NUME POPESCU LUCRARE NR.

69 PRENUME MARIA CRISTINA MEDIC REZIDENT,SPECIALITATE EPIDEMIOLOGIE,AN 1 MODUL DE EPIDEMIOLOGIE

LUCRARE DE CONTROL IN CADRUL REZIDENTIATULUI

1. Yersiniozele: date generale 2. Agent etiologic 3. Proces epidemiologic 4. Semne clinice 5. Preventie 6. Tusea convulsiva: date generale 7. Agent etiologic 8. Semne clinice 9. Proces epidemiologic 10. Preventie si combatere

1. DATE GENERALE Yersinioza este o zoonoza bacteriana neobis-nuita, determinata de oricare din cele 2 specii enteropatogene de Yersinia: Yersinia enterocolitica sau Yersinia pseudotu-berculosis. Gazdele rezervor ale acestor bacterii includ porcinele si alte animale salbatice si domestice. Aceste yersinii sunt transmise la om predominant pe cale orala. Apar atat cazuri sporadice, cat si epidemii cu sursa comuna. Cele mai frecvente manifestari clinice acute sunt: (1) enterita sau enterocolita cu diaree autolimitata (in special cu Y. enterocolitica) si (2) adenita mezenterica si ileita terminala (in special cu Y. pseudotu-berculosis), care pot fi dificil de diferentiat de apendicita acuta. Septicemia si infectiile focale metastatice sunt mai rare. Unele cazuri de yersinioza sunt complicate de sechele inflamatorii, extraintestinale, nonsupurative (de ex., artrita reacti si eritem nodos). 2.AGENTII ETIOLOGICI Y. enterocolitica si Y. pseudotu-berculosis sunt bacili gram-negativi pleomorfi din familia Enterobacteriaceae. Ele sunt aerobe sau facultativ anaerobe, mobile la 25C, imobile la 37C, oxidazo-negative, ureazopozitive, fermenteaza glucoza, nu fermenteaza lactoza si, de obicei, reduc nitratii. Cresc bine, dar lent, pe medii neselective (de ex., agar-sange) si pe cele mai multe medii uzuale utilizate pentru a selecta bacteriile enterice (de ex., agar MacConkey). Se pot multiplica intr-un interl larg de temperatura (lC, pana la 45C). Metodele cele mai utile clinic si epidemiologie pentru identificarea Y. enterocolitica patogena sunt biotiparea, bazata pe profilele biochimice si serotiparea, in functie de antigenele somatice H si O. Sunt recunoscute 6 biotipuri si peste 60 de serotipuri de Y. enterocolitica. Un sistem separat de serotipare pentru Y. pseudotuberculosis (bazat, de asemenea, pe antigenele somatice) a diferentiat 6 serotipuri majore (de la I la VI) si subtipurile lor. 3.PROCES EPIDEMIOLOGIC Y. enterocolitica este raspandita pe intregul glob si a fost izolata din sol, apa proaspata, alimente contaminate (de ex., din carne, lapte si legume) si de la numeroase animale salbatice si domestice, inclusiv mamifere, pasari, amfibii, pesti si moluste. Totusi, multe serotipuri izolate de la sursele din mediu, in mod evident, nu sunt patogene pentru om. Cele mai multe infectii umane au fost determinate de: Y. enterocolitica serotipurile O:3, O:5, O:8 si

O:9, care sunt asociate in principal cu mamiferele salbatice si domestice. Incidenta acestor infectii si a complicatiilor lor este cea mai mare in Scandinavia si in alte tari din nordul Europei, dar aceasta constatare poate fi partial datorata unei subestimari a bolii in alte tari. Deoarece multi indivizi cu infectie enterica cu Y. enterocolitica sunt asiinptomatici sau cu simptome minime si nu solicita asistenta medicala, nu sunt disponibile estimari corecte, populationale, ale incidentei. Totusi, in ultimele decenii, in multe laboratoare clinice de microbiologie, Y. enterocolitica a fost a patra dintre cele mai frecvente bacterii patogene izolate din coproculturile umane dupa Salmonella (cel mai frecvent izolata), Campylobacter si speciile de Shigella. In Statele Unite, intr-un studiu pediatric multistatal, tulpinile de Y. enterocolitica au fost izolate din 1% din coproculturile analizate si reprezinta 16% din totalul tulpinilor bacteriene patogene izolate din coproculturi. Procente abile au fost constatate pentru Shigella si Campylobacter si rezultatele pozitive ating aproximativ 40% din numarul celor obtinute pentru Salmonella. Toate grupele de rsta sunt susceptibile la infectiile cu Y. enterocolitica, dar majoritatea cazurilor de enterocolita apar la copin intre 1 si 4 ani. in plus, aceste infectii prezinta o predilectie modesta pentru sexul masculin. Adenita mezenterica si ileita terminala apar cel mai frecvent la copin mai mari si la adultii tineri. Factorii de risc pentru septicemia si infectiile focale metastatice cu Y. enterocolitica includ: hepato-patiile cronice, bolile maligne, diabetul zaharat, terapia imuno-supresi, etilismul, malnutritia, rsta inaintata, excesul de fier ( mai jos) si anemiile hemolitice (inclusiv talasemiile). Sechelele nesupurative ale yersiniozei sunt cele mai frecvente la adulti. HLA-B27 este exprimat la 70-80% dintre pacientii care dezvolta artrita reacti asociata cu yersinioza. HLA-B27 nu este un factor de risc pentru eritemul nodos indus de Yersinia; aceasta afectiune este de 2 ori mai frecventa la femei decat la barbati. In Europa, infectiile cu Y. enterocolitica sunt mai frecvente in lunile reci decat in perioada calda. in America de Nord nu s-a descris un model sezonier consecvent. Timp de cate decenii, serotipurile O:3 si O:9 au predominat printre tulpinile de Y. enterocolitica izolate de la pacientii din Europa. De asemenea, serotipul O:3 a predominat in Canada si Japonia. in Statele Unite, serotipul O:3 aparut in anii 1980 a depasit serotipul O:8 ca frecventa in tulpinile izolate de la pacienti. Incidenta declarata a complicatiilor nesupurative induse de Yersinia este de 10-30% in Scandinavia si mult mai mica in multe alte tari, inclusiv Statele Unite. Nu s-a confirmat nici o explicatie convingatoare pentru aceasta obsertie, dar posibile raspunsuri rezonabile includ factorii genetici populationali si riatia geografica a

tulpinilor. Epidemiile cu sursa comuna de enterita cu Y. enterocolitica au fost atribuite unor vehicule ca laptele crud, laptele pasteurizat contaminat si alimentele preparate cu apa proaspata contaminata, in Belgia, ingestia de carne de porc cruda (un obicei regional) este un factor de risc semnificativ pentru infectia sporadica cu Y. enterocolitica, serotipurile O:3 si O:9. Aceste serotipuri colonizeaza obisnuit cavitatea orala si intestinele porcului european si, in Europa, infectia cu Y. enterocolitica este un risc profesional pentru lucratorii din abatoare si macelarii, in Statele Unite, cazurile sporadice si o epidemie de infectie cu Y. enterocolitica O:3 au fost asociate cu prepararea sau ingestia de intestine crude de porc (maruntaie). in unele cazuri de yersinioza, aspectele circumstantiale sugereaza transmisia prin contact cu caini si pisici sau excrementele lor. Au fost descrise cate epidemii nosocomiale de infectie cu Y. enterocolitica; a fost suspectata transmisia fecal-orala, de la persoana la persoana. De asemenea, transmisia fecal-orala intre membrii familiei poate explica cazurile secundare ocazionale din mediul familial. intr-un studiu prospectiv pe 50 de copii cu enterita cu Y. enterocolitica, excretia microorganismelor in fecale a persistat, in medie, timp de 27 zile (riabilitate de 4-79 zile) dupa disparitia simptomelor. Totusi, un status de purtator cronic nu a fost demonstrat. Y. enterocolitica este o cauza rara, dar adesea letala de septicemie asociata transfuziilor. Explicatia este aceea ca donatorii de sange pot prezenta ocazional bacteriemie tranzitorie, oculta, cu Y. enterocolitica, iar acest microorganism se poate multiplica lent pana la concentratii mari in sangele congelat timp de cel putin 10-20 zile. Se pare ca exista un paralelism strans intre ecologia Y. pseudotuberculosis si cea a Y. enterocolitica. Y. pseudotuber-culosis este si ea larg raspandita la animalele salbatice si domestice si este izolata din multe surse ambientale. Totusi, infectiile umane cu Y. pseudotuberculosis sunt rare. in America de Nord si Europa, cele mai multe din aceste infectii au fost cu serotipul I, dar epidemii implicand alte serotipuri au aparut in Japonia si Scandinavia. Porcinele par sa fie un rezervor important pentru tulpinile patogene de Y. pseudotuberculosis. Cu exceptia cazurilor rare de transmisie prin produse sanguine contaminate sau prin inoculare cutanata directa, yersiniile patogene se transmit pe cale orala. La om, doza care determina infectia in 50% din cazuri nu este exact cunoscuta, dar poate fi >109. Perioada de incubatie este, in medie, de 5 zile (riabil, 1-l1 zile). Studiile pe animale au aratat ca microorganismele indeaza initial epiteliul ileal, apoi sunt translocate prin celule M in lamina propria si, in final, patrund in plexurile Peyer, unde se

pot multiplica. Ulterior, ele migreaza in ganglionii limfatici mezenterici, care devin hiperplazici si de unde bacteriile pot disemina sistemic. Ganglionii limfatici mezenterici pot deveni intens tumefiati si supurati, si uneori sunt descoperiti la examenul fizic ca o masa sensibila in cadranul abdominal inferior drept. Se produce inflamatia intestinului (cel mai frecvent a ileonului distal, si mai rar a colonului ascendent), care poate fi insotita de ulceratii mucoase si de pasajul PMN si al eritrocitelor in lumenul intestinal. in cazurile relativ severe, pot apare tromboza selor mezenterice, hemoragia intestinala si necroza. La pacientii cu infectii yersinice enteropatogene, care sunt supusi laparatomiei exploratorii, de obicei apendicele este histologic normal, sau prezinta numai hiperplazie limfoida, dar uneori este evidenta supuratia franca. Pentru virulenta yersiniilor enteropatogene este esential un plasmid de aproximativ 70 kb, deoarece el codifica cel putin 6 proteine extramembranare, dintre care unele confera tulpinilor bacteriene proprietati precum citotoxicitate, rezistenta la fagocitoza de catre PMN si capacitatea de a supresa exprimarea factorului de necroza tumorala a al gazdei, de a interfera cu agregarea plachetara si actirea complementului si de a defosforila proteinele gazdei. O gena cromozomiala (inv) codifica inzina, o proteina de suprafata, care este necesara pentru inzia yersiniilor in celulele gazda nonfagocitare (de ex., celulele epiteliale) in vitro si care faciliteaza transloca-rea bacteriilor prin epiteliul intestinal. Atat Y. enterocolitica, cat si Y. pseudotuberculosis pot exprima cel putin un superantigen proteic, care stimuleaza selectiv proliferarea celulelor T. Multe tulpini de Y. enterocolitica produc o enterotoxina sila la caldura, care este similara cu enterotoxina Escherichiei coli. Peretii celulari ai Y. enterocolitica si Y. pseudotuberculosis contin un lipopolizaharid (endotoxina). Rolurile superanti-genelor, enterotoxinei si endotoxinei in patogenia yersiniozei nu sunt clare. Unele tulpini de Yersinia nu sunt capabile sa sintetizeze chelatori bacterieni ai fierului, denumiti siderofori. Totusi, ele se pot folosi de rezervele de fier chelat ale gazdei si cele induse de medicamentul deferoxamina (un siderofor produs de Streptomyces pilosus). De aceea, excesul de fier (de ex., produs de hemodializa sau transfuzii multiple) si tratamentul cu deferoxamina sunt factori de risc independenti pentru bacteriemia cu Y. enterocolitica (in special cea care implica serotipurile O:3 si O:9) si, intr-un grad mai mic, pentru bacteriemia cu Y. pseudotuberculosis. Factorii imunogenetici sunt clar implicati in patogenia artritei reactive care urmeaza infectiei cu yersinii enteropatogene. Asa cum s-a mentionat anterior, majoritatea pacientilor cu artrita reacti indusa de

Yersinia exprima HLA-B27. in plus, Y. pseudotuberculosis prezinta cel putin un epitop care reactioneaza incrucisat cu HLA-B27. La pacientii cu artrita reacti aparuta dupa o infectie cu Y. enterocolitica, antigenele yersinice sunt frecvent detectate in celulele lichidului sinovial; microorganismele intregi nu se evidentiaza in lichidul sinovial. Astfel, nu se stie daca artrita este determinata de persistenta oculta a bacteriilor prin autotoleranta a HLAB27, cu o insuficienta a raspunsurilor imune incrucisate la yersinii, de un raspuns imun la determinantii antigenici comuni bacteriei si gazdei HLAB27 (adica mimetism molecular), sau de alte mecanisme. Raspunsurile imune locale ale celulelor T sunt in mod particular importante in patogenia artritei reactive. Patogenia eritemului nodos indus de Yersinia nu se cunoaste.In unele analize, pacientii cu boala Graves prezinta o prelenta crescuta a anticorpilor serici anti-7. enterocolitica, iar imunoglobulinele pacientilor aflati in conlescenta dupa infectii cu Y. enterocolitica reactioneaza la om cu receptorul hormonului tiroido-stimulant. Totusi, nu a fost demonstrata in mod convingator o legatura intre infectia cu Y. enterocolitica si dezvoltarea ulterioara a tiroiditei autoimune. 4. SEMNE CLINICE Principalele manifestari clinice ale infectiei cu Y. enterocolitica sunt enterita, enterocolita, adenita mezenterica si ileita terminala. Manifestarile mai putin obisnuite includ faringita exudati, septicemia, infectiile focale metas-tatice, poliartrita reacti si eritemul nodos. Cand grupele de rsta sunt combinate, cel mai obisnuit lou al infectiei cu Y. enterocolitica este diareea acuta prin enterita sau enterocolita. Febra mica si crampele intestinale dureroase apar in majoritatea cazurilor, greata si voma in 15-40%, hematochezia in < 30% si un rash cutanat maculopapular generalizat in cate cazuri. Diareea persista in medie 2 saptamani (riabilitate de 1 zi pana la mai multe luni), timp in care diminua frecventa miscarilor peristaltice intestinale. Rareori, enterita sau enterocolita pot fi complicate de dureri abdominale severe si febra mare. Complicatiile rare (si uneori fatale) includ inflamatia difuza, ulceratia, hemoragia si necroza intestinului subtire si colonului; perforatia intestinala; peritonita; colangita ascendenta; tromboza venelor mezenterice; diverticulita; megacolonul toxic si inginatia ileocecala. Sindromul de adenita mezenterica si ileita terminala fara diaree este usor confundat cu apendicita. Febra mica si durerea, sensibilitatea la presiune, apararea si contractura in cadranul abdominal inferior drept sunt obisnuite. in Statele Unite, in cursul a 6 epidemii declarate cu sursa comuna, 10% din 444 de pacienti cu infectii cu Y. enterocolitica simptomatice, dar nediagnosticate, au fost supusi laparatomiei pentru suspiciunea de

apendicita; in cate din aceste cazuri, incizia chirurgicala s-a infectat cu Y. enterocolitica. Faringita si faringoamigdalita acuta, cu sau fara adenita cervicala sau boala intestinala, sunt manifestari mai rare, dar posibil letale ale infectiei cu Y. enterocolitica, in special la adulti. In general, septicemia cu Y. enterocolitica se prezinta ca o boala severa cu febra si leucocitoza, adesea cu durere abdominala si icter, fara semne de infectie localizata. Infectiile focale metastatice cu Y. enterocolitica pot apare cu sau fara bacteriemie evidenta clinic si pot afecta aproape orice organ. Exemplele includ: formarea de abcese (de ex., in ficat, splina, rinichi, plaman, muschi scheletici, ganglioni limfatici sau tesut cutanat), osteomielita, meningita, peritonita, infectia tractului urinar, pneumonia, empiemul, endocardita, pericardita, anevrisme micotice, artrita septica, conjunctivita supurati, panoftalmita, sindromul oculoglandular Parinaud si pustule sau bule cutanate.In Scandinavia, la adulti, incidenta artritei reactive postinfectie cu Y. enterocolitica este estimata la cel putin 10%. La aproximativ 80% dintre acesti pacienti, artrita a fost precedata de febra, diaree sau durere abdominala. Tipic, aceste simptome preced artrita cu 1 saptamana si sunt de scurta durata. Articulatiile cele mai frecvent afectate sunt genunchii si coatele, dar si alte articulatii pot fi implicate. Tipic, mai multe articulatii (doua pana la opt) sunt afectate secvential si asimetric pe o perioada de cate zile-2 saptamani, dupa care nu mai sunt prinse si alte articulatii. Artrita monoarticulara apare mai rar. in doua treimi din cazuri, artrita acuta se remite spontan in 1-3 luni. Boala articulara cronica este descrisa intr-un numar mic de cazuri. Cati pacienti HLA-B27 pozitivi, cu artrita indusa de Y. enterocolitica prezinta ulterior spondilita anchilo-zanta, dar cea mai buna explicatie a acestui fapt este aceea ca HLAB27 este un factor major de risc pentru ambele boli. Miocardita usoara, autolimitata insoteste aproximativ 10% din cazurile de artrita indusa de Yersinia si poate apare independent. Manifestarile tipice includ sufluri cardiace si anomalii electrocardiografice tranzitorii, incluzand prelungirea interlului PR si modificari nespecifice ale segmentului ST si undei T. Sindromul artrita si cardita induse de Yersinia poate fi confundat cu reumatismul articular acut. In Scandinavia, eritemul nodos apare la 15-20% din pacientii cu yersinioza, de obicei in cate zile pana la 3 saptamani dupa debutul bolii intestinale. Caracteristic, leziunile sunt localizate pe membrele inferioare si se rezol in 1 luna. Complicatiile nesupurative mai rare ale infectiilor cu Y. enterocolitica includ: uveita reacti, irita, conjunctivita, uretrita si glomerulonefrita. Triada completa a sindromului Reiter (artrita, conjunctivita si uretrita) este obserta la 5-l0% din pacientii cu artrita indusa

de Yersinia. Cea mai obisnuita prezentare clinica a infectiei cu Y. pseudotuberculosis este cu febra si durere abdominala determinate de adenita mezenterica; boala diareica este mai rara decat in infectia cu Y. enterocolitica. Manifestarile sistemice, incluzand septicemia, infectiile focale, artrita reacti si eritemul nodos, sunt in general similare cu cele asociate infectiei cu Y. enterocolitica. in plus, Y. pseudotuberculosis a fost asociata cu un sindrom asemanator cu scarlatina, nefrita interstitiala acuta si sindromul hemolitico-uremic. 6. DATE GENERALE Pertussis, sau tusea convulsi, este o infectie acuta a tractului respirator cauzata de Bordetella pertussis. Denumirea pertussis, data de Sydenhamin 1679, inseamna "tuse violenta\" si descrie aspectul cel mai caracteristic al acestei boli. Chinezii numesc aceasta boala "tusea de 100 de zile\" datorita naturii sale cronice. Un zgomot inspirator sonor dramatic dupa o tuse paroxistica este marca unui pertussis sever la copil, dar acest aspect este deseori absent, in special la adulti si la sugari. Astfel, termenul de tuse convulsi poate induce in eroare clinicianul prin faptul ca aceasta denumire ar reflecta doar o trasatura esentiala a acestei boli si nu ansamblul ei. Aspectele clinice sugestive pentru pertussis sunt tusea cronica cu durata de doua saptamani sau mai mult si reprizele de tuse, care in mod tipic au debut brusc si sunt de natura paroxistica, in cazurile severe, episoadele pot fi urmate de convulsii sau rsaturi. Febra este de obicei absenta sau mica, daca nu apare suprainfectia. Limfocitoza absoluta poate fi un indiciu diagnostic aditional, in special la copin neimunizati. 7.AGENT ETIOLOGIC Agentul etiologic al tusei convulsive, B. pertussis, a fost pentru prima data izolat in 1900 de Bordet si Gengou, care au folosit un mediu ce le poarta numele. Omul este singura gazda cunoscuta pentru B. pertussis. Alte specii ale genului Bordetella includ B. parapertussis, care la om este asociata cu o forma de boala respiratorie mai usoara, siB. bronchiseptica, un patogen animal care in rare ocazii poate determina infectii respiratorii sau oportuniste la oameni. B. pertussis este un cocobacil gram-negativ mic, imobil, care creste incet si este pretentios in privinta conditiilor de crestere. Coloniile apar dupa 3-l6 zile de crestere la 36C pe mediu special, cum ar fi Bordet-Gengou-agar, si au un aspect reliefat stralucitor cu zone de hemoliza in jurul lor. Identificarea preliminara se obtine cu anticorpi fluorescenti directi sau prin aglutinare cu antiser pentru B. pertussis. B. pertussis se distinge de B. bronchiseptica siB. parapertussis prin teste ulterioare, cum ar fi motilitatea si reducerea

nitratilor. B. pertussis, B. parapertussis si B. bronchiseptica prezinta o mare omologie a ADN-ului si au in comun multe enzime care nu sunt legate de virulenta, precum si o serie de factori de virulenta. Totusi, numaiB. pertussis produce toxina pertussis. Asemanator multor patogeni bacterieni, B. pertussis poseda un mecanism precis de reglare coordonata a factorilor de virulenta. Modulatia antigenica implica inhibarea reversibila a unor factori de virulenta (cum ar fi toxina pertussis, hemaglu-tinina filamentoasa, pertactina, fimbriile, adenilciclaza, toxina dermonecrotica) si stimularea altor proteine ca raspuns la riati stimuli din mediu. Variatia de faza, care aboleste exprimarea factorilor de virulenta, implica mutatia unor locusuri reglatoare la o frecventa de 10 3-l06 microorganisme. Modulatia antigenica, precum si riatia de faza apar in vivo si in vitro, dar rolul lor in ecologia microorganismului este necunoscut. S-a sugerat ca riatia de faza sau modulatia antigenica pot facilita expulzia microorganismului din tractul respirator prin scaderea aderentei, asigura supravietuirea acestuia in conditii ostile de mediu in timpul transmisiei sau ii asigura supravietuirea intracelulara intr-o stare latenta, protejata de mecanismele imune indreptate impotri factorilor de virulenta. 8.PROCES EPIDEMIOLOGIC B. pertussis initiaza colonizarea tractului respirator prin aderarea la celulele epiteliale ciliate, se multiplica in numar mare producand leziuni mucoase locale si induce tuse paroxistica favorizand astfel expulzia si transmiterea la contacti. Au fost descrisi un numar de factori de virulenta care favorizeaza producerea acestui ciclu. Fimbriile, prelungiri filiforme de pe suprafata microorganismului, pot avea un rol in stadiile initiale de aderare la celulele ciliate. Fimbriile induc anticorpi aglutinanti cu specificitate de serotip (aglutinine) si de aceea sunt denmmtiaglutinogene. Hemaglutinina filamentoasa (o proteina de suprafata cu aspect de baston si cu masa moleculara mare de 220 kDa) si pertactina (o proteina de 69 kDa localizata la nivelul membranei externe) faciliteaza aderarea stransa a microorganismului la celulele ciliate sau la alte celule ale mamiferelor. Ambii factori de aderenta descrisi contin secvente repetitive de arginina glicina - acid aspartic (RGD) tipice pentru adezinele eucariotelor, care fac parte din grupul integrinelor, proteine de suprafata ale celulelor de mamifere. O serie de toxine altereaza apararea locala (citotoxinatraheala prin inducerea ciliostazei si adenil-ciclaza prin inhibarea fagocitozei) si produc leziuni tisulare locale (citotoxina traheala si toxina dermonecrotica), favorizand astfel aportul de substante nutritive si probabil facilitand absorbtia sistemica a toxinei pertussis. Toxina pertussis se conformeaza modelului general A/B

al exotoxinelor bacteriene enzimatice. Contine o jumatate enzimatica, subunitatea A, constand dintr-un singur peptid (SI), si o jumatate de legatura, oligomerul B, constand din patru peptide (S2, S3, S4 si S5) in raport molar de 1:1: 2:1. Oligomerul B adera la celulele mamiferelor si elibereaza subunitatea A catre tinta. Oligomerul B exercita direct o serie de functii biologice (de exemplu mitogeneza celulelor T) si poate contribui la aderenta microorganismului la celulele mamiferelor. Subunitatea A transfera ADP-riboza din NAD la anumiti membri ai unei familii de proteine membranare reglatoare care leaga nucleotidul guanina (proteine G) in celulele tinta. Prin acest mecanism, toxina pertussis produce o serie de efecte biologice, incluzand limfocitoza (factorul promotor al limfocitozei), cresterea secretiei de insulina ca raspuns la semnalele reglatoare, cum ar fi stimularea |3 -adrenergica (proteina actitoare insulara), sensibilizarea soarecilor la histamina si serotonina (factorul de sensibilizare la histamina) si intensificarea anumitor functii imune, cum ar fi producerea de anticorpi din clasele IgG si IgE. Mecanismul prin care B. pertussis produce tusea paroxistica tipica pentru pertussis nu a fost elucidat. Cea mai buna doda a faptului ca toxina pertussis joaca un rol major in producerea sindromului pertussis este furnizata de studii care au aratat ca, dintre copin imunizati doar cu toxoidul pertussis, mai putin de 80-90% fata de cei din lotul de control au contractat un pertussis sever. Pertussis este o boala foarte contagioasa, ratele de atac fiind cuprinse intre 90-l00% la contactii neimunizati dintr-o familie. Transmiterea microorganismului este mediata prin expunerea la picaturile respiratorii expulzate in numar mare de indivizii simptomatici.Inainte de introducerea ccinului pertussis la sfarsitul anilor 1940, in Statele Unite erau raportate anual intre 115.000-270.000 cazuri (incidenta medie 150 de cazuri/100.000 persoane pe an). Epidemiile de pertussis apareau la 3-4 ani, fara caracteristici sezoniere semnificative. In perioada 1940-l948, pertussis a determinat mai multe decese la copii decat difteria, poliomielita, rujeola, meningita si scarlatina la un loc. Incidenta tusei convulsive a scazut de 100-l50 de ori dupa introducerea ccinului universal celular integral, iar ratele de mortalitate scad chiar mai mult, in primul rand ca rezultat al imbunatatirii supravegherii medicale. intreruperea sau restrangerea utilizarii ccinarii pertussis s-a asociat cu reaparitia rapida a tusei convulsive in Marea Britanie, Suedia si Japonia, in Statele Unite, incidenta tusei convulsive a avut un minim la mijlocul anilor \'70, cu 1010 cazuri raportate in 1976, si a crescut ulterior, prezentand rfuri in 1983, 1986, 1990 si 1993. in perioada 1992-l994, au fost raportate

Centrelor de Control si Profilaxie a Bolilor (CDC) un total de 15286 de cazuri de tuse convulsi. Din aceste cazuri raportate, 41% au fost la sugari (copii < 1 an), iar 78% din decesele prin tuse convulsi s-au inregistrat tot la sugari. Rata totala a fatalitatii a fost de 0,2%, dar la sugarii < 6 luni ea a ajuns la 0,6%. Dintre copin intre 7 luni - 4 ani care s-au imbolnavit de tuse convulsi, aproximativ jumatate nu au primit numarul corespunzator de doze de ccin pentru grupa lor de rsta. Persoanele peste 20 de ani au reprezentat 11 % din cazurile de tuse convulsi raportate intre 1992-l994. Totusi, studiile epidemiologice sugereaza ca incidenta actuala a tusei convulsive la aceste persoane este mult mai mare decat loarea estimata pe baza cazurilor raportate pasiv la CDC. Studiile serologice arata ca 12-30% de episoade de tuse paroxistica persistenta (de ex., episoade cu durata mai mare de 2 saptamani) la adulti sanatosi, sunt date de pertusis. intr-un studiu recent de seropre-lenta, incidenta tusei convulsive printre adultii din S.U.A. a fost estimata a fi de 176 cazuri/100.000 persoane pe an de 500-l000 de ori mai mare decat in studiile care se bazau pe cazurile raportate. Epidemiile mari de pertussis care apar in scoli, crese, spitale, institutii indica transmisibilitatea crescuta a acestui microorganism la adolescentii susceptibili si la populatia adulta. Mai mult, studii amanuntite asupra contactilor din familie au aratat ca, in timp ce 40-80% din membrii familiei prezinta do serologice de infectie, doar o treime pana la jumatate din aceste infectii au fost simptomatice clinic. Tusea convulsi simptomatica nediagnosticata la adulti este recunoscuta acum a fi o importanta sursa de transmitere la sugari si la copii, si un mecanism de perpetuare a bolii in randul populatiei. Studiile din timpul epidemiilor de tuse convulsi sugereaza ca protectia imunologica indusa de ccinul celular total scade rapid. Contactii copiilor infectati par sa reziste la colonizarea tranzitorie si la seroconversie timp de 2 ani de la ultima lor ccinare, dezvolta tranzitor o colonizare asimptomatica sau cu simptome minime si seroconversie la 3-5 ani, si prezinta tuse prelungita dupa 6-l2 ani (frecvent insotita de alte simptome de tuse convulsi). Vaccinul celular total nu ofera protectie peste 12 ani de la imunizare. Desi s-a crezut odata ca tusea convulsi ofera protectie pe toata durata vietii, studii recente arata ca adultii care au avut tuse convulsi inainte redevin susceptibili pentru boala dupa 20 de ani. intr-ader, procentul de adulti cu tuse convulsi in Germania, unde majoritatea adultilor sunt imuni ca rezultat al infectiei naturale, este asemanator cu cel din Statele Unite (133 cazuri/100.000 locuitori pe an).

9. SEMNE CLINICE Tusea convulsi este de obicei o boala prelungita, cu o durata medie de 6-8 saptamani. Perioada de incubatie riaza intre 5 si 14 zile, dar de obicei este de 7-l0 zile. in general, simptomatologia evolueaza in trei stadii: stadiul cataral, paroxistic si de conlescenta. Stadiul cataral dureaza 1-2 saptamani si este caracterizat printr-o simptomatologie nespecifica, cu rinoree, tuse usoara, lacrimare, stare de indispozitie si febra moderata. Stadiul paroxistic, care de obicei dureaza 2-4 saptamani, se caracterizeaza prin tuse paroxistica, definita ca tuse brusca, puternica, repetiti. Numarul sacadelor de tuse dintr-un spasm este riabil, fiind cuprins intre 10 si 30; in mod caracteristic, paroxismele de tuse in pertussis apar in timpul unei singure expiratii, un aspect util pentru deosebirea de alte tipuri de tuse repetiti cauzate de alti patogeni, in care apar inspiratii intre sacade. in cazuri severe, efortul fizic asociat cu fiecare spasm poate fi extrem si poate aparea distensia venelor gatului, protruzia globilor oculari si cianoza. Zgomotul inspirator caracteristic este auzit la 50% din cazurile pediatrice si se datoreaza inspirului brusc cu glota inchisa la sfarsitul unui atac paroxistic. Accesul de tuse, care frecvent este urmat de expectorarea unor secretii scoase din tractul respirator, poate fi declansat de stimuli externi, cum ar fi zgomotele puternice si contactul fizic. Frecventa tipica a acceselor de tuse este de 10-25 in 24 ore, cu intreruperea somnului nocturn. Varsaturile in urma efortului de tuse sunt frecvente si trebuie considerate sugestive pentru pertussis. Febra este de obicei absenta in timpul stadiului paroxistic, daca nu apare suprainfectia bacteriana. Cele mai multe complicatii ale tusei convulsive apar in timpul stadiului paroxistic. Stadiul de conlescenta este definit prin scaderea gradata a intensitatii tusei. Rezolutia completa a tusei poate necesita cate luni. Suprainfectiile respiratorii virale sau bacteriene pot duce la exacerbari clinice severe, cu reaparitia tusei paroxistice. Limfocitoza absoluta este o proba de laborator caracteristica, dar nu universala la copin cu pertussis. Tipic, numarul total de leucocite riaza intre 10.000 si 30.000 celule/mm3, cu 50-75% limfocite. Limfocitoza este mult mai putin obisnuita la adolescenti si adulti, probabil datorita imunitatii antitoxice. Cea mai comuna forma de prezentare a tusei convulsive la adulti si adolescenti este tusea, cu sau fara accese paroxistice, persistand 2 saptamani sau mai mult (elul 154-l). Zgomotul inspirator este mai putin obisnuit la adulti fata de copii si limfocitoza este rara. Alte indicii diagnostice utile sunt scurtarea respiratiei in timpul acceselor de tuse, tusea nocturna, senzatie de furnicatura in gat, rsaturi dupa accesul de tuse si un istoric de contact cu alti pacienti cu boli manifestate prin tuse prelungita. B. pertussis a fost izolat de la pacientii infectati cu virusul imunodeficientei

umane prezentand simptome respiratorii cronice si poate persista la acesti pacienti mai multe luni. Nu se cunoaste daca incidenta tusei convulsive la acesti pacienti este crescuta. Complicatiile minore ale tusei convulsive, secundare presiunii intratoracice crescute, includ hemoragii subconjunctile si petesii in partea superioara a trunchiului. Episoadele de apnee si cianoza sunt frecvente la sugari si copin mici (prelenta de 20-50%). Malnutritia si scaderea ponderala pot aparea datorita unui aport caloric inadect. Complicatia respiratorie majora a tusei convulsive este pneumonia, de obicei secundara infectiei cu un patogen bacterian incapsulat, cum ar iiStreptococcuspneumoniae siHaemophilus influenzae. Pneumonia este mult mai frecventa la sugari (incidenta de 21%) decat la copin intre 1 si 2 ani (12%) sau la adulti (3%). Sugarii neimunizati pot dezvolta o pneumonie primara severa cu B. pertussis. Complicatiile neurologice sunt mai putin frecvente si includ encefalopatia (0,7%) si convulsiile (2%). Mecanismul potential de aparitie a encefalopatiei asociata cu pertussis este necunoscut, dar s-a postulat ca include hipoxia si/sau hipoglicemia datorata toxinei pertussis, hemoragiile secundare presiunii venoase crescute, efectele neurotoxice directe si coinfectia cu virusuri neurotoxice. 10.PREVENTIE SI COMBATERE In toate cazurile in care se suspecteaza pertussis trebuie incercata confirmarea de laborator. Testul standard de diagnostic consta in izolarea B. pertussis din culturile efectuate prin tamponament nazofaringian. Tamponul din alginat de calciu se insera in fiecare narina si se mentine in contact cu nazofaringele timp de 10 secunde, pentru a permite umezirea. Tamponul trebuie plasat imediat intr-un mediu de transport (cum ar fi mediul cu carbune Regan-Lowe) sau insamantat direct intr-un mediu proaspat cu agar Bordet-Gengou sau alt agar adect. O alternati de recoltare a probelor consta in utilizarea unei seringi atasate la un cateter fin din plastic cu ajutorul careia se aspira secretie nazofaringiana. Cresterea necesita in mod tipic incubare la 36C timp de 3-5 zile. Coloniile suspecte pot fi identificate prezumtiv prin imunofluorescenta directa sau prin aglutinare. Culturile din secretia nazofaringiana sunt pozitive in 70-80% din cazuri la copii si in 30-60% din cazuri la adulti, atunci cand sunt obtinute in 2 saptamani de la debutul simptomelor (in timpul stadiului cataral si debutul stadiului paroxistic). Valoarea diagnostica scade rapid dupa aceste stadii. Dupa 4 saptamani, culturile sunt rar pozitive. Detectarea ADN-ului specific pentru B. pertussis din specimenul nazofaringian, prin reactia de polimerizare in lant (PCR), poate sa creasca posibilitatea detectarii microorganismului in atie cu datele obtinute prin culturi, in particular

cand pacientul a primit antibiotice. Din nou, totusi, procentul rezultatelor pozitive la reactia de polimerizare in lant scade rapid cu cresterea duratei simptomelor. Astfel, metodele serologice sunt singurele metode disponibile curent pentru diagnosticul de tuse convulsi la pacientii cu tuse persistenta de mai mult de 2-3 saptamani. Cel mai frecvent se utilizeaza testele imunoenzimatice (ELISA) pentru detectarea anticorpilor IgG si IgA fata de hemaglutinina filamentoasa si toxina pertussis in serul bolnavului acut si conlescent. Seroconversia (un titru de 2-4 ori mai mare) este utila la indivizii neimunizati anterior, dar indivizii anterior imunizati au deja un titru anamnestic crescut pana la luarea in considerare a diagnosticului. Astfel, un singur titru crescut (> 2 deviatii standard peste media de control) este cel mai util test diagnostic la acesti pacienti si are o sensibilitate de 50-80%. Din pacate, in multe zone din Statele Unite nu sunt disponibile inca teste serologice standardizate adecte pentru tusea convulsi. DIAGNOSTIC DIFERENTIAL Aspectul prelungit (peste 2 saptamani) al tusei paroxistice, care este acompaniata de reprize si de limfocitoza, este foarte specific pentru B. pertussis. B. parapertussis determina in mod tipic o boala respiratorie mai usoara si nu asociaza limfocitoza. Desi sunt specii distincte, B. pertussis si B. parapertussis sunt ocazional asociate epidemiologie. Au fost izolate de la aceiasi pacienti succesiv sau simultan. Desi unele virusuri, cum ar fi virusul sincitial respirator si adenovirusuri, au fost izolate de la pacienti cu tuse convulsi clinica (cu sau fara izolarea B. pertussis), totusi nu exista do clare ca aceste virusuri determina singure sindromul pertussis complet, cu reprize de tuse si limfocitoza. Diagnosticul diferential, infectios si neinfectios, al tusei prelungite, neinsotita de zgomot inspirator si de limfocitoza (forma caracteristica a tusei convulsive la adolescenti si adulti), este foarte larg. Infectii respiratorii acute pot produce si virusul gripal, adenovirusurile, Mycoplasmapneumoniae, Chlamydia pneumoniae si bacterii piogene cum ar fi S. pneumoniae. in general, diagnosticul de tuse convulsi trebuie luat in considerare cand un individ prezinta tuse inexplicabila durand de mai mult de 2 saptamani, prezinta paroxisme severe de tuse indiferent de durata lor, sau a avut tuse sau alte simptome respiratorii superioare, indiferent de durata lor, dupa contactul cu un pacient cu tuse convulsi. TRATAMENT Antibiotice Scopul major al tratamentului antibiotic este de a eradicaB. pertussis din tractul respirator. Eritromicina (preferabil forma estolat), in

doza de 50 mg/kg pe zi (maxim 2 g/zi) divizata in doua sau patru prize, elimina de obicei microorganismul din nazofaringe in 5 zile. Pentru prevenirea recaderii bacteriologice, tratamentul trebuie continuat pana la implinirea a 14 zile. Atunci cand este administrata in faza catarala, eritromicina amelioreaza simptomatologia clinica si, de asemenea, poate reduce severitatea bolii cand se administreaza in primele 2 saptamani de la debutul tusei paroxistice. Alte antibiotice macrolide, cum este azitromicina si claritro-micina, etaleaza in vitro o buna activitate impotri B. pertussis, dar datele clinice despre eficienta lor inca lipsesc. Alta alternati cu eficienta nedovedita la pacientii ce nu tolereaza eritromicina, este trimetoprim-sulfametoxazolul (8/40 mg/kg/zi in doua prize). Rezistenta la eritromicina a fost descrisa doar intr-un singur caz, in care tulpina de B. pertussis a provenit de la un sugar cu stare clinica agrata in timpul tratamentului cu eritromicina si la care s-a dovedit rezistenta totala la antibiotic. Tratamentul de sustinere Sugarii prezinta rata cea mai crescuta de complicatii si deces prin tuse convulsi. De aceea, cei mai multi sugari si persoanele in rsta cu pertussis sever trebuie spitalizati. Tratamentul de sustinere include monitorizarea apneei si cianozei, aspirare nazotraheala blanda, oxigen, hidratare si aport nutritiv. Glucocorticoizii si stimulante beta-adrenergice tip albuterol (salbutamol) au fost folositi, dar nu si-au dovedit eficacitatea. Supresoarele tusei sunt ineficiente. Izolarea pacientilor spitalizati Persoanele ce ingrijesc pacientii spitalizati cu tuse convulsi trebuie sa foloseasca precautiile corespunzatoare impotri agentului infectios existent in picaturile din tractul respirator expulzate prin tuse. Purtarea unei masti de tip chirurgical cand persoana se apropie de pacientul considerat infectat la o distanta de aproximativ sub 1 m este considerata o protectie adecta. Pacientii ar trebui izolati timp de 5 zile de la inceperea tratamentului cu eritromicina sau 3 saptamani daca nu tolereaza tratamentul adect antimicrobian. PROFILAXIE Profilaxia contactilor Toti contactii dintr-un camin (familie) si alti contacti apropiati, adulti sau copii, indiferent de imunizare, trebuie sa primeasca chimio-profilaxie cu eritromicina (de preferat estolat) 40 sau 50 mg/kg/zi divizat in 4 doze (maxim 2 g/zi) timp de 14 zile. Utilizarea prompta a eritromicinei este eficienta in limitarea transmiterii secundare daca este administrata in primele 2 saptamani de la debutul simptomelor pentru cazul considerat. La copin sub rsta de 7 ani trebuie initiata sau continuata imunizarea in functie de programul recomandat. Vaccinari Vaccinul utilizat curent pentru imunizarea primara a copiilor contine microorganism^, pertussis celular integral omorat, asociat cu

anatoxina tetanica si anatoxina difterica (DTP), adsorbite pe un suport mineral din aluminiu fosfat. Schema standard consta in 3 doze primare administrate la interl de doua luni incepand cu rsta de 6-8 saptamani, urmate de doze suplimentare la rstele de 15 -l8 luni si 4-6 ani. Vaccinul nu este recomandabil persoanelor peste rsta de 6 ani, dar a fost utilizat in circumstante speciale pentru controlul epidemiilor nosocomiale. Eficacitatea ccinului integral celular in prevenirea per-tussis-ului timp de 2-3 ani dupa imunizare este apreciata a fi de 80 pana la 95%. Dupa aceea imunitatea protectoare scade, ratele de transmitere atingand 90% la contactii dintr-o familie expusi dupa mai mult de 12 ani de la imunizare. Unele ccinuri celulare totale sunt mai putin eficiente, probabil din cauza continutului lor scazut in antigene protectoare. Larga administrare a ccinurilor celulare totale la copii scade incidenta de tuse convulsi clinic manifesta in proportie cu > 90%. Injectarea DTP continand componenta pertussis sub forma celulara integrala se asociaza cu frecventa crescuta a reactiilor locale si febra (30-50%). Reactii mai severe, ca febra de 40,5 C sau mai mare, s persistent, s strident, neobisnuit, convulsii, episoade hipotonice hiporesponsive si anafilaxie apar rar. Aparitia unor reactii adverse severe constituie contraindicatii suplimentare de administrare a ccinului DTP. Medicul trebuie sa apeleze la indicatiile din cutia cu ccin pentru detalii. Se pare ca exista o incidenta crescuta a encefalopatiei acute in primele 7 zile dupa administrarea DTP (1 la 140.000 doze; risc in plus, 0-l0,5 la 1 milion de doze). Copin cu encefalopatie acuta legata de DTP au un risc suplimentar de boala neurologica cronica secundara si de deces; riscul este similar cu cel al copiilor cu encefalopatie acuta fara legatura cu DTP. Nu se stie daca DTP produce encefalopatie sau declanseaza boala la copii cu anomalii cerebrale sau meolice de fond. In studii recent definitite, numeroase ccinuri acelulare impotri tusei convulsive si-au etalat o eficacitate similara cu a ccinului total la sugari, dar cu efecte secundare semnificativ mai mici. Vaccinul pertussis ce contine doar anatoxina pertussis pare sa fie la fel de eficient ca si ccinurile ce contin multiple componente in prevenirea formelor severe de tuse convulsi (de ex., >3 saptamani de tuse paroxistica). Oricum, introducerea in ccinuri a factorilor de aderenta -a pertactinei fimbriilor si a hemaglutininei filamentoase -par sa aiba un rol de protectie aditional impotri bolilor usoare, in particular in expunerile din mediile familiale sau in boala epidemica. In Statele Unite au fost autorizate doua ccinuri pertussis acelulare (aP), asociate cu anatoxina difterica si anatoxina tetanica (DTaP), ca doze

auxiliare la rstele de 15-l8 luni si 4-6 ani pentru copin imunizati anterior cu cele 3 doze primare cu DTP continand componenta celulara integrala pertussis. Un numar de ccinuri DTaP asteapta sa fie autorizate pentru imunizarea primara a sugarilor. Nici ccinul DTaP, dar nici ccinul DTP integral celular nu sunt aprobate in prezent pentru utilizarea la adulti. Vaccinul DTP integral celular a fost utilizat rar, pentru controlul epidemiilor de pertussis in spitale, dar a fost asociat cu un risc crescut de reactii adverse la adulti. Ambele ccinuri, DTaP si aP, se asociaza cu un procent mult mai scazut al reactiilor adverse si induc un raspuns puternic de anticorpi la adulti. Viitorul imunoprofilaxiei Raspunsurile cheie pe care trebuie sa le eluam includ: (1) daca numeroasele ccinuri acelulare difera prin durata la care apar reactiile adverse severe; (2) daca aceste ccinuri difera ca eficacitate si utilitate in Statele Unite, unde tusea convulsi este mai mult endemica decat epidemica; (3) daca ccinul aP, probabil in combinatie cu dozele pentru adulti de anatoxina tetanica si difterica (TDaP), trebuie sa fie introdus in schemele de imunizare de rutina a adolescentilor si adultilor, pentru a scadea procentul ridicat de boala la aceste grupuri de rsta si pentru a reduce numarul de infectii transmise la sugarii mici; si (4) daca imunizarea mamelor scade frecventa sau severitatea cazurilor de tuse convulsi la sugarii mici. B. pertussis este cunoscut a fi patogen doar pentru om si se crede ca este raspandit in primul rand de catre indivizii simptomatici. Astfel imunizarea de rutina a intregii populatii cu ccinul aP poate sa duca la eradicarea acestui agent patogen