SR = liberare lent, susinut

nceput/durata
aciunii
2 min/20-30 min
5-10 min 1-2 ore
2-5 ore/3-5 ore
2 min/20-30 min
2-5 min/3-5 ore
15 min/8 ore
30 min/12-24 de
ore
15 min/ 4-6 ore
60 min/10-12ore
30 min/5-7 ore
60 min/10-14ore

Efectul de vasodilataie este independent de controlul nervos al vasomotricitii. Este dependent de doz i de regiunea
vascular. Nitroglicerina n doze mici produce n principal o venodilataie, iar dozele mai mari determin o dilataie arterial
la coronarele epicardice i o dilataie arteriolar coronar.
Vasoselectivitatea nitroglicerinei dependent de doz, este n relaie cu activitatea enzimatic din pereii vaselor care
particip la metabolismul nitrailor.
3

Venodilataia, prin reducerea presiunii telediastolice i a dimensiunii camerei ventriculare, scade stresul peretelui i
consumul de O2. Suplearea cu O2 a zonelor subendocardice crete, prin scderea presiunii ventriculare i transstenotic, cu
creterea rezervei de flux coronarian. Dilatarea selectiv a vaselor epicardice la nivelul crora exist stenoze coronare duce
la creterea fluxului transstenotic, fr apariia fenomenului de furt. Fenomenul de dilataie are loc i la vasele colaterale
mai mari.
Reducerea postsarcinii sistemice prin vasodilataie arterial, creterea conductanei i a complianei scad tensiunea
arterial i cererea de O2 de ctre miocard i mresc debitul cardiac. Oxidul nitric rezultat din nitroglicerin are efecte
antiproliferative i antiaterosclerotice prevenind remodelarea patologic vascular i a VS post-infarct.
Efectele adverse ale nitroglicerinei sunt frecvente, dar rar severe i adesea corectabile. Sunt semnalate: cefalee
( 40%), care se reduce pe parcurs, ameeli, lipotimii posturale, tahicardie reflex, hipotensiune, rar bradicardie paradoxal,
sincope i asistol. Rar apar rush, greuri, hipoxemie prin dezechilibrul ventilaiei dintre perfuzie i methemoglobulinemie
prin oxidarea Hb de ctre ionii nitrai, care poate fi tratat cu albastru de metilen i.v.
Dependena de nitrai poate fi observat la oprirea brusc a tratamentului i la lucrtorii din fabricile de pulberi care, la
pensionare, prezint angin i chiar infarcte miocardice. Rezistena la terapia cu nitroglicerin la nceputul tratamentului
este rar, explicat printr-o activare neuroumoral preexistent i printr-un edem al pereilor vasculari.
Contraindicaiile la nitroglicerin sunt: stenoza valvular aortica sever, cardiomiopatia hipertrofica, hipotensiunea,
ocul, glaucomul i altele, aflate n discuie, cum este rezistena la heparin, scderea efectului activatorului tisular al
plasminogenului.
Preparatele de nitroglicerin i calea de administrare
Preparatele cu aciune scurt i instalare rapid a efectului se recomand pentru oprirea crizei de angin, n timp ce
preparatele cu aciune prelungit se administreaz pentru prevenirea crizelor i repetarea celor frecvente.
Nitroglicerina administrat sublingual, n doze variabile 0,15, 0,3, 0,4, 0,6 mg - constituie tratamentul optim pentru
oprirea crizelor dureroase. Efectul apare n 30 de secunde-3 minute cu o durat de 10-30 de minute. La crize mari se repet
administrarea la 5 minute la un interval de 3-4 ore.
Nitroglicerina spray translingual se recomand n doz de 0,4 mg. Efectul este acelai ca i la administrarea
sublingual. Preparatul este mai scump, fiind util n crizele izolate.
Nitroglicerina administrat oral pe cale transmucoas este ncorporat ntr-un polimer ca o gum de mestecat, cu
eliberare lent i trecere prin mucoasa oral, n doze de 1, 2, 3 mg. Aciunea ncepe rapid i dureaz 3-5 ore. Este util att
n tratarea, ct i n prevenirea crizelor.
Nitroglicerina administrat oral, de dou ori pe zi, n doze de 2,5, 6,5 i 9 mg. Aciunea aceasteia ncepe la 20-45 de
minute i are o durat de 2 pn la 8 ore. Aceast form este util pentru profilaxia anginei pectorale.
Nitroglicerina administrat ca unguent n doz de 15 mg/inch (1 inch = 2,54 cm), 0,5-3 inch. nceputul aciunii apare
la 20-60 mg, cu o durat de aciune de 3-8 ore. Se poate repeta de 3-4 ori/zi. Are o aplicare limitat angina instabil i
insuficiena cardiac.
Nitroglicerina administrat transdermic (petic nitroderm)n doz de 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,6, 0,8 mg/ or. Nitroglicerina
se gsete ntr-un depozit, din care se elibereaz lent, printr-o membran semipermeabil la piele, fiind absorbit cu un ritm
constant timp de 24 de ore. Pentru evitarea toleranei se va aplica timp de 12 ore. Aceste preparate se aplic pentru
profilaxia crizelor.
Nitroglicerina administrat n perfuzie
Dozele sunt de 5-10 mg/ml, diluate n ser salin sau glucoza 5%, 50-100 mg/250 ml. Se ncepe perfuzia cu 5 mcg/min, cu
o cretere progresiv n raport cu indicaia, pn la 500 mcg/min. Se vor controla ritmul i tensiunea. Pentru evitarea
toleranei, durata perfuziei nu va depi 12 ore.
Indicaiile terapeutice ale nitroglicerinei sunt: angina pectoral, angina instabil, infarctul miocardic i insuficiena
cardiac.
Nitroglicerina n angina pectoral uureaz durerea, crete capacitatea de efort, reduce ischemia miocardic
simptomatic sau tcut, previne i reduce disfuncia VS. Preparatele de nitroglicerin cu aciune prelungit previn crizele
de angina.
Efectele adverse au fost prezentate anterior. Asocierea cu betablocantele i cu blocanii de calciu diminueaz tahicardia
la nitrai i crete efectul preventiv.
Administrarea nitroglicerinei cu asigurarea unui interval liber previne tolerana.
Nitraii cu aciune prelungit
4

Exist patru forme de nitrai cu aciune prelungit:

isosorbide dinitrate (ISDN),
isosorbide-5-mononitrate (IS-5-MN),
eritritil tetranitrate (ET) i
pentaeritritol tetranitrate (PET).
In acest grup ar mai putea fi incluse: Molsidomine i Nicorandil.
Cele patru forme de nitrai sunt esteri alcoolici ai acidului nitros.
Farmacochinetica i farmacodinamica au fost notate anterior, ca i efectele adverse.
Preparatele cu durat scurt de aciune aplicate n prezent sunt:
ISDN sublingual
ET sublingual i
nitritul de amil (rar folosit).
Preparatele cu aciune prelungit, foarte des utilizate n angina stabil, au n special un scop profilactic. Tolerana apare
i la aceste preparate. Cele mai folosite preparate sunt ISDN, IS-5-MN i, n msur mai redus, ET i PET.
Isosorbide dinitrate este eficient n prevenirea anginei, dup administrare oral n doze de 10-30 mg, de 3-4 ori pe zi.
Eficacitatea se menine 6 ore, biodisponibilitatea fiind de 20%. Tolerana poate aprea dac nu exist un interval liber de
10-12 ore.
Isosorbide mononitrat (Ismo, Monoket), administrat de 2 ori/zi, evit tolerana. Are un efect profilactic evident, crete
durata efortului i reduce apariia subdenivelrii segmentului S-T la efort. Biodisponibilitatea este de 100%.
Dozele de 20 mg, de 2 ori pe zi, nu induc crizele nocturne prin rebound i crizele de diminea. Dozele de 10 mg sunt
mai puin eficiente i induc toleran. Dozele mari pot induce hipotensiune, tahicardie, cefalee, palpitaii, vertij, rar sincope.
Sunt contraindicate: reaciile alergice, cardiomiopatia hipertrofic obstructiv, hipovolemia, hipotensiunea, sarcina,
tamponada cardiac, hipertensiunea intracranian, glaucomul, cordul pulmonar.
Imdur este un preparat de isosorbid-5-mono-nitrat cu aciune prelungit, cu o doz de 60 mg-120 mg pe tablet. Se
administreaz o tablet pe zi, dimineaa. Este indicat n angina cronic. Este prima alegere la pacienii avnd crize
anginoase frecvente. Avantajele acestui preparat sunt: eficacitatea preventiv, administrarea o dat pe zi, toleran redus
sau chiar absent, inexistena efectelor secundare notabile i lipsa contraindicatiilor.
Ce preparat cu aciune prelungit este mai avantajos la bolnavii cu angin ?
In practic exist patru alternative:
petic cu nitroglicerin isosorbid mononitrat (ISMN),
isosorbide dinitrate (ISDN) i
forma Imdur de ISMN.
Preparatul petic cu nitroglicerin va fi folosit 8-12 ore, pentru prevenirea toleranei, avnd un anumit risc de rebound i
de apariie a anginei nocturne.
Administrarea de isosorbide dinitrate i de isosorbide mononitrate la orele 8, respectiv 15 are avantajul c previne
angina fr apariia toleranei angina nocturn putnd ns s apar.
Preparatul Imdur prezint urmtoarele avantaje: se administreaz o singur doz, efectul ncepe n 30 de minute, nu
apare tolerana i nici rebound, iar eficacitatea este bun.
Recomandri privind administrarea de nitrai, izolat sau asociat
La crizele care apar la un interval mai mic de o sptmn se va prefera nitroglicerina tablete, sublingual, sau spray. La
crizele mai frecvente de ct una pe sptmn sunt utili nitraii cu aciune prelungit sau Imdur. Pacienii cu angin sever
rspund la asocieri de nitrai cu aciune prelungit cu betablocante sau blocani de calciu.
Betablocantele n angina pectoral
Betablocantele au un rol important n tratamentul anginei pectorale, al infarctului miocardic, al aritmiilor, hipertensiunii i
insuficienei cardiace.
Betablocantele n angina pectoral, prin inhibiia receptorilor beta 1-adrenergici, reduc i previn durerea, ca i alte
simptome, diminueaz ischemia i cresc tolerana la efort. La nivel celular, betablocantele atenueaz creterea de CAMP
intracelulare, sub influena catecholaminelor.
Stimularea adrenergic crete ritmul cardiac, contracia izometric i viteza de scurtare, urmate de o cretere a activitii
inimii, cu o accentuare a consumului de 0 2 miocardic.
Aceste efecte sunt, ntr-un anumit grad, compensate prin scderea volumului ventricular, care reduce tensiunea pereilor
i crete fluxul coronarian. n angina pectoral cu stenoze coronariene sau spasm, cu o reducere a fluxului coronarian i a
5

rezervei de flux, cererea de 02 nu este satisfcut i angina apare la factorii precipitnd: efort, emoii, stres, alimentaie, frig
etc. Aceti factori cresc activitatea simpatic. Blocarea acestei activiti poate preveni angina i ischemia miocardic
tranzitorie. Consumul de 0 2 miocardic este condiionat de ritm, contractilitatea, dimensiunea ventriculelor, presiunea sistolic
ventricular i funcia lusitropic (relaxarea).
Prin blocarea simpatic sunt influenate, n principal: ritmul, presiunea sistolic i contractilitatea. Prin aceste efecte are
loc o reducere important a consumului de 0 2 miocardic n stare de repaus i la efort. Mecanismele de aciune ale
betablocantelor n angina pectoral, n principal favorabile, dar i nefavorabile.
Reducerea frecvenei prin betablocare scade presiunea sangvin i reduce cererea de 0 2. iar prelungirea duratei
diastolice crete prefuzia miocardic.
Scderea activitii inimii prin reducerea tensiunii sistolice i a contractilitii la efort prin betablocante este o cale
important de reducere a consumului i a cererii de 0 2 miocardic i, n final a crizelor anginoase.
Propranololul scade fluxul coronar prin creterea tonusului datorit aciunii de betablocare neselectiv, dar printr-o
redistribuie a fluxului mai ales spre zonele subendocardice menine un flux suficient pentru prevenirea ischemiei.
Exist diferene ntre aciunile betablocantelor asupra inimii i cele asupra circulaiei explicate prin tipurile de receptori
distribuii (tabelul) i prin proprietile specifice ale agenilor beta-blocanti.
Agenii betablocani au mai multe caracteristici, care nu sunt n mod egal prezente aceti ageni: selectivitate,
neselectivitate, activitate antiaritmic, activitate simpatomimetic intrinsec, activitate de
stabilizare a membranei, activitate de blocare a alfareceptorilor, putere de blocare, solubilitate lipidic, fenotip de
oxidare, efect asupra lipoproteinelor.
Betablocantele care blocheaz numai receptorii beta 1 produc
reducerea frecvenei,
reducerea contractilitii,
reducerea vitezei conducerii i
reducerea tensiunii arteriale,
fr a influena bronhodilataia, vasodilataia i glicogenoliza.
In aceast categorie de betablocante cardioselective intr: atenololul, acebutololul, metoprololul, betaxololul,
bisoprololul, esmololul.
Betablocantele care blocheaz receptorii beta 1 i beta 2 sunt neselectivi i, pe lng efectele utile de blocare a
receptorilor beta 1, produc, prin blocarea receptorilor beta 2,:
-bronhoconstricie i
-vasoconstricie coronarian i periferic, fenomene nefavorabile.
In categoria betablocantelor neselective sunt incluse: propranololul, timololul, pindololul, nadololul, perbutolul, sotalolul etc
Mecanismele de aciune ale betablocantelor n angina pectoral Tabelul
I. Reducerea consumului de 02 miocardic
1. Reducerea ritmului n stare de repaus i la efort
2. Scderea presiunii sistolice i a postsarcinii
3. Diminuarea contractilitii
II. Creterea fluxului coronar
1. Creterea perfuziei diastolice/min
2. Creterea perfuziei distale post stenotice
3. Creterea fluxului n zona subendocardic fa de cea epicardic
III. Efecte potenial nefavorabile
1.
2.
3.
4.
5.
6.

Creterea presarcinii i a dimensiunii inimii

Apariia constriciei coronare epicardice
Vasoconstricie periferic (betablocante neselective)
Bronhoconstricie (betablocante neselective)
Rspuns redus la hipoglicemie
Reducerea HDL-C i a trigliceridelor

Distribuia receptorilor beta i rspunsul la stimulare

Sediul
Inim
Nod sinusal
Atrii
Nod A-V
His-Purkinje
Ventriculi
Artere
coronare
Artere
periferice
Pulmoni

Tipul
receptorilor
Beta 1
Beta 1
Beta 1
Beta 1
Beta 1

Stimulare

Beta 2

Tahicardie sinusal
Creterea contractilitii i conducerii
Creterea automatismului i conducerii
Creterea automatismului i conducerii
Creterea automatismului, vitezei de conducere i
contractilitii
Vasodilatatie

Beta 2

Vasodilatatie

Beta 2

Bronhodilataie

Aciunea antiaritmic a betablocantelor are loc printr-un efect direct de reducere a stimulrii simpatoadrenergice
cardiace i prin efecte de stabilizare a membranei. Sotalolul are efecte de betablocare i de antiaritmic de clas III, fiind un
antiaritmic eficient.
Activitatea de stabilizare a membranei, cunoscut ca chinidine like", se asociaz aciunii antiaritmice prin reducerea
depolarizrii sistolice.
Activitatea simpatomimetic este de scurt durat la nceput, n repaus, cnd activitatea simpatic este redus. Din
aceast cauz agenii cu aceast proprietate reduc mai puin ritmul, durata efortului i modificrile segmentului ST n
ambulator, n aceast categorie intr pindololul, acebutololul, celiprololul i alii.
Activitatea de alfablocare este semnalat la labetalol, care are activitate de betablocare i activitate simpatomimetic
intrinsec mai slab. Acest agent este util n hipertensiunea asociat anginei. Se recomand atenie la o hipotensiune
ortostatic posibil.
Puterea de betablocare este apreciat dup capacitatea de reducere a tahicardiei, indus prin isoproterenol. Se
compar betablocantele cu propranololul, care a primit valoarea 1. Unele sunt mai puternice (prindolol, timolol), altele mai
slabe (labetolol, acebutolol).
Betablocantele au o durat de aciune n raport cu solubilitatea lipidic i cu hidrofilicitatea. Betablocantele cu
solubilitate lipidic (propranolol, metoprolol, pindolol) au o rapid absorbie digestiv i o metabolizare hepatic ce are o
scurt durat de via i de aciune. Aceste betablocante se administreaz de 2-3 ori/zi.
Betablocantele hidrofilice au absorbie i metabolizare hepatic lente. Durata de via fiind mai lung, vor fi
administrate o dat la 24 de ore. In aceast categorie se numr: atenololul, nadololul i sotalolul. Administrarea i.v. duce la
un nivel rapid n plasm, activitatea instalndu-se mai rapid.
Fenotipul de oxidare la 10% dintre persoane prezint o slab hidroxilare, cu T1/2, de eliminare i o aciune de
betablocare prelungite (metoprolol, propranolol).
Atentie! Terapia pe termen lung cu betablocante poate modifica lipidele, mrind riscul de ateroscleroz. Efectul este
mai evident la betablocantele neselective.
Propranololul crete trigliceridele pn la 50% i scade HDL-C cu 15%.
Acebutololul i prindololul, cu activitate simptomimetic intrinsec, nu modific n mod semnificativ nivelul lipidelor, ci
chiar cresc HDL-C (pindolol).
Lund n considerare principalele caracteristici ale betablocantelor care influeneaz tratamentul anginei, o clasificare
practic poate fi util (tabelul).
Betablocantele cele mai utilizate n angina pectoral, proprietile principale, dozele zilnice i frecvena administrrii sunt
evideniate n tabelul XV.
Bolnavii cu angin care ar beneficia de tratamentul cu betablocante sunt prezentai n tabelul XVI.
Se va ncepe tratamentul cu doze mai mici, care vor fi crescute progresiv. Efectul terapeutic se instaleaz la 24-48 de
ore la tratamentul oral i este mai rapid la preparatele injectabile.
7

Rezultatul terapeutic este apreciat prin reducerea sau abolirea anginei, reducerea ritmului (55-60/min.), scderea
tensiunii sistolice, creterea capacitii de efort, reducerea ischemiei miocardice sau a apariiei acesteia, apreciat prin
testele de stres sau efort.
Iniial pacienii trebuie evaluai la intervale mai scurte.
Sunt preferate betablocantele cardioselective la pacienii cu bronite, branhospasm, diabet zaharat i boli arteriale
periferice. Se va evita oprirea brusc a terapiei, deoarece apare fenomenul de rebound, cu agravarea anginei i apariia
posibil a anginei instabile i infarctului miocardic.
Efectele adverse ale terapiei betablocante
Cele mai comune efecte sunt:
1. bradicardia sinusal,
2. hipotensiunea,
3. bronhospasmul,
4. disfuncia VS sau agravarea insuficienei cardiace,
5. extremiti reci,
6. hipoglicemia,
7. dilatarea VS,
8. spasmele coronariene,
9. agravarea anginei spastice,
10. blocuri A-V
Sunt i alte tulburri cu o legtur mai puin clar cu betablocantele: oboseal, depresie, impoten, stri letargice,
confuzie, constipaie.
Tabelul
Betablocantele folosite n angina pectoral
Agentul
Propanolol
Timolol
Nadolol
Metoprolol
Metoprolol SR
Atenolol
Acebutolol
Pindolol
Labetalol

Caracteristici
Neselectiv
Neselectiv
Neselectiv
Beta 1 selectiv
Beta 1 selectiv
Beta 1 selectiv
Beta 1 selectiv
ISA, neselectiv
Blocare beta 1
alfablocare

Doza pe zi (mg)

si

80-320
15-45
80-240
100-400
100-400
50-200
200-600
15-45
100-600

Frecventa
administrrii
2 ori
2 ori
O dat
2 ori
O dat
O dat
2 ori
2 ori
O dat

Clasificarea betablocantelor Tabelul

1. Betablocante cardioselective
2. Betablocante necardioselective
3. Betablocante cu aciune vasodilatatoare
4. Betablocante cu activitate simpatomimetic intrinsec direct (Carvedilol)
5.Betablocante i cu aciune alfablocant
La persoanele cu tulburri cerebrale, vor fi evitate betablocantele cu solubilitate liofilic, deoarece trec bariera sangvin
cerebral.
8

Pentru evitarea riscului apariiei fenomenelor adverse se vor administra betablocante la bolnavii cu astm, bronit
cronic, diabet zaharat, insuficien sever de VS, sindrom Raynaud, arterite periferice, bradiaritmii, blocuri A-V, depresie.
Un loc aparte l au betablocantele cu aciune vasodilatatoare, prin aciune alfa 1 -betablocant, aciune antioxidant i
antiproliferativ. Carvedilolul a fost cel mai utilizat i poate fi indicat n angina cu insuficien cardiac.
Exist studii care au urmrit evoluia anginei n tratamentul cu betablocante. Unul dintre aceste studii, Betablocker
Pooling Project", a evideniat o reducere a morii subite i a apariiei infarctului miocardic.
Blocanii canalelor de calciu n angina pectoral
Acetia au o aciune principal de relaxare a muchiului neted de la nivelul coronarelor i al miocitelor. Mecanismul se
realizeaz printr-o scdere a intrrii calciului i o blocare necompetitiv a canalelor L de calciu dependente de voltaj.
Blocanii de calciu formeaz un grup eterogen.
Efectele blocanilor de calciu variaz n funcie de agentul respectiv. Principale aciuni sunt: vasodilataia coronarelor i a
arterelor periferice, scderea tensiunii arteriale i a post-sarcinii, scderea contractilitii (verapamil, diltiazem), reducerea
ritmului (verapamil, diltiazem).

Bolnavii de angin care beneficiaz n special de tratamentul cu betablocante Tabelul

1. Angina stabil la efort
2.
3.
4.
5.

Asocierea anginei cu hipertensiunea

Asocierea cu extrasistole i aritmii anterioare
Angin cu stri anxioase sau hipertiroidism
Angin postinfarct miocardic

Reducerea ionilor de Ca intracelular duce la scderea cuplrii actinei de miozine i la diminuarea contractilitii.
Vasodilataia arterelor coronare duce la creterea fluxului coronar precum i la nlturarea spasmului coronarian i a
tonusului ridicat la vasele coronare. Se realizeaz, prin creterea fluxului coronarian, un aport crescut de 0 2. iar prin
diminuarea contractilitii, o scdere a consumului de oxigen. Efectul de prevenire a aterosclerozei coronariene i cel de
reversibilitate sunt mai evidente la diltiazem.
Exist diferene mari ntre blocanii de Ca, n utilizarea acestora la bolnavii cu angin pectoral. Cele mai mari beneficii
le prezint angina spastic, varianta anginei i angina Prinzmetal. Aciunea acestora ncepe rapid, metabolizarea are loc n
ficat, biodisponibilitatea este variabil (13-52%), iar T1/2 variaz ntre 3 i 12 ore. Agenii folosii n angina pectoral sunt:
diltiazem, verapamil, nifedipin, amlodipin, nicardipin, felodipine, bepridil i alii. Medicamentele folosite n mod curent vor
fi prezentate pe scurt, cu particularitile proprii .
Fenomenele adverse ale betablocantelor de Ca sunt numeroase, dar reversibile: cefalee, ameeli, hipotensiune,
roea, edem, constipaie, bradicardie i blocuri A-V (Verapamil, Diltiazem), agravare a anginei, insuficien de VS
agravare a insuficienei cardiace (Verapamil). Anumite efecte adverse apar mai frecvent la unele tipuri de blocani de calciu.
Nifedipina are o aciune rapid, cu o durat scurt i cu o mare inciden de efecte adverse. Efectele secundare sunt
roeaa, ameelile, lipotimiile, sincopele, hipotensiunea, cefaleele i edemele la membrele inferioare.
Vasodilaia rapid induce tahicardie, creterea debitului cardiac i, prin furtul de flux la nivelul inimii, poate accentua
ischemia miocardic.
Studiile anterioare au artat beneficii n doze de 30-40 mg/zi n angina pectoral cronic.
Asocierea cu betablocantele ar putea avea avantaje terapeutice. Mai multe rapoarte au artat ns o agravare a
ischemiei miocardice i a anginei la administrarea nifedipinei. Efectele nefavorabile apar prin reducerea presiunii de
perfuzie n anumite zone, prin scurtarea diastolei, accentuarea stenozei prin dilatare pre- i post-stenotic, furtul de snge i
reducerea fluxului coronarian efectiv.
Este de ateptat ca, n angina spastic, nifedipina SR s fie util izolat sau n asociere cu nitraii.
Verapamilul este administrat n doze de 120-480 mg/zi. Iniial a fost indicat n varianta anginei cu spasm coronarian, iar
ulterior n angina pectoral stabil, n angina instabil i n angina post-infarct.
9

In angina stabil, verapamilul a sczut frecvena crizelor de angina, a redus consumul de nitrai i a crescut tolerata la
efort.
La testul de efort a crescut timpul de apariie a anginei, a redus durerea, gradul subdenivelrii segmentului ST i dublul
produs (ritm x tensiune sistolic). Aceste date indic o cretere a fluxului. Reducerea de 0 2 a miocardului se obine prin
scderea ritmului, a contractilitii i a tensiunii arteriale sistolice. Efectele verapamilului n angina au fost comparabile cu
cele ale betablocantelor.
Verapamilul este eficient n angina stabil, angina spastic i ischemia tcut.
Studiile DAVID II i APSIS au demonstrat efectele favorabile la bolnavii cu angin stabil i postinfarct miocardic.
n studiul DAVID II s-a notat o reducere a reinfarctizrii i a altor evenimente coronariene cu 17% i cu 33% la cei fr
insuficien cardiac, iar a mortalitii cu 36%.
n studiul APSIS la bolnavii cu angin stabil, efectele de reducere a mortalitii cardiovasculare au fost egale la
verapamil i betablocante. Concluziile acestor studii arat c la bolnavii cu angin i contraindicaii la betablocante,
verapamilul se poate administra cu beneficii. Prezint beneficii n special bolnavii cu hipertensiune i angin, ca i cei cu
cardiomiopatie hipertrfica i cu angin. Se recomand atenie la efectele adverse, blocurile A-V, bradicardia sinusal,
insuficient de VS i hipotensiune.
Diltiazemul inhib influxul de Ca" prin canalele de Ca dependente de voltaj, contracia muchiului neted n raport cu
doza, induce dilataia coronarian, crete fluxul coronarian i asigur protecie miocardic.
S-au observat efecte favorabile asupra funciei sistolice i a celei diastolice, ca i o redistribuie favorabil a fluxului n
zonele subendocardice i n cele ischemice
Clasele de blocante de Ca

Tabelul

1. Fenilalkilamine: Verapamil.
2. Benzodiazepine: Diltiazem
3. Dihidropiridina: Nifedipina, Amlodipine,Felodipine, Nicardipin.
4. Clasa mixta: Bepridil.
5. Antihistaminice: Flunarizine.

Tabelul
Blocanii de calciu - doze i mod de administrare (Armstrong)
Agentul
Nifedipin
Nifedipin GITS
Diltiazem
Diltiazem SR
Verapamil
Verapamil SR
Amlodipine
Nicardipine
Felodipine
Bepridil
Isradipine

Doze pe zi (mg)
30-120
30-160
30-90
60-120
60-120
120-240
2,5-10
10-20
5-20
200-400
2,5-10

Administrare doze/24 de ore

3 ori
O dat
3-4 ori
2 ori
4 ori
O dat-2 ori
Odat
De 3 ori
Odat
O dat
O dat
10

In ischemia miocardic dilitazemul are un efct antiischemic prin vasodilataie, creterea circulaiei colaterale,
scderea cererii de 02, cretea fluxului n zonele subendocardice i n zonele ischemice, fr o reducere semnificativ a
contractilitii. Diltiazemul este util n angina stabil, n angina spastic, n varianta anginei i n angina postinfarct. Are un
efect mai redus asupra contractilitii miocardice. Dozele administrate sunt de 60-90 mg de dou ori pe zi sau Cardizem R,
120-240 mg/zi. Efectele adverse sunt relativ reduse: edeme, cefalee, greuri, ameeli, astenie, hipotensiune i, rar, blocuri AV.
Amlodipina prezint avantaje n comparaie ceilali blocani de calciu. Produce o marcat dilataie coronarian i
arterial periferic, fr o modificare semnificativ a ritmului, a contractilitii i a conducerii A-V.
Amlodipina este un medicament de elecie n angina cu disfuncie a VS, cu tulburri de conducere, hipertensiune i la
cei care primesc beta-blocante sau digital. Efecte benefice apar la persoanele n vrst cu angin i hipertensiune. Se
administreaz ntr-o singur doz, de 5 sau 10 mg/ zi.
Amlodipina are i un efect antiapoptotic, de 10.000 ori mai puternic dect Vit. E. Mecanismul ar fi prin inhibarea
stresului oxidativ de la nivelul peretelui arterial, printr-o interaciune cu fosfolipidele din membrane . In studiul PREVENT pe
800 de pacienii boal coronarian stabil, pe o durat de 3 ani, amlodipina a determinat o regresie a leziunilor
aterosclerotice noi i avansate. Beneficiile amlodipinei au fost analizate n studiul (CAPE) , pe 315 bolnavi cu angin stabil.
S-a realizat o reducere semnificativ a episoadelor ischemice n 24 de ore i a integralei segmentului ST (sarcin ischemic
total), ca i o reducere n consumul de nitroglicerin, cu o cretere a gradului de activitate zilnic.
In studiul (CASIS) s-au comparat efectele antiischemice ale Amlodipinei cu atenololul i cu asocierea ambelor
medicamente. Timpul de apariie a subdenivelrii ST de 0,1 mV a fost prelungit la amlodipina cu 29%, la atenolol cu 3% i
la asocierea amlodipinei cu atenololul cu 34%, timpul de apariie al anginei crete la amlodipin cu 29%, la atenolol cu 16%,
la asociere cu 9%. Se remarc scderea episoadelor de ischemie: la amlodipina cu 28%, la atenolol cu 57% i la ambele cu
72%. Compararea arat eficacitatea administrrii izolate a amlodipinei i creterea beneficiului acesteia n asociere cu
atenololul.
Ali ageni blocani ai canalelor de calciu administrai n angina pectoral
Nicardipina se administreaz n doze de 30-40 mg de trei ori pe zi, cu o cretere a timpului de apariie a anginei,
scderea frecvenei anginei i a subdenivelrii segmentului ST. Efectele adverse sunt reduse. Nicardipina este, de
asemenea, eficace i sigur n prevenirea anginei spastice i a ischemiei asimptomatice.
Nitrendipina, derivat de dihidropiridin, a fost aplicat cu eficacitate n hipertensiune i n varianta anginei. Este
deosebit de benefic n hipertensiunea asociat cu angina pectoral, ca i n angina de efort.
Efectele secundare sunt reduse.
Nisoldipina se administreaz n doze de 10-20 mg de dou ori pe zi, la bolnavii cu angin cronic i hipertensiune
arterial.
Mibrefanil reprezint o nou clas de antagoniti de calciu ai canalelor de calciu de tip T. Dozele active sunt de 50100 mg la bolnavii cu angin stabil i spastic, cu efect antianginos superior. Mibrefanil este eficient, de asemenea n
hipertensiune i n insuficiena cardiac.
Isradipina, n doze de 2,5-10 mg de dou ori pe zi, are un rol benefic n angin, hipertensiune i insuficien
cardiac. Se poate asocia cu beta-blocantele. Efectele secundare sunt minime.
Bepridil a fost aplicat n angina pectoral stabil, sever, n doze de 200 mg, o dat pe zi. Este necesar
monitorizarea ECG i a nivelului K seric.

Alte medicamente administrate n angina pectoral cronic

Inhibatorii anginei de conversie
11

Au un efect mai redus n tratamentul simptomelor, dar pot ameliora ischemia miocardic. ACEI acioneaz prin vasodilataie
coronarian, efect antiproliferativ, involuia plcii de aterom, prevenirea rupturii plcii, scderea colagenului i ameliorarea
funciei VS.
Lawn, ntr-un studiu pe 9000 de bolnavi de angin pectoral, 50% tratai cu Ramipril 10 mg timp de 5 ani, a constatat o
reducere a mortalitii cardiovasculare, a infarctului, a ictusului i a insuficienei cardiace.
ACEI au un loc important n angina asociat hipertensiunii, dup infarct miocardic i n insuficiena cardiac.
Molsidomina face parte din clasa sidnonimine. Are o aciune vasodilatatoare mai pronunat pe sectorul venos. Durata de
aciune este mai prelungit. Este eficient n angin i n insuficiena cardiac.
Nicorandilul reprezint un agent care activeaz canalele de potasiu, avnd o aciune vasodilatatoare asemntoare
nitrailor. Dozele sunt de 5-10 mg o dat pe zi.
Trimetazidina (Vastarel, Preductal) are o aciune metabolic la nivelul miocitelor, cu creterea ADP i a compuilor
macroenergici. Are o aciune de protecie miocardic i antiischemic.

12