2062
PARTEA A DOUĂSPREZECEA este de 3:1 în perioada pre şi postmenopauză. Metabolismul
Boli ale sistemului imun, ţesutului conjunctiv şi articulaţiilor
Bevra Hannahs Hahn
LUPUSUL ERITEMATOS
SISTEMIC
DEFINIŢIE ŞI PREVALENTĂ Lupusul
eritematos siste-mic este o boală de cauză
necunoscută în care ţesuturile şi celulele sunt distruse de
autoanticorpii patogeni şi complexele imune. 90% din cazurile
de boală sunt la femei, de obicei la vârsta procreaţiei, dar pot fi
afectaţi de asemenea copiii, bărbaţii şi vârstnicii, în Statele Unite
prevalenta LEŞ în mediu urban variază între 15 până la 50
cazuri la 100 000 locuitori; este mai frecventă la negrii decât
la albi. Populaţiile hispanice şi asiatice sunt de asemenea
susceptibile la boală.
PATOGENIE ŞI ETIOLOGIE LEŞ rezultă din distru-
gerea tisulară determinată de subseturi patogenice de auto-
anticorpi şi complexe imune. Răspunsul imun anormal include
1) hiperactivitate policlonală şi antigen specifică a limfocitelor T
şi B şi 2) reglare inadecvată a acestei hiperactivităţi. Aceste
răspunsuri imune anormale rezultă probabil din interacţiunea
dintre gene susceptibile şi mediu. Argumentele pentru predis-
poziţia genetică includ creşterea concordanţei pentru boală la
gemenii monozigoţi (24 până la 58%) comparativ cu cei
dizigoţi (O până la 6%), o frecvenţă de 10 până la 15% a
pacienţilor cu mai mult de un membru al familiei afectat şi
corelaţiile anumitor gene, [în special ale complexului major
de histocompatibilitate (CMH) de clasa a Ha şi clasa a lila]
cu boala şi anumiţi autoanticorpi. C4AQO, o alelă deficientă
de clasa a IlI-a care nu mai codifică suficient o proteină C4A,
este cel mai frecvent marker genetic asociat cu LEŞ la multe
grupuri etnice (găsit la 40 până 50% din pacienţi comparativ
cu 15% la lotul de control sănătos). Cei mai mulţi indivizi
cu deficienţe homozigote ale fracţiilor iniţiale de complement
dezvoltă LEŞ sau boli asemănătoare lupusului. Anumite
haplotipuri extinse, cum ar fi B8, DR3, DQw2, C4AQO,
predispun la LEŞ în unele populaţii. Asocieri ale unei singure
gene apar între HLA clasa a Ha (în special DQ ^J şi autoanticorpii
care definesc subseturi clinice de lupus. De exemplu, titruri
înalte de IgG anti-ADN sunt asociate cu nefrita lupică şi cu
DQB1* 0201, *0602 şi *0302 moştenite fie cu DR2 sau DR3.
Anticorpii anti Ro/La (SS-A/SS-B) sunt asociaţi cu dermatita
din lupusul subacut cutanat şi cu anumite gene DQA şi DQB
moştenite cu DR3 (ocazional DR2). Anticoagulantul lupic,
corelat clinic cu tromboza, se asociază cu DQB*0301, *0302,
*0303 şi *0602 moştenite cu DR4 sau DR7. Genele susceptibile
DQA sau DQB din fiecare grup au în comun secvenţe de
aminoacizi care pot determina abilitatea de a produce un
anumit anticorp particular. Studiile familiale sugerează că
gene nelegate de HLA conferă de asemenea susceptibilitate la
boală şi că femeile sunt mai predispuse decât bărbaţii să
prezinte manifestări autoimune ale genotipurilor lor. Cu cât
există mai multe gene susceptibile, cu atât riscul relativ pentru
LEŞ este mai mare; pentru cei mai mulţi indivizi sunt necesare
cel puţin trei sau patru gene diferite.
Factorii de mediu care determină LEŞ sunt în general
necunoscuţi, cu excepţia ultravioletelor (UV)-B (şi uneori
UV-A). Mai mult de 70% din pacienţi sunt fotosensibili. Au
mai fost implicaţi şi alţi factori ca ingestia unei salate (alfalfa
sprouts) şi chimicale ca hidrazine. Cercetările pentru o boală
indusă viral/retroviral au fost neconcludente. Deşi unele
medicamente pot induce o boală asemănătoare lupusului sunt
diferenţe notabile, clinice şi de autoanticorpi, între lupusul
indus medicamentos şi lupusul spontan. Sexul feminin reprezintă
sigur un factor de susceptibilitate întrucât prevalenta bolii
la femei la vârsta procreaţiei este de şapte până la nouă ori
mai mare decât la bărbaţi, în timp ce raportul femei:bărbaţi
hormonilor estrogeni şi androgeni poate fi anormal la pacienţii cu
lupus. Hormonii sexuali pot de asemenea influenţa toleranţa
imună. Răspunsul imun anormal se referă la producerea susţinută
de autoanticorpi şi complexe imune. Nu au fost identificate
gene pentru imunoglobuline care să codifice exclusiv pentru
autoanticorpii patogeni, deşi anumite regiuni V ale genelor
(în special VH) par să fie folosite preferenţial si probabil există o
selecţie clonală a celulelor B secretoare de anticorpi cu
aviditate înaltă faţă de autoantigene. Pe cele mai multe modele
de lupus la şoareci, intervenţia celulei T este decisivă în
declanşarea bolii; toate fenotipurile celulelor CD4+CD8-,
CD4-CD8+ şi CD4-CD8- sunt necesare pentru producţia de
autoanticorpi, în LEŞ de la om şi şoarece. Anomaliile care
permit celulelor T şi B autoreactive, hiperactivate, să domine
spectrul imun în LEŞ uman şi la şoarece sunt multiple şi
includ defecte ale toleranţei, apoptozei, reţelei idiotipice,
clearence-ului complexelor imune, generării celulelor reglatorii şi
a producţiei de autoanticorpi care pot afecta cantitatea şi
funcţiile celulelor vii. Structura antigenelor care stimulează
producerea de autoanticorpii este în investigaţii. Unele sunt
sigur derivate din seif (nucleosomii, ribonucleoproteine, antigene de
la suprafaţa eritrocitelor şi limfocitelor), altele pot fi din
mediu extern şi mimează seiful (de exemplu componente
ale virusului stomatitei veziculare imită peptide ale antigenului
Sm). Unii autoanticorpi induc boala prin reacţie directă cu
antigenele lor, cum sunt cei direcţionaţi împotriva antigenelor de
suprafaţa ale eritrocitelor sau trombocitelor. Alţii se pot
ataşa membranelor celulare [cum este membrana bazală
glomerulară (MBG)] prin încărcare cationică sau datorită reacţiei
încrucişate cu constituientii tisulari (de exemplu unii anticorpi
anti-ADN reacţionează cu laminina din MBG). Distrugerea
tisulară apare dacă aceşti anticorpi pot fixa complementul
în momentul cuplării cu antigenul. Alterarea funcţiei celulare
după legarea anticorpilor de membrane poate apare şi inde-
pendent de activarea complementului. Autoanticorpii carac-
teristici pentru LEŞ sunt menţionaţi în tabelul 312-1.
în concluzie, unii indivizi sunt predispuşi genetic pentru
LEŞ. Sub influenţa a multiple gene, adesea declanşat de factori
de mediu şi puternic influenţat de sex, pot apare diferite
sindroame clinice care reprezintă criteriile de diagnostic ale
LEŞ. Etiologia acestor sindroame este complexă şi probabil
diferă de la pacient la pacient.
MANIFESTĂRI CLINICE La debut, LEŞ poate interesa
numai un organ (alte manifestări apar mai târziu) sau poate fi
multisistemic. Manifestările clinice sunt notate în tabelul 312-2;
acelea care reprezintă criteriile pentru diagnosticul LEŞ ale
Asociaţiei Americane pentru Reumatism (actualul Colegiu
American pentru Reumatism) sunt prezentate în tabelul 312-3.
Autoanticorpii sunt detectaţi de la debutul bolii. Severitatea
bolii variază de la uşoară şi intermitentă la persistentă şi fulminantă.
Cei mai multi pacienţi prezintă perioade de exacerbare cu perioade
de relativă acalmie. Remisiuni adevărate cu absenţa simptomelor şi
care nu necesită terapie apar până la 20% din cazuri. Simptomele
generale predomină de obicei şi includ oboseală, stare de rău
general, febră, anorexie şi pierdere ponderală.
Manifestări musculoscheletale Aproape toţi pacienţii
prezintă artralgii şi mialgii; cei mai mulţi dezvoltă artrite
intermitente. Durerea este adesea disproporţionată faţă de
semnele fizice reprezentate de tumefacţii simetrice fuziforme
ale articulaţiilor [cel mai frecvent articulaţiile interfalangiene
proximale (IFP) şi metacarpofalangiene (MCF) ale mâinii,
pumnii şi genunchii], edemaţierea difuză a mâiniilor şi picioa-
relor şi tenosinovite. Deformările articulare sunt neobişnuite,
10% din pacienţi dezvoltând deformări în gât de lebădă a
degetelor şi a extremităţii ulnare a articulaţiilor MCF. Eroziunile
sunt rare; apar noduli subcutanaţi. Miopatia poate fi inflamatorie
(în timpul perioadelor de activitate ale bolii) sau secundară
tratamentului (hipopotasemia, miopatia glucocorticoidă, mio-
patia hidroxiclorochinică). Necroza ischemică a osului este