HEMOFILIA

BOALA von WILLEBRAND

HEMOFILIA
afectiune hemoragica ereditara cu transmitere recesiva legata de sex
hemofilii de novo- mutatii aparute in viata intra uterina -20-25% din

cazuri
afectata calea intrinseca a coagularii
hemofilia A- deficit de FVIII-C, prevalenta 1/10000 cazuri

barbati
hemofilia B- deficit de FIX (F Christmas), prevalenta 1/50000

cazuri barbati
au simptomatologie clinica asemanatoare- sdr. hemoragipar osteo-

articular (hemartroze) si muscular (hematoame)

afectiunea se transmite cu aceeasi intensitate in cadrul aceleasi familii

HEMOFILIA
Afectiune ereditara, transmitere recesiva,

legata de sex
Simtomatologie clinica asemanatoare-sdr.
Hemoragipar ce afecteaza sistemul osteoarticular (hemartroze) si muscular
(hematoame)
Hemofilia A- deficit de FVIII-C
Hemofilia B- deficit de FIX

FVIII
gena situata pe bratul lung al cr.x
in coagulare accelereaza clivajul FX de catre FIXa
este instabil la conservare
se consuma in coagulare
in plasma circula legat de FvW pe care il

protejeaza de proteoliza, ii creste sinteza, ii

permite sa se concentreze in locul unde se
produce hemostaza activa
pentru a deveni activ si a se fixa pe suprafetele
fosfolipidice (celule endoteliale, trombocite
activate) se separa de FvW sub actiunea IIa si
Fxa

FVIII
sinteza in celule endoteliale, ficat (celulele

endoteliale din sinusoidele hepatice si

hepatocite)
F VIII- reactant de faza acuta-sinteza mediata
sub actiunea factorului nuclear FNkB
estrogenii cresc sinteza de FVIII
Format din 3 fractiuni:
fractiunea coagulanta - FVIII-C
fractiunea antigenica FVIII-Ag
fractiunea von Willebrand- FVIIIvW-agregare
le ristocetina in vitro

Structura:
3 tipuri de domenii:
3 domenii A-secvente omoloage cu
ceruloplasmina si FV
1 domeniu central B
2 domenii terminale C-secvente omoloage
cu ceruloplasmina si FV
3 domenii mici a- sulfatate, au functie de
cofactor ce interactioneaza cu FvW

 FVIII-C - gena cr.x, sintetizat de hepatocite, sub

actiunea FVIIIAg
- 50-150U/100ml
- t 12h
- GM 20000daltoni
FVIII-Ag -inactiv in coagulare, sintetizat de celule
endoteliale
- comanda sinteza de FVIII-C
- gena cr. somatic
- t 36h
- 60-140 U/100ml, GM 1milion de daltoni

FVIII-vW ( von Willebrand)

- mediaza adeziunea trombocitelor la

subendoteliu si la ristocetina in vitro

- t 12h
- 70-120U/100ml
- GM 200000 daltoni
- circula strans legat de FVIII-Ag

FIX
sinteza in ficat, dependenta de vit.K
nu se consuma in coagulare
este stabil la conservare
nivel plasmatic- 50-150U/100ml
t 30h

Tabloul clinic
debut in primul an de viata, in momentul cand

copilul incepe sa mearga

manifestarile nu apar la nastere (taierea
cordonului ombilical)
episoadele hemoragice spontan, la
traumatisme minore
declansate de extractii dentare, injectii i.m.,
s.c., interventii chirurgicale
epistaxis, gingivoragii, hematurie,
sangerari intracavitare: pleurale, abdominale,
articulatii, spatiul subarahnoidian

Hemartroze, hematoame spontane

sangerare articulara instalata rapid in cateva ore, se

resoarbe lent (saptamani, luni), nu este mereu

completa- spina iritativa
anchiloze articulare in pozitii vicioase
dupa traumatism se formeaza dopul plachetar al

hemostazei primare, sangerarea apare in cateva ore

hematoamele pot da compresiuni pe organele adiacente
hematom de muschi psoas, de planseu bucal, laringe,

faringe (obstructie de cai aeriene), de orbita

risc de suprainfectie, septicemie, fistulizare

Hemartrozele: -artropatia hemofilica

75%
1-5 ani
declansate de traumatism neobservate
genunchi, glezna, cot, mana, umar,
recidive frecvente pe aceeasi articulatie
durere vie, tumefactie, imobilizare antalgica
cavitate articulara lichid in tensiune-nu se

punctioneaza
regresie spontana in 2 saptamani, resorbitia
sangelui lent
recidiva locala- mecanica articulara deficitara,
muschii se atrofiaza, sinoviala se hipertrofiza, usor
hemoragica-cerc vicios

Hematoamele:
65%
superficiale-coloreaza pielea albastru-violaceu-

scalp, orbita, planseu bucal si gat

profunde: nu modifica culoarea tegumentelor
muschi:biceps, psoas, triceps, muschi fesieri,
deltoid, muschi abdominali
pot interesa vase, muschi-compresiunicontracturi, necroze, gangrene, paralizii
paralizia de nerv femural-hematomul de m. psoas
hematomul de psoas iliac drept-poate simula
apendicita

Forme clinice-in functie de nivelul

factorulului de coangulare :
forma severa sub 1%

cazuri
forma medie-severa 1-2%
forma medie 2-5%
forma usoara 5-25%
forma inaparenta 25-40%

45% din
20 % din cazuri
20 % din cazuri
15 % din cazuri

Diagnostic de laborator:
teste normale: nr.Tr, TS, timpul de

trombina, FVIII-Ag, FVIII-Vw

aPTT alungit
determinarea FVIII-C, FIX tipul de
hemofilie, severitatea bolii
manifestari hemoragipare ce apar din
copilarie
antecedente heredo-colaterale la sexul
masculin asemanatoare
transmitere pe linie feminina

Diagnostic prenatal:
analiza celulelor amniotice in saptamana
18-20, vilozitatile corionice saptamana 12,
sau sangele fetal din vasele ombilicale
determinarea sexului- AND-ul cr. Y in
sangele matern in sapt.10
diagnostic de preimplantare

Tratament:
Obiective:
oprirea sangerarii
prevenirea sechelelor
instruirea bolnavilor si a familiei
orientarea socio-profesionala
Local: bureti de fibrina, imobilizare,
substitutie
artropatie-chirurgie ortopedica de corectie
a sechelelor

TRATAMENT:
Hemofilia A

- crioprecipitat ( concentrat de FVIII, FI) -400U/150 ml

- concentrat deFVIII-C
- FVIII recombinat
- concentrat de FVIII si anti-inhibitor in formele cu

inhibitor
- Desmopresina-DDVAP 0,3-0, 4g/kg iv in 20-30 minformele usoare creste nivelul de FVIII-C de 3-5 ori
- concentrat de FVIIa ( Novoseven)
Hemofilia B PPC 1U/ml de PPC
- FEIBA preparat liofilizat de FVII, FIX, FXconcentrat

Schema de tratament:
epistaxis, sangerari deschise ale gurii, hemartoze,

hematurii usoare - niv 20% (10U/kgc)-3-5 zile

hematoame de psoas, gat, planseu bucal, extractii
dentare, interventii chirurgicale usoare, hematurii
medii- niv 30%
(15U/kgc)-5-7 zile
hemoragii abdominale, hemoragie subperitoneala,
hematurii masive, interventii laringe, ochi,
tonsilectomii - niv 50%
(25U/kgc)-7-14 zile
hemoragii in SNC, interventii chirurgicale pe abdomen,
torace, amputatii, operatii maxilo-faciale- niv 80%
( 40U/kgc)-10-21 zile

Dezvoltarea inhibitorilor anti- FVIII, anti FIX

cea mai de temut a complicatie- dezvolatrea inhibitorilor
allo-acp anti F VIII
absenta formarii cheagului la administrarea corecta a

produselor de FVIII
tratamentul sangerarilor acute- agenti care bypass FVIII
FEIBA: FVII(a), FII, FIX, FX:
sangerari minore: 50-75U/kg c la 12 h
sangerari majore: 100U/kg c la 12 h
Novo-Seven F VIIa: 90g/kg, in bolus, iv la 2-3 ore
imunosupresia ( corticoterapie+/-ciclofosfamida)

 interzis consumul de AINS

Prednisonul: hematoame voluminoase, hematurie

Complicatii:
hepatite virale VHB, VHC-vaccinare anti-VHB
HIV

Deces:
hemoragie cerebrala
hemoragie postoperatorie
septicemie (suprainfectarea unui hematom)

BOALA von WILLEBRAND

angiohemofilie, pseudohemofilie
afectiune hemoragica ereditara cu

transmitere autosomala - 80%

transmitere dominanta
defect in sinteza FVIIIvW- gene cr. 12
FVIII-Vw controleaza genele care
sintetizeaza celelalte componente ale
FVIII (FVIII-C, FVIII-Ag), scazute in BvW,
dar nu la nivele atat de mici ca in
hemofilie

FvW:
- aderarea Tr. la colagenul subendotelial

 FvW, FVIII-Ag- sintetizate in celula endoteliala

FVIII-C sintetizat in celulele hepatice
Cr 12- 2 perechi de gene -pentru FvW

- pentru FVIII-Ag
In BvW- molecula FVIII-Ag este stimul pentru
nivelul productiei de FVIII-C
BvW dobandita in boli mieloproliferative, boli

limfoproliferative, gamapatia monoclonala,

macroglobulinemia Waldenstrom

4 tipuri de genotipuri:
homozigotii formei dominante-f. putini, formele

cele mai severe

homozigotii formei recesive-forme destul de

severe (~hemofilia medie-severa)

heterozigotii formei dominante-majoritatea

pacientilor
heterozigotii formei recesive-nu prezinta

exprisie clinica a bolii

Manifestari clinice:
clinic-hemoragii de tip capilar
manifestari clinice usoare- hemoragii

mucoase: gingivoragii, gastro-intestinale,

epistaxis, genitale, hematurie
rar manifestari de tip hemofilic- nu lasa
sechele
se manifesta la ambele sexe
manifestarile hemoragice au severitate
diferita la membrii aceleasi familii

DATE DE LABORATOR:
Nr. Tr., TQ-N
TS alungit~15, aspirina creste de2-3 ori TS
aPTT alungit
agregarea Tr la ristocetina scazuta

(crescuta in forma IIb )

FVIII-Ag- scazut-10-35%
FVIII-C scazut- heterozigoti- 10-35U/100ml
- homozigoti-5U/100ml
FVIII-vW scazut-10-35 U/ml

TIPURI DE BvW
Tipul I - forma cea mai raspandita, cantitativ

- toate componentele FVIII sunt scazute

Tipul II calitativ, 3 subtipuri A, B, C
A

FVIII-C

FVIII-vW

FVIII-Ag

Tipul III - cea mai rara, cea mai severa

- toate componentele FVIII sunt foarte

scazute

Tratament:
- Desmopresina-DDVAP
- preparat de sinteza analog vasopresinei fiziologice
-

0,3-0,4g/kg iv in 20-30 min, intranazal

nu in forma IIb ( risc de tromboze), ineficient in
forma III
elibereaza FvW din depozitele endoteliale, utilizat
3- 4 zile
PPC
crioprecipitat
concentrat de FVIII nepurificat
menometroragii severe-anticoceptionale

Hemofilie A

BvW

TRANSMITERE

Legata de sex-cr x

Autosamala cr.12

SEXUL

B, F

TS

aPTT

FVIII-C

(30-35%)

FVIII-Ag

FVIII-vW

REZISTENTA
CAPILARA

RETRACTIA
CHEAGULUI

AGREGAREA LA
RISTOCETINA

ADEZIVITATEA

Manifesteri asemanatoare
in cadrul aceleasi familii

Manifesteri diferite in
cadrul aceleasi familii

Patologia hemostazei primare:

- vasculopatii
- trombopatii ereditare si nonereditare

CLASIFICAREA SDR. HEMORAGIPARE DE

ORIGINE VASCULARA
Sdr hemoragice prin anomalii ale peretelui vascular:
Teleangiectazia hemoragica ereditara (Rendu-Osler)
Teleangiectazia capilara cu ataxie si infectie pulmonara
Sdr. hemoragice prin cresterea permeabilitatii capilare:
scorbutul
Sdr. hemoragice prin alterarea rezistentei capilare:
fragilitate capilara costitutionala:

sdr. Ehlers-Danlos
sdr. Marfan
ostegenesis imperfecta

fragilitate capilara dobandita:

afectiuni generale: diabet, uremie, afectiuni hepatice, HTA

fara context patologic: purpura senila, purpura ortostatica

Sdr. hemoragice prin agresiune le nivelul

peretelui capilar:
purpura infectioasa, purpura prin microemboli
tumorali, purpura alergica Henoch-Schonlein
purpura asociata cu paraproteinemii
sarcomul Kaposi
Sdr. hemoragice de origine hormonala:
menstre vicariante in hipertiroidie
hipercorticism
tratament cu cortizon
Purpure dermatologice:
angiomul serpingios

Sdr hemoragice prin anomalii ale peretelui

vascular:
Teleangiectazia hemoragica ereditara (boala RenduOsler):
boala cu transmitere AD la ambele sexe
dilatarea venulelor si capilarelor- perete un strat unicelular
teleangiectaziile-distribuite difuz in toate organele
sangerari-din copilarie, epistaxis, teleangiectazii cutanate
si mucoase ( buze, varful nasului, pleoape, barbie, pielea
obrazului, in orice organ( intestin, cai urinare, creier)
nu apar petesii, echimoze
diagnostic: ancheta familiala

teleangiectazii- angiografia viscerala

testele de hemostaza nu sunt modificate

Teleangiectazia hemoragica
ereditara-leziuni vasculare mici
pe buze si limba

Sdr. hemoragice prin cresterea

permeabilitatii capilare:
SCORBUTUL (AVITAMINOZA C)

carenta de cruditati+ gingivita hemoragica caderea

dintilor + petesii in jurul foliculilor de par ( membre

inferioare)-fire de par in tirbuson
hematoame intramusculare profunde
astenie marcata, predispozitie la infectii
edeme, oligurie, neuropatie
la copii- tulburari de dezvoltare a oaselor, dintilor, vaselor
diagnostic: semnul garoului (Rumpel-Leed)+
trombocitopenie, carenta de acid folic
dozare de vit. C in ser si urina
raspuns prompt la adm. de vit C

Scorbut-petesii perifoliculare cu
tendinta la confluare, hematom
profund

 Sdr. Ehlers-Danlos:
sinteza defectuoasa a colagenului tip III,I
hiperlaxitate cutanata, articulara
fragilitate cutanata a vaselor sanguine cu tendinta la

sangerare
noduli subcutanati mobili
pseudotumori la nivelul proeminentelor osoase
tendinta anormala la cicatrizare cutanata
echimoze, hematoame (deficit de suport
perivascular)anevrisme disecante si rupturi vasculare
Sdr.
hemoragice prin alterarea rezistentei capilare:
Testul Rumpel-Leed +
Fragilitate capilara costitutionala:

Sdr. Ehlers-Danlos:hiperlaxitate
articulara, cicatrici cutanate in
special in jurul articulatiilor,
vindecare defectuaosa

Sdr. hemoragice prin alterarea

rezistentei capilare:
fragilitate capilara dobandita
Purpura senila :
atrofie cutanata (degenerescenta si pierderea

colagenului dermic si a elastinei)

petesii, mici ehimoze pe maini, picioare,
Secundare unor afectiuni:
microangiopatia diabetica- hemoragii retiniene
hipertensivi, ateromatosi-hemoragii cerebrale, oculare,
cutanate
uremici +/- trombocitopenie
hepatici- tulburari de coagulare, trombocitopenie,
anomalii vasculare in hipertensiunea portala
purpura casectica degenerescenta de perete vascular
in afectiuni cronice

Purpura senila

Sdr. hemoragice prin agresiune

le nivelul peretelui capilar
purpura infectioasa- determinate de germeni

(rujeola, varicela, scarlatina) sau toxine

meningococemie (lezini petesiale cu centrul necrotic)
in tegumente si organele interne, difterie, endocardita
infectioasa supra-acuta (hemoragii subunghiale)
Purpura fulminans:
- Sdr. Waterhouse-Friederichsen septicemie cu
G- (meningococ), G+leziune petesiale determinate de
endotoxina +CID
- Purpura fulminans Henoch infectii streptococice:
CID+ hemoragii difuze mucoase, cutanate ce se
instaleaza in 24-48h
Purpura prin microemboli tumorali

Purpura alergica in sdr Henoch

Schonlein

Septicemia cu meningococ:
leziuni cutanate tipice cu
evolutie fulminanta si CID

Purpura fulminans: leziuni

necrotice intinse la copil dupa
infectie cu varicela

TROMBOPATII EREDITARE SI NONEREDITARE

BOLI EREDITARE ALE FUNCTIILOR
PLACHETARE:
1)anomalii ale membranei plachetare
2)anomalii ale granulelor plachetare
3)anomalii ale mecanismului secretor
4)defect primar al activitatii procoagulante
(f3p)- sdr. Scott
5)defecte ale functiei plachetare asociata
cu alte boli congenitale

ANOMALII ALE MEMBRANEI

PLACHETARE
Anomalia GPIIb/IIIa- receptor pentru Fbg.,
alte GP de adeziune- Trombastenia
Glanzmann
anomalie GPIb/IX receptor de adeziune

pentru FvW- Sdr. Bernard-Soulier

Trombastenia Glanzmann
boala hemoragica ereditara AR prin defect genetic al

receptorului GPIIb-IIIa (cr. 17q21-22)

absenta/scaderea functiei de agregare plachetara si
formarea unui dop hemostatic ineficient
GPIIb-IIIa familia integrinelor
recunoaste secventa de - 3 aminoacizi R.G.D.( argininaglicocolacid aspartic) de pe: Fbg, FvW,
fibronectina, vitronectina,
- 12 aminoacizi (dodecapeptid)
de pe
lantul al Fbg.

1) Variatii cantitative ale GPIIbIIIa

Tipul I-80% din bolnavi- GPIIbIIIa<5%

- sdr hemoragipar sever
- agregarea si retractia cheagului
absente
Tipul II- 15% din bolnavi- GPIIbIIIa 13-15%
- hemoragii usoare sau absente
2) Forma varianta: GPIIbIIIa 50-100%
anomalie functionala

Sdr. Bernard Soulier

sdr. hemoragipar ereditar AR determinat prin defect

genetic al complexului GPIb-IX ( GPIb = rec. specific

pentru FvW) si trombocitopenie variabila
GP Ib- subunitatea -cr. 17, subunitatea -cr 22,
GPIX- cr. 3
defect pe oricare din aceste gene determina expresia
anormala a complexului
anomalii ale structurii trombocitelor- trombocite
gigante 20um, forme variate
anomalii funtionale ale trombocitelor : absenta
agregarii la FvW si ristocetina ( echivalentul in vitro al
subendoteliului vascular si mimeaza legarea Tr. pe FvW
fixat pe subendoteliul lezat)

Manifestari clinice:
hemoragii cutaneo-mucoase ( gingivoragii,

epistaxis, hemoragii gastro-intestinale,

echimoze)
antecedente heredo-colaterale
debutul simptomatologiei din copilarie
sdr hemoragipar poate fi sever,
amenintator de viata- trombastenia
Glanzmann
TS- anormal

Teste de laborator:
-flow citometrie GPIIb/IIIa, GPIb
Nr Tr

Marim
ea Tr.

ADP

COLAGE RISTOCETI
N
NA

Trombasteina
Glanzmann

ABSENTA

ABSENTA N

Sdr. Bernard
Soulier

Anomaliile
granulelor
plachetare

N/anormal N/anorm
al

N/anormal

Ingestia
aspirina

N/anormal N/anorm
al

N/anormal

Boala von
Willebrand

N/anormal

ABSENTA

Tratament:
evitarea tratamentelor antitrombocitare
presiune la locul sangerarii pentru

hemoragii minore
DDVAP
acid tranexamic ( agent anti-fibrinolitic)
transfuzii cu masa trombocitara
FVII recombinat