PARTEA A ŞASEA APPELBAUM FR: Allogeneic bone marrow transplantation and l
698 Oncologie şi hematologie
este bine tolerat şi nu prezintă toxicitate aparentă care să
necesite limitarea dozei. CSF-GM a fost folosit în situaţii
similare celor în care se administrează CSF-G. Deşi CSF-GM
are efecte de stimulare in vitro a proliferării mai multor celule
hematopoietice precursoare diferite, beneficiile clinice cele
mai importante in vivo se obţin la nivelul granulopoiezei.
CSF-GM îmbunătăţeşte refacerea hematopoiezei după transplan tul
de măduvă osoasă autologă pentru neoplazii limfoide şi la
pacienţii la care s-a efectuat un transplant de măduvă osoasă
alogenă sau autologă şi la care „prinderea" grefei nu s-a produs
sau a întârziat. CSF-GM este mai toxic decât CSF-G, după
administrare putându-se observa dureri osoase, erupţii, febră,
astenie, anorexie, flebită, tromboze si, în cazul administrării
de doze mari, sindrom de transsudaţie capilară, cu apariţia
de lichid în pleură sau pericard şi edeme.
Celulele stern sau precursoare colectate din circula ţia periferică
prin leucoforeză după mobilizare cu CSF-G pot fi readministrate
primitorului împreună cu factorii de creştere, după chimioterapie
intensivă, în aceste condiţii, refacerea liniilor celulare sanguine se
va realiza în 8-9 zile, în loc de 14-17 zile în cazul administrării de
măduvă osoasă autologă. Aceste efecte biologice permit
transplantarea mai frecventă a celulelor stern din sângele periferic, şi
în condiţii de mai mare siguranţă.
IL-3,11-6, IL-1 şi Pixy-321 Din păcate, studiile clinice
efectuate cu IL-3, în speranţa că efectele acesteia asupra celulelor
precursoare tinere ar putea fi benefice pentru plachete şi
granulocite, au fost descurajatoare. IL-3 nu are efecte semnifi -
cative asupra refacerii plachetelor şi nu este mai eficace decât
CSF-G pentru granulocite. în afară de aceasta, IL-3 este toxică.
De asemenea, s-a crezut şi despre IL-6 că ar putea exercita
efecte semnificative asupra plachetelor. Totuşi, diversele sale
efecte biologice determină toxicitate, la doze care nu produc
efecte asupra plachetelor.
S-a demonstrat că IL-1 are efecte semnificative atât asupra
refacerii granulocitelor, cât şi a plachetelor după chimioterapie
citotoxică. Cu toate acestea, atunci când este administrată
intravenos în doze biologic active poate produce hipotensiune şi
aritmie atrială, deşi administrarea subcutanată nu este însoţită de
astfel de efecte secundare, fiind păstrată activitatea favorabilă
asupra plachetelor şi granulocitelor.
Pixy-321 nu este o molecul ă naturală, ci o proteină de
sinteză himerică sintetizată în laborator şi care include compo -
nente active din IL-3 şi CSF-GM. Deşi pare să exercite efecte
biologice sinergice in vitro asupra unor anumite tipuri de
celule, studiile clinice au pus în evidenţă doar efecte minore
asupra granulocitelor. în plus, efectele benefice au fost limitate
doar la primul ciclu de administrare, deoarece poate determina
un puternic răspuns imun de producere de anticorpi neu-
tralizanţi.
Viitorul terapiei cu factori de cre ştere hematopoietici este
dificil de prevăzut. Există motive să se spere că unele combinaţii
de factori ar fi mai eficiente decât administrarea izolată a
factorilor. Cu toate acestea, reglarea strictă a hematopoiezei,
atât prin factori de reglare a creşterii pozitivi, cât şi negativi,
poate face dificilă obţinerea de efecte favorabile semnificative.
Hiperstimularea poate duce la o amplificare a circuitelor
inhibitorii. Unele combinaţii de factori stimulatori, în asociere
cu inhibarea căilor inhibitoare, ar putea avea mai mult succes.
Chiar dacă astfel de manipulări reuşesc, este posibil ca o
stimulare în exces a proliferării populaţiei de celule stem,
indusă prin cicluri repetate de recrutare a acestor celule şi
chimioterapie, ar putea avea ca rezultat o epuizare a celulelor
stem şi apariţia aplaziei medulare sau a mielodisplaziei.
BIBLIOGRAFIE
AMERICAN SOCIETY OF CLINICAL ONCOLOGY: Guidelines for the use of colony-
stimulating factors. J Clin Oncol 12:2471, 1994
use of hematopoietic growth factors. Stem Cells (Dayt) 13:34
1995 BECKER AJ et al: Cytological demonstration of the clonal
naturel
spleen colonies derived from transplanted mouse marrow <
Nature 197:452, 1963CHEN S-J et al: Acute promyelocytic leukemia:
From clinic to mol<
biology. Stem Cells (Dayt)13:22, 1995CROSS AR et al:
Involvement of NAD(P)H oxidase as a 02P sena
protein in the rât carotid body. Biochem J 272:743,1990
ESCHBACH JW et al: Treatment of the anemia of progressive i
failure with recombinam human erythropoietin. N Engl J l
321:158, 1989FARESE AM et al: Recombinam human
megakaryocytic growth a
differentiation factor stimulates thrombocytopoiesis in non
nonhuman primates. Blood 86:54, 1995JACOBSEN SEW et al:
Growth response of hematopoietic progeniti
to cytokines is determined by the balance between the syne
of multiple stimulators and negative cooperation of multip
inhibitors. Exp Hematol 22:985, 1994 JONES RJ et al: Separation
of pluripotent hematopoietic stem <
from spleen-colony forming cells. Nature 347:188, 1990
SPANGRUDE GJ et al: Purification and characterization of mo
hematopoietic stem cells. Science 241:58, 1988
Eritropoieza normală, inclusiv răspunsul proliferativ aşteptat al
măduvei eritroide la anemie, implică atât o stimulare
Robert S. Hillman
ANEMIA PRIN DEFICIT DE
FIER ŞI ALTE ANEMII
HIPOPROLIFERATIVE
corespunzătoare cu eritropoietină a măduvei eritroide normale,
cât şi un aport adecvat de fier. O deficienţă a unuia din aceste*
două componente are drept rezultat apariţia unei anemii
hipoprolif eraţive sau prin deficit de fier. Acesta este un mecanism
comun şi important al bolii în medicina clinică. Anemiilfţ
hipoproliferative se întâlnesc frecvent la bolnavii cu insuficienţă
renală, la cei cu leziuni ale măduvei osoase, cu deficit de
fier şi la cei cu stări inflamatorii acute şi cronice. Mai mult,'
caracteristicile anemiei pot să aibă o importanţă semnificativi
pentru diagnostic şi tratament. Modificările care apar în
morfologia eritrocitelor şi evaluarea nivelului fierului contribuie! la
diagnosticul diferenţial al etiologici unei stări hipopro-
liferative. Tratamentul eficient al anemiilor hipoproliferative
cu fier şi cu eritropoietină recombinantă depinde de o analiză
atentă a deficitelor implicate.
C O N T R O L U L H E M A T O P O IE Z E I N O R M A L E
Fiziopatologia anemiei hipoproliferative sau prin deficit
de fier este în esenţă o tulburare a controlului eritropoiezei
normale. Răspunsul proliferativ al eritronului depinde de
gravitatea anemiei şi de aportul de fier. Celulele interstiţiale
peritubulare din rinichi produc eritropoietină, ca urmare a
eliberării reduse de oxigen la nivelul ţesuturilor. Dacă nivelul
hemoglobinei scade sub 100 g/litru (10 g/dL), nivelul eritro-
poietinei creste logaritmic, stimulând proliferarea măduvei
osoase şi o creştere de câteva ori a producţiei de globule
roşii. Nivelul răspunsului poate fi prevăzut, în general, pe
baza manifestărilor clinice. Anemia prin pierdere de sânge la
un pacient cu măduvă osoasă sănătoasă şi cu rezerve de fier
normale poate să determine o creştere de 2-3 ori a producţiei de
globule roşii într-un interval de 7-10 zile. La pacienţii care
au anemie hemolitică se pot observa niveluri mai mari de
producţie a globulelor roşii, pe măsură ce măduva eritroidă se
dezvoltă în cavitatea medulară. La pacienţi cu anemii
hemolitice congenitale şi defecte moştenite ale sintezei