Imunologie Curs 2

Apărarea adaptivă
Sistemul imun ca sistem de apărare:
Imunitatea adaptiva
• recunoaşterea specifică a unui potenţial antigenic şi capacitatea de a răspunde individual
prin sinteza şi elaborarea produşilor imuni explicat pe baza teoriei selective clonale: un
antigen selectează o clona de limfocite preexistente şi stimulează exclusiv activarea,
proliferarea şi diferenţierea acesteia
• discriminarea dintre sine (self) şi non-self: sistemul imun coexista în mod normal cu
elementele din planul de organizare al gazdei şi va direcţiona mecanismele de apărare
către tot ceea ce este strain
• capacitatea de a recunoaşte rapid antigenele cu care organismul a reacţionat anterior şi
de a provoca un răspuns protector mai precoce şi mai intens decât cel instalat la întâlnirea
iniţiala, definită drept memorie imună
Sistemul imun, ca sistem de menţinere a homeostaziei mediului intern, intervine în păstrarea
unui echilibru între sistemele celulare, în procesele de ontogeneza, în supravegherea proliferării
celulelor tumorale şi în recunoaşterea şi respingerea grefelor alogene.
Imunogenul este structura aptă să inducă răspuns imun şi să reacţioneze cu produşii
acestuia (imunogenitate). Imunogen include antigen, cu care este adeseori confundat.
Antigenul este molecula ce pătrunde în organismul uman şi care induce răspunsul imun
specific, declanşează procesul biologic complex, ce implică proliferarea celulelor limfoide şi
sinteza unor molecule de recunoaştere, fiind o structură care se poate prezenta sub forma unei
molecule, celule, ţesut capabile să reacţioneze în producerea unui răspuns imun.
Recunoaşterea unei structuri se realizează prin epitopi. Epitopii sunt secvenţe de
molecule sau molecule mai mici din structura antigenelor pentru care produşii sistemului imun
au specificitate, nu sunt întotdeauna la suprafaţa antigenului. Prin procesarea antigenului la
nivelul celulei prezentatoare de antigen (macrofage, dendritice, endoteliale, limfocite B) sunt
evidenţiate la nivelul acestor APC (antigen presentating cell). Pentru limfocitele T aceştia se
numesc determinaţi antigenici, pentru că exprima particularităţile antigenei.
Antigenele poti fi de provenienţă internă sau externă. Pot pătrunde în organism pe căi
fiziologice sau patologice de acces ale mediului extern la om sau pot exista în organism, fie sub
forma unor autoantigene sau sub forma unor structuri self modificate. Ele devin imunogene în
anumite condiţii patologice, putând duce la apariţia bolilor autoimune. Ca exemplu, acizii nucleici
formează cu polizaharide sau proteine inductoare anticorpii antinucleari în bolile de colagen.
Antigenele de membrană şi tisulare reprezintă markeri specifici unor populaţii de celule
sau ţesuturi.
Markerul = semn distinctiv, antigenă specifică (antigenă de membrană), modalitatea de
reacţie a unei populaţii celulare şi aspectul morfologic al ei.
• Antigene infecţioase (aparţin germenilor)
o bacteriene
 Solubile:
• enzime
• toxine
 Corpusculare:
• apârţinând anexelor bacteriene (capsula, LPS, flagelari)
o virale
o fungice
• Antigene neinfecţioase
o Hormoni
o Enzime
o Antigenele sistemului AB0,
o Antigene CMH
o Antigene tumorale
 Imunologie Curs 2
Clasificarea antigenelor dupa gradul de înrudire:
• Autologe – autohtone – Antigenele unui individ reprezentate de compuşii structurilor
proprii
• Izologe – singene – Antigenele unor indivizi din aceiaşi specie, identici genetic
• Omologe – allogene – Antigenele unor indivizi din aceiaşi specie, diferiţi genetic
• Heterologe – xenogene – Antigenele provenind de la indivizi din specii diferite

Clasificarea antigenelor după capacitatea stimulării limfocitelor B:

• Antigene T dependente: stimulează limfocitele B care au receptori pentru recunoaşterea
lor numai după intervenţia Th (T helper); majoritatea antigenelor solubile şi corpusculare
(proteice); structural sunt copii de determinaţi antigenici diferiţi
• Antigene T independente: produc stimularea directă a limfocitelor B. Mitogenele
nespecifice pentru limfocitul B (LPS, streptolizina S-SLS, Ig G), toate antigenele cu
molecula mai mare, cu structura tridimensională şi cu un număr mare de grupări
repetitive care constituie o stimulare însumată şi care se succed monoton pe suprafaţa
moleculei antigenice: unele zaharide (pneumococice, dextranii - sunt rezistente la
degradare şi persistă îndelung stimulând sistemul imun continuu)

Atg MHC
• categorie distinctă a antigenelor de membrane
• identifică organismul căruia aparţin, faţă de structurile non-self sau self denaturate
• antigenele prezente pe suprafaţa celulelor care determină compatibilitatea ţesuturilor
transplantate
• în caz de transplant, antigenele induc răspuns imun al gazdei, care poate cauza rejectul
ţesutului transplantat
• cele mai importante antigene de histocompatibilitate sunt produşii genelor complexului
major de histocompatibilitate (MHC); termenii se referă la rolul important pe care îl au
produşii acestor loci în rejectul allogrefelor
• complexul MHC constă în numeroşi loci strâns linkaţi, pe braţul scurt al cromozomilor 6
Genele care codifică sinteza antigenului de histocompatibilitate sunt organizate în complexe
genice, la om, produşii MHC sunt cunoscuţi ca antigenele locusului de histocompatibilitate, notat
HLA (human leucocite antigen). Antigenul de histocompatibilitate sunt codificate în raport cu
allotipul şi reprezintă harta de indentitate genică a individului.
Complexul MHC e împărţit în HLA – A, HLA – B, HLA – C, HLA – D. Locii HLA – A, HLA – B, HLA – C
sunt situaţi către extremitatea telomerică şi codifică antigenele HLA clasa I. Locii HLA – D (DP,
DQ, DR) sunt localizaţi către centromer şi codifică antigenele HLA clasa II.
Antigenele MHC sunt distribuite:
• Clasa I pe suprafaţa tuturor celulelor nucleate ale organismului şi pe plachete
• Clasa II pe suprafaţa CPA (macrofage, celule dendritice, endoteliale, limfocite B, T activate,
monocite)

Atg MHC clasa I

Sunt constituite din asocierea noncovalentă a 2 lanţuri :
• α greu glicozilat cu 3 domenii globulare α1, α2, α3 care se proiectează la suprafaţa
membranei celulelor purtătoare de 45000 Da
• Β greu – microglobuline 12000 Da
Sanţul de fixare a peptidului antigen se afla la nivelul α1, α2

Atg MHC clasa II

Constituite din asocierea noncovalentă a lanţului α (34000 Da) cu 2 domenii 1,2 cu β (28000Da)
cu 2 domenii globulare 1,2, lanţuri perfect omologe.
Şanţul de fixare a peptidului antigen se află la nivelul α1, β1
 Imunologie Curs 2
Genele MHC reglează multe aspecte ale răspunsului imun. O parte din aceste gene codifică
antigene de histocompatibilitate HLA, recunosc anumite secvenţe de aminoacizi din polipeptide
şi le fixează la nivelul situsului de legare aflat în şanţul dintre cele 2 lanţuri ale structurilor
apicale; sunt implicate în preluarea şi prezentarea antigenului limfocitelor.
MHC clasa I fixează în şanţul lor de legare peptide antigenice rezultate din degradarea
intracelulară a moleculelor proprii (atigene endogene sau antigene virale).
MHC clasa II fixează şi prezintă antigene exogene numai când ele se află pe suprafaţa CPA.
Există o restricţie MHC privind prezentarea celor 2 categorii de antigene: MHC clasa I prezintă
peptidele antigene Ly Tc (T citolitice CD8+), MHC clasa II vor prezenta peptidele Ly T helper
CD4+.
Moleculele MHC intervin în modularea imuno-reactivităţii. Recunoaşterea antigenului de către
limfocite se face conform restricţiei MHC. Tc recunosc antigenele nonproprii numai dacă e fixat
MHC clasa I. Th recunosc antigene străine numai daca e fixat la suprafaţa CPA asociate MHC
clasa II.
MHC restricţia intervine în apărarea antitumorala, antivirală şi în fenomenul de respingere a
grefelor allogene. Respingerea transplantului e dependentă de compatibilitatea HLA donor-
receptor. MHC clasa II sunt indispensabile în producţia de anticorpi.

Importanta configuratiei HLA in practica medicala

• HLA B27- spondilita ankilopoietică
• HLA B8 – miastenia gravis, sindromul Sjogren
• HLA B7 – scleroza multiplă
• HLA DR2 – lupus eritematos sistemic
• HLA DR4 – artrita reumatoidă

Superantigenele
• categorie de molecule reprezentată de exotoxine bacteriene şi proteine virale, capabile să
producă răspuns imun exagerat
• stimulează limfocitele T în starea lor integrală, fără a fi prelucrate până la peptide
• deşi nu sunt procesate, superantigenele sunt prezentate limfocitelor T numai în asociere
cu MHC clasa II şi asocierea e prezentată Ly T
• se leagă numai în porţiunea β (variabila β) Vβ a TCR (receptor Ly T) activând direct Ly T
(antigenele clasice se fixează pe zona αβ a TCR)
• fixarea superantigenelor la nivelul porţiunii β a TCR nu implică existenţa unor situsuri
hipervariabile de recunoaştere, va fi activată toată populaţia de Ly T care exprimă aceeaşi
familie Vβ-TCR independent de specificitatea antigenelor. ex: toxine stafilococcus aureus,
toxine streptococice pirogene (eritrogene), toxine piocianic
• activarea intensă a superantigenelor stimulează masiv Ly T şi în consecinţă are loc
eliberarea unor citokine IL-2 şi TFN rezultând sindromul de şoc toxic.

Imunoglobuline
• de natură glicoproteică
• sintetizate în răspunsul la un imunogen
• prezente în ser, umori şi tesuturi
• electroforetic migrează în zonele β şi γ, dar sunt şi Ig care depăsesc aceste trasee
electroforetice
• au functii biologice multiple, dualitate structurală datorită celor două fragmente pe care le
includ: Fab (antigen binding) şi Fc (multiple function efector, ca activarea complementului,
fagocitoza antigenelor particulate, intervine în procesul ADCC - citotoxicitate celulară
dependentă de antigen, imunitatea mucoaselor, neonatală, boli autoimune, sindrom de
hipersensibilitate şi imunodeficienţă).
• structural, la baza structurilor stau momomeri
o 2 lanţuri polipeptidice uşoare L (light) de 23 kDa, pot fi de tip κ sau λ
 Imunologie Curs 2
o 2 lanţuri polipeptidice grele H (heavy) de 50-70 kDa. Tipuri de lanţ greu:µ ,δ, γ 1, γ2,
γ3, γ4, α1, α2, ε defineşte clasa şi subclasa de Ig
• legăturile disulfidice atât între lanţurile H si L, alături de interacţiuni non-covalente al căror
număr diferă în raport cu molecula Ig, dar şi intralanţurilor H sau L
• se găsesc regiuni variabile (V) şi constante(C)
În raport cu variabilitatea secvenţelor de aminoacizi, lanţurile H sau L pot fi divizate în 2 regiuni:
Variabila-VH şi constantă C: 1.L: VL(110 aminoacizi); CL(110 aminoacizi)
2.H:Vh(110 aminoacizi); Ch(330-440 aminoacizi), 3 sau 4 la număr.
 Imunologie Curs 2

Domeniile moleculelor de Ig:

• regiuni globulare prin plierea lanţului = domenii, fiecare domeniu conţinând o legătură
disulfidică intralanţ
o Lanţul H are un domeniu VH şi 3-4 domenii CH1,CH2, CH3, CH4
o Lanţul L are un domeniu V2 şi un domeniu CL
• la nivelul domeniului CH2 cel mai adesea se adiţionează oligozaharide care uneori se pot
ataşa şi în alte locaţii
• regiunea balama între CH1 si CH2 ale lanţului H dă forma în V a imunoglobulinei şi asigură
flexibilitatea acesteia, fiind importantă pentru acţiunea enzimelor proteolitice.
Acţiunea enzimelor proteolitice :
-papaina: pe Ig G elibererează 2Fab(VL, VH si CH1) monovalente şi peptidul FC
-pepsina: pe Ig G în regiunea balama eliberând Fab’ bivalent şi peptidul Fc

Structura regiunii variabile:

• în urma compoziţiei structurilor de aminoacizi, cea mai înaltă variabilitate a reziduurilor se
află în 3 regiuni = regiuni hipervariabile ce determină complementaritatea
• anticorpii cu specificitate diferită au regiuni hipervariabile diferite
• între regiunile hipervariabile se găsesc regiuni framework (de încadrare ce determină
divizarea în grupe şi subgrupe)
Anumite reziduuri de aminoacizi reacţionează cu antigenele specifice, altele au rol în
invaginarea domeniilor variabile prin care se prinde antigenul şi menţinerea integrităţii situsului
de legare.
Paratopul = situsul cumulativ = zona de recunoaştere a epitopului şi de interacţiune
moleculară a moleculei de Ig cu epitopul. E format din juxtapunerea în spatiu a zonelor
hipervariabile aparţinând L şi H, la acest nivel antigenul şi anticorpul acţioneaza printr-o
complementaritate spaţială.
Valenţa anticorpului = numărul de situsuri de combinare existente în molecula Ig, care
nu sunt împiedicaţi steric să manifeste acţiunea.
Afinitatea intrinsecă= forţa de legare dintre situsul combinativ (pe Ig) şi un ligand
(epitopul unui antigen).
Aviditatea = afinitatea funcţionala = forţa de legare între 2 molecule (luând în seamă
valenţa interacţiunii), toate situsurile de combinare active funcţional.