Ce sunt bolile genetice?

Anatomia i funcia organelor unei persoane sunt determinate de informaia genetic. Fiecare specie, fie c este vorba de plante sau animale, are o fundaie genetic, format din cromozomi. Acetia reprezint structuri de dimensiuni relativ mari, raportat la scar microbiologic, formate din ADN. Ca

i aspect, un cromozom are aproximativ forma literei X, iar ADN-ul component este fragmentat n gene. Poziia genelor este fixa n cadrul aceleiai specii. La om exist 46 de cromozomi, grupai n perechi, 23 de la mam i 23 de la tat. Dintre cei 46 de cromozomi, 44 determin structura i funcia diferitelor organe poart numele de cromozomi somatici, iar 2 cromozomi determin sexul persoanei respective -i se numesc cromozomi sexuali. Astfel, o persoan de sex feminin are 2 cromozomi X, iar una de

sex masculin are un cromozom X i unul Y. Aceste asocieri de cromozomi formeaz sexul genetic, care, la persoanele sntoase este identic cu sexul anatomic sau fenotipic. Bolile genetice pot afecta cromozomii - i poart numele de boli cromozomiale, sau numai o parte dintr-un cromozom, deci una sau mai multe gene se numesc boli genice. Afeciunile cromozomiale se pot datora unui

numr anormal de cromozomi, mai muli sau mai puini se numesc aneuploidii. Sau pot fi legate de forma anormal a unuia sau mai multor cromozomi (cromozomi inelari, translocaii, deleii, etc). Dac exist un cromozom suplimentar se numete trisomie. Dac este un cromozom n minus monosomie. Dac exist un intreg set suplimentar de cromozomi, adic 23 x 3, se numete triploidie. Bolile genice sunt extrem de numeroase, necesit teste speciale i, de multe

ori, consultul unui specialist genetician. Bolile cromozomiale sunt afeciuni severe, deoarece este implicat o cantitate mare de informaie genetic. De aceea, n majoritatea cazurilor, aceste afeciuni nu sunt compatibile cu viaa.

Care sunt cele mai cunoscute tipuri de boli genetice?

Acondroplazie-boal congenital caracterizat prin oprirea creterii

membrelor.

oaselor

Boala Gaucher -tulburare ereditar a metabolismului glucocerebrozidelor. Fenulcetonurie-boal genetic grav determinat de o tulburare a
metabolismului fenilalaninei.

Fibroz chistic-este una din cele mai rspndite boli monogenice recesive i
este provocat de mutaii n gena CFTR.

Ihtioza fetal-se caracterizeaz prin ngroarea excesiv a stratului de

cheratin la nivelul pielii bebeluului.

Progeria-este mbtrnirea prematur. Sindromul Down-reprezint o afeciune cromozomial (o afeciune din

natere, care este prezent la copil nc din momentul conceperii) cauzat de prezena unui cromozom 21 suplimentar.

Sindromul Turner-este o anomalie genetic relativ rar, ce afecteaz

numai populaia feminin i este caracterizat prin statura mic (o nlime sub medie) i lipsa dezvoltrii caracterelor sexuale la pubertate (fetele au ovare care nu funcioneaz, ceea ce are ca efect instalarea sterilitii).

Sindromul Proteu-este o afeciune congenital care determin hiperplazia

pielii i dezvoltarea anormal a oaselor, nsoite adesea de tumori localizate ntr-o jumtate a corpului.

Sindromul Cri- du- Chat-este cauzat de o anomalie de structura

cromozomiala: lipsa unui fragment din bratul scurt al cromozomului 5.

Sindromul Tourettecopilarie.

este o tulburare neuropsihiatric care apare n

Acondroplazia

1. Generalitati
Acondroplazia este o boal congenital caracterizat prin oprirea creterii oaselor membrelor, n special la bra i la coaps, n contrast cu dezvoltarea normal a trunchiului i cu dezvoltarea parial a capului.Individul acondroplazic are membrele scurte i prezint modificri caracteristice ale conformaiei feei. n ansamblul ei, boala creeaz o form de nanism disproporionat. Dar, spre deosebire de alte forme de nanism, acondroplazia nu influeneaz dezvoltarea intelectual a individului.Acondroplazia este cea mai frecventa cauza a nanismului si este intalnita la aproximativ 1 din 10.000 de nou-nascuti. Cel mai adesea este diagnosticata chiar la nastere, fiind responsabila pentru aspectul caracteristic al nou-nascutului.Inaltimea medie a unui adult cu acondroplazie este de 130 cm la barbati si 124 la femei.Dezvoltarea osoasa depinde de producerea tesutului cartilaginos. Cu timpul, se depoziteaza calciu la nivelul cartilajului, determinand intarirea si transformarea sa in os. In acondroplazie, afectarea acestui proces previne cresterea normala a oaselor (in special a celor de la nivelul membrelor), in acelasi timp cauzand ingrosarea lor. Oasele de la nivelul trunchiului si craniului sunt in mare parte neafectate, desi gaura occipitala mare (orificiul

de la nivelul craniului prin care trece maduva spinarii) si canalul vertebral sunt mai inguste.Acondroplazia este o boala care cauzeaza malformatii semnificative. Insa, prin monitorizarea atenta a dezvoltarii complicatiilor grave, majoritatea pacientilor prezinta o stare de sanatate buna, iar durata vietii nu este afectata.

2. Cauze
Acondroplazia este cauzata de un defect genetic. Ea se transmite autozomal dominant, ceea ce inseamna ca oricine prezinta acest defect genetic va dezvolta simptomele bolii. Un parinte cu acondroplazie are o sansa de 50% de a o transmite copilului.

3. Semne si simptome
Persoanele cu acondroplazie au membrele scurte, insa trunchiul si capul sunt relativ normale. Acest aspect face capul sa para mai mare decat este in realitate.Portiunea lombara a spatelui prezinta o curbura anormala (lordoza), fruntea este adesea proeminenta, iar maxilarul este mai putin dezvoltat. Din pricina ingustarii gaurii occipitale mari si a canalului vertebral, sistemul nervos poate fi afectat daca maduva spinala sau nervii sunt comprimati. Diametrul mai mic al gaurii occipitale mari poate de asemenea tulbura fluxul lichidului dintre creier si maduva spinarii, fapt ce conduce la acumularea sa la nivelul creierului (hidrocefal).Copiii cu acondroplazie prezinta un risc crescut la infectiile grave si repetate a urechii mijlocii ce pot cauza pierderea auzului. Boala nu afecteaza capacitatea mintala si nici cea reproductiva.

4. Diagnostic
Diagnosticul este adesea stabilit la nastere datorita membrelor scurte si aspectului capului ce pare marit ca dimensiuni.Prin radiografii se identifica aspectul caracteristic al oaselor, oasele membrelor fiind scurte ca lungime si mai late decat normal. Se pot efectua masuratori ale oaselor pe radiografii care dezvaluie proportiile anormale.De asemenea, oasele pot fi examinate si prin ecografie sau alte tehnici imagistice.

5. Tratament
Nu exista nici un tratament care poate inversa defectul prezent in acondroplazie. Toti pacientii cu aceasta boala vor prezenta o statura mica, cu membre scurte.Tratamentul acondroplaziei se adreseaza in principal complicatiilor ce pot apare in cadrul afectiunii, precum probleme datorate compresiei nervilor, hidrocefalus, picioare arcuite si curbura anormala a coloanei vertebrale.Copiii cu acondroplazie care dezvolta infectii ale urechii medii (otita medie acuta) vor necesita tratament cu antibiotice si monitorizare riguroasa pentru a preveni pierderea auzului.

Boala Gaucher
1.Generaliati
Boala Gaucher (lipoidoza cu cerebrozide) este o tulburare ereditar a metabolismului glucocerebrozidelor (lipidele se acumuleaz la nivelul celulelor i a altor organe), ce apare de obicei la sugar i se caracterizeaz prin paralizie bulbar, retard mental, opistotonus, hepato- i splenomegalie, fracturi osoase, anomalii scheletale, anemie, umflarea nodulilor limfatici.Cauzele bolii sunt deficitul ereditar de beta-glucozidaz (gluzocerebrozidaz) i acumularea de glucocerebrozide. Deficitul enzimei duce la acumularea glucocerebrozidelor, n special n celulele albe ale sngelui. Glucocerebrozidele se pot acumula n splin, ficat, rinichi, plmni, creier i mduva osoas.Boala este cauzat de o mutaie recesiv a unei gene situate pe cromozomul 1, fiind destul de rspndit la evreii achenazi.Gena care codific sinteza -glucozidazei acide este localizat pe braul lung al cromozomului 1 (1q.21.), unde exist o gen activ i o pseudogen. La nivelul genei format din 11 exoni, s-au descris pn n prezent peste 200 mutaii: mutaii punctiforme, inserii, deleii sau alele complexe i recombinante. Cele mai frecvente mutaii consemnate sunt: dou mutaii punctiforme (N370S; L444P) i o mutaie joncional (84 GG). Boala se exprim n stare de hemizigot sau heterozigot compus, ceea ce nseamn c un pacient are pe cei 2 cromozomi ai perechii 1, o aceeai mutaie n primul caz (ex.: N370S/N370S), sau dou mutaii diferite, n cel de al doilea caz (ex.: N370S/L444P). Prinii sunt clinic sntoi, dar purttori ai bolii, avnd fiecare dintre ei o mutaie pe un singur cromozom al perechii 1. Boala

se transmite autozomal recesiv, ceea ce nseamn c riscul de a avea un copil cu BG ntr-o astfel de familie este de 1/4.

2.Profilaxia
Profiilaxia bolii este posibil prin diagnostic prenatal molecular. Acesta este indicat n familiile cu risc (deobicei familii n care exist un copil bolnav) i n care este cunoscut genotipul (mutaiile). Diagnosticul prenatal posibil de efectuat din a X XII-a sptmn de gestaie, stabilete dac embrionul este homozigot sau heterozigot compus, dac este heterozigot pentru una dintre mutaii sau nu prezint nici o mutaie. Copilul va prezenta BG n primul caz i va fi clinic indemn n celelalte dou situaii, cu meniunea c cel heterozigot va putea transmite boala. Diagnosticul prenatal poate fi stabilit i prin dozarea -glucozidazei acide n amniocite, obinute prin amniocentez n sptmna XVI de gextaie. Depistarea heterozigoilor n fratriile cu un pacient cu BG reprezint de asemenea o msur profilactic, permind diagnosticul prenatal n perspectiv.

3.Complicatii
Persoanele cu boala Gaucher tip 2 deseori dezvolta complicatii neurologice severe, printre care: - crize de tip epileptic; - mers anormal; - probleme de deglutitie. Pe masura ce aceste probleme progreseaza si devin mai severe, pot deveni debilitante si pot conduce la deces. In mod obisnuit copiii cu tipul 2 al bolii Gaucher mor pana la varsta de 2 ani. Alte complicatii posibile sunt: - edem sever la nastere, determinat de acumularea de lichide in tesuturi; - calcificarea valvelor cardiace, ducand la lezarea acestora, leziunile vor face ca valvele sa nu se mai deschida complet si sa nu mai functioneze corect; - dureri osoase care pot deveni severe si pot duce la dificultati de mers si fracturi; - tendinta la sangerare care poate determina hemoragii nazale repetate sau sub piele (echimoze). Persoanele in varsta cu boala Gaucher au un risc mai mare de a dezvolta anumite forme de cancer, in mod particular mielomul o multiplicare necontrolata a celulelor plasmatice.

4.Tratament
Tratamentul nespecific al bolii la care s-a apelat nainte de introducerea terapiei de substituie enzimatic, amelioreaz numai parial i tranzitor, unele simptome/semne ale bolii. Din aceast categorie fac parte: transfuziile cu mas trombocitar sau eritrocitar, medicaia antialgic i tratamentul ortopedic pentru suferina osoas i splenectomia (contraindicat astzi, deoarece n paralel cu ameliorarea hematologic, agraveaz boala osoas i suferina hepatic). Tratamentul specific const, n terapia de substituie enzimatic i terapia de reducere a substratului. Transplantul medular (msur terapeutic de mare risc i cu rezultate discutabile) la care s-a apelat iniial, nu mai este indicat n prezent. Terapia de substituie enzimatic (TSE) s-a efectuat, iniial cu un produs extras din placent (Algluceraza) i astzi cu un produs obinut prin tehnologie ADN recombinant (Imigluceraza). Imigluceraza nume comercial Cerezyme n flacoane de 200 UI i 400 UI este astfel condiionat nct se acumuleaz la nivelul celulelor macrofage ncrcate cu glicozid-ceramid, reprezentnd o terapie intit. Se administreaz n perfuzie i.v.. la 2 sptmni interval, n doze variabile, dependente de vrsta pacientului i de severitatea bolii, care pentru cei mai muli dintre pacieni sunt cuprinse ntre 30 60 UI/kg n tipul 1 i de 100 UI/kg n tipul 3 de boal. Rezultate terapeutice sunt spectaculare, iar efectele adverse practic absente. Terapia de reducere a substratului vizeaz reducerea sintezei de glicozil-ceramid, substana care trebuie metabolizat de -glucozidaza acid. Se utilizeaz n acest sens, preparatul Zavesca, administrat per oral, n doz de 3 x 100 mg/zi. Ameliorarea este numai parial i mai lent dect cea constatat cu TSE iar ca efecte adverse, se menioneaz diareea i tremorul. Sperana terapeutic n perspectiv o reprezint introducerea genei normale n organismul bolnavilor (terapia genic).

Fenilcetonurie

1.Generalitati
Fenilcetonuria [phenylketonuria (abreviat PKU) n englez, phnylctonurie n francez] este o boal genetic grav determinat de o tulburare a metabolismului fenilalaninei, un aminoacid prezent n alimente. Aceast boal, cunoscut i sub numele de hiperfenilalaninemie, afecteaz un nou-nscut din 16.000 i este responsabil, n absena tratamentului adecvat, de apariia unei ntrzieri mintale cu instalare progresiv (numit i oligofrenie fenilpiruvic). n unele ri, inclusiv n Romnia, exist programme de screening neonatal pentru depistarea precoce a fenilcetonuriei. n hepatocite (celulele ficatului), o enzim numit fenilalaninhidroxilaz determin transformarea fenilalaninei n exces n tirozin, un alt aminoacid. La bolnavii cu fenilcetonurie gena responsabil de sinteza enzimei fenilalaninhidroxilaz este mutant. Boala are transmitere autozomal recesiv, ceea ce nseamn c ambele alele sunt mutante la indivizii bolnavi. Exist i o variant rar a bolii n care fenilalaninhidroxilaza este normal i n care coenzima tetrahidrobioptenin (BH4) nu este sintetizat. Aceast variant este diagnosticat prin testul de ncrcare cu BH4 care permite normalizarea total sau parial a concentraiei de fenilalanin. La bolnavii cu fenilcetonurie nu se poate realiza transformarea fenilalaninei n tirozin; fenilalanina se acumuleaz n snge n timp ce cencentraia tirozinei scade. Excesul de fenilalanin n snge este toxic pentru sistemul

nervos i perturb dezvoltarea creierului copilului ducnd la ntrziere mintal. Diminuarea concentraiei tirozinei duce la scderea produciei de melanin ce determin tenul pal i decolorarea prului i ochilor. Excesul de fenilalanin este transformat n fenilcetone (n special n acid fenilpiruvic) care sunt excretate prin urin (de aici i numele bolii). Transpiraia i urina indivizilor bolnavi au un miros specific datorat prezenei de cetone. Gena care determin sinteza enzimei fenilalaninhidroxilaz este localizat pe cromozomul uman 12. Au fost identificate peste 500 de alele mutante ale acestei gene ce determin sinteza de proteine cu activitate enzimatic mai mult sau mai puin important, determinnd astfel forme mai mult sau mai puin grave ale bolii. Tipul predominant de mutaie depinde de localizarea geografic.

2.Diagnostic
Boala este uor de diagnostic n perioada postnatal prin prelevarea unei mici cantiti de snge cu ajutorul crei se realizeaz testul lui Guthrie, dup numele lui Robert Guthrie, medicul care a realizat pentru prima dat acest test. Depistarea neonatal a fenilcetonuriei este un examen de rutin n multe ri industrializate, combinat, n general, cu analiza funciei tiroidiene sau cu depistarea altor boli metabolice. n trecut diagnostic era stabilit prin identificarea unor anumite simptome i prin prezena n urin de produi alternavi ai metabolismului. Astzi, diagnosticul fenilcetonuriei reprezint un exemplu tipic de depistare precoce a unei boli specifice. Testul lui Guthrie est eun examen simplu, fr complicaii, ieftin i simplu, care duce la diagnosticarea sigur i n timp util a unei boli grave pentru care exist o strategie clar de tratament adaptat. Elementul esenial este examinarea tuturor nou-nscuilor nc din primele zile de viat. n Austria acest test de screening, care este folosit din 1966, permite n fiecare an diagnosticarea a 8 10 cazuri noi, cazuri ce sunt tratate corespunztor. n Germania testul lui Guthrie a fost nlocuit cu testul prin spectrometrie de mas n tandem ce permite diagnosticarea la nou nscut i a altor anomalii metabolice ale aminoacizilor sau a altor boli congenitale curabile. Testul lui Guthrie este doar un test de screening. Dac acesta indic un rezultat anormal, alte teste sunt realizate pentru confirmarea bolii i

precizarea tipului nainte de instituirea tratamentului: cromatografie pe coloan, test de ncrcare cu tetrahidrobiopterin, dozarea biopterinei i neopterinei n urin i determinarea activitii enzimatice a dihidropterinreductazei n globulele roii pentru a exclude o fenilcetonurie atipic la care tratamentul este diferit. Diagnosticul prenatal poate fi realizat la mamele bolnave de fenilcetonurie prin analiza lichidului amniotic obinut prin amniocentez. Analiza permite identificarea bolii la ft. Boala fiind autozomal recesiv, ftul poate fi bolnav doar dac tatl este heterozigot (este purttor sntos al unei alelel mutante). n acest caz riscul ftului de a avea boala este de 50% (ftul primete obligatoriu o alel mutant de la mam care este bolnav i n jumtate de cazuri alela mutant de la tat), n restul cazurilor fiind heterozigot normal.

3.Tratament
Copilul bolnav poate avea o dezvoltare cerebral normal dac urmrete un regim srac n fenilalanin. Dezvolatrea cerebral este cu att mai normal cu ct regimul este mai riguros i cu ct concentraia sangvin a fenilalaninei este mai sczut[. Performanele la testele neuropsihologice depind de aceiai parametri.Acest regim este foarte sever i adesea dificil de urmrit. El implic eliminarea tuturor alimentelor ce conin fenilalanin: carne, pete, ou, lapte i derivate din lapte, legume feculente (fasole, mazre), cartofi, pine, cereale, maionez, etc.. Acest regim trebuie suplimentat cu aminoacizi eseniali pentru a evita carena acestora datorit regimului strict. n cadrul acestui regim sunt permise numai fructele, legumele i bomboanele gelificate. Produsele interzise pot fi nlocuite cu produse de substituie, adesea puin asemntoare.n funcie de rezultatul testului de ncrcare cu BH4, administratrea caesteia pate permite un regim mai puin strict.Alte modaliti de tratament sunt n studiu: ncrcarea cu aminoacizi neutrii care ar permite, cel puin teoretic, diminuarea trecerii fenilmalaninei n sistemul nervos central sau creterea degradrii fenilalaninei prin administrarea unei enzime, fenilalaninamoniuligaz. Terapia genic este o alt cale important, testele la modele animale fiind promitoare.

4.Fenilcetonuria matern
Cnd femeile cu fenilcetonurie sunt nsrcinate, este esenial pentru sntatea ftului ca nivelul concentraiei fenilalaninei s fie meninut sczut nainte i n timpul sarcinii, concentraiile ridicate ale fenilalaninei n mediul intra-

uterin matern putnd determina ca fenilalanina s traverseze placenta. n acest caz, nou-nscutul poate s prezente o cardiopatie congenital, o ntrziere a creterii, o microcefalie i un handicap intelectual. Femeile bolnave de fenilcetonurie nu prezint un risc suplimentar de complicaii n timpul sarcinii. Femeile bolnave de fenilcetonurie care doresc un copil trebuie s scad concentraia fenilalaninei sangvine nainte de a fi nsrcinate i trebuie s-i controleze n mod regulat concentraia acestei pe tot timpul sarcinii, printr-un regim strict controlat de un dietetician i prin dozri sangvine periodice . Atunci cnd concentraia fenilalaninei este meninut sczut pe timpul sarcinii riscul nou-nscutului de a avea anomalii congenitale nu este mai crescut dect cel al unui nou-nscut cu o mam fr fenilcetonurie. Nounscuii cu fenilcetonurie pot fi alptai la sn. Unele cercetri au artat c alimentaia nou-nscuilor cu fenilcetonurie exclusiv la sn poate compensa efectele deficienei, chiar dac n timpul periaodei de alptare mama terbuie s respecte un regim strict pentru a conserva o concentraie sczut a fenilalaninei.

Fibroz chistic
1.Generalitati
Fibroza chistic (cystic fibrosis n englez, mucoviscidose n francez) este una din cele mai rspndite boli monogenice recesive i este provocat de mutaii n gena CFTR (Cystic Fibosis Transmembrane Conductance Regulator). Proteina codificat de aceast gen controleaz secreia glandelor exocrine din numeroase organe, mutaiile determinnd ngroarea secreiilor i afectarea funciei sistemului bronhopulmonar, sistemului digestiv, reproductiv i a altor organe. n limbajul familial fibroza chistic este uneori numit boala celor 65 de trandafiri. Numele a fost creat de un bieel care i-a auzit mama vorbind la telefon despre boala lui. n limba englez numele bolii (cystic fibrosis) are o pronunie asemntoare cu cea a expresiei sixtyfive roses (65 de trandafiri).

Ihtioza fetal
1.Generalitati
Ihtioza fetal, cunoscut i sub numele de ihtioza arlechin, reprezint cea mai sever form a ihtiozei congenitale. Aceasta, se caracterizeaz prin ngroarea excesiv a stratului de cheratin la nivelul pielii bebeluului, care se nate cu un strat gros de piele, avnd aspectul unei armuri care l jeneaz pe copil la fiecare micare. Solzii galbeni specifici se cojesc, pielea se crap, iar decesul survine de multe ori n primele sptmni de via.

2. Etiologie
Factorul etiologic ce declaneaz ihtioza fetal, este o mutaie genetic pe cromozomul 2, care afecteaz gena rspunztoare de transportul lipidelor. Astfel se explic permeabilitatea excesiv a pielii i descuamarea sa exegarat.

3. Manifestri clinice
Tabloul clinic al afeciunii este critic mai ales n primele sptmni de via, dar dac bebeluul supravieuiete, simptomatologia se amelioreaz. Manifestrile principale ale bolii sunt:

Hiperkeratoz; Piele lucioas; Fisuri profunde eritomatoase; Ectropia pleoapelor cu risc de traumatizare a conjunctivei; Canalul auricular este mic, rudimentar sau absent; Hipoplazie nazal; Motilitatea membrelor este redus sau absent, datorit stratului hiperkeratozic care le nfoar; risc de gangren; Micri respiratorii restrictive, hipoventilaie, insuficien respiratorie; Deshidratare datorit pierderii excesive de ap, care poate duce la tahicardie i oligourie; Tulburrile de metabolism pot cauza crize convulsive; Depreia centrilor nervoi semnalizeaz hipoxia; Hiperkeratoza restricioneaz micrile spontane.

4.Tratament
Singurul tratament disponibil pentru ihtioza fetal este cel simptomatic:

Meninerea funciilor respiratorii i circulatorii; Plasarea bebeluului ntr-un incubator cu sistem de umidificare a aerului; Aplicarea de lubrifiani pe mucoasa conjuctival; Aplicarea de lubrifiani speciali pentru emolierea pielii; Hidratare i hrnire prenatal; Meninerea unui mediu steril, pentru evitarea infeciilor

Sindromul Down
1.Generalitati

Sindromul Down (trisomie 21) reprezint o afeciune cromozomial (o afeciune din natere, care este prezent la copil nc din momentul conceperii) cauzat de prezena unui cromozom 21 suplimentar. Cromozomii sunt structuri microscopice prezente in fiecare celul din fiecare esut al organismului. Ei poart planul tuturor caracteristicilor pe care le motenim. Acest plan este purtat sub forma un mesaj codat prezent ntr-o substan chimic denumit ADN. La om, sunt 23 de perechi de cromozomi n fiecare celul, 46 n total. Un set de 23 de cromozomi se motenete de la tat iar cellalt set de 23 de la mam. n 1959, geneticianul de origine francez, profesorul Jrme Lejeune, a descoperit c sindromul Down era cauzat de prezena unui cromozom 21 n plus, rezultnd astfel un numr total de 47 de cromozomi n loc de 46. Un Sindrom reprezint o suit de semne i caracteristici. Denumirea Down provine de la medicul englez, John Langdon Haydon Down, primul care a descris acest sindrom n anul 1866, cu aproximativ 100 de ani nainte ca acest cromozom suplimentar s fie descoperit. n fiecare zi, n Regatul Unit al Marii Britanii se nasc ntre unul i doi copii cu sindrom Down, ceea ce nseamn c un copil dintr-o mie sufer de acest afeciune. n Romnia nu exist o statistic, dar avnd n vedere faptul c la nivel modial incidena este de aproximativ 1-800 nateri, se poate estima c sunt n jur de 30.000 de persoane cu trisomie 21. Toate persoanele cu Sindrom Down prezint un anumit grad de dificultate de nvare (retard mental). Gradul de dizabilitate difer de la o persoan la alta i este imposibil de apreciat n momentul naterii ct de grav va fi.

2. Cauze
Sindromul Down este produs de trisomia cromozomului 21 i mai exact de trisomia regiunii 21q22 (numit i DSCR-Down Syndrome Critical Region). Analiza citogenetic poate evidenia mai multe variante: trisomia 21 liber i omogen, trisomia 21 liber i in mozaic cromozomial; trisomia 21 prin transolocaie Robertsonian neechilibrat; trisomia 21 parial. Trisomia 21 liber i omogen apare n 92-95% din cazurile de sindrom Down i const n prezena unui cromozom 21 suplimentar la nivelul tuturor liniilor celulare. Se produce prin nedisjuncie meiotic, cel mai frecvent matern i n special n meioza I.

Trisomia 21 liber i n mozaic cromozomial apare n 2-3% din cazuri i se caracterizeaz prin prezena a doua linii celulare distincte genetic, una cu 46 de cromozomi i o alta cu 47 de cromozomi, ce conine i un cromozom suplimentar 21. Acest tip de trisomie liber i n mozaic apare prin nedisjuncie postzigotic sau, extrem de rar, prin pierderea unui cromozom 21 ntr-o parte din celulele ce deriv dintr-un zigot trisomic.

3. Simptomatologie
De obicei sindromul Down este diagnosticat clinic n perioada neonatal sau la sugar, datorit dismorfiilor evocatoare care, dei variaz la diferii pacieni, realizeaz un aspect fenotipic caracteristic (1). Nou-nscutul cu trisomie 21 are talia i greutatea sub limita normal corespunzatoare vrstei, hipotonie muscular, hiperextensibilitate articular i reflex Moro redus sau absent, reflexul rotulian este slab. Nou-nscutul prezint craniul mic i rotund (brahicefalic), cu occiput aplatizat i fontanele largi care se vor nchide cu ntrziere. Faa este rotund, profilul facial este plat datorit hipoplaziei oaselor proprii ale nasului, iar fruntea este bombat. Fantele palpebrale sunt orientate oblic, n sus i nafar. Aproximativ jumtate dintre pacieni prezint epicantus. Toi nou-nscuii cu sindrom Down trebuie examinai de ctre un specialist pentru depistarea cataractei congenitale i a altor anomalii oculare (strabism convergent, blefarite, nistagmus, opacifierea cristalinului) (2). Irisul poate avea un aspect ptat (petele Brushfield). Aceste pete Brushfield sunt mici, albicioase,rotunde sau neregulate i se dispun ca o coroan la jonciunea treimii mijlocii cu treimea extern a irisului.Urechile sunt mai jos inserate, mici, rotunde i displazice. Helixul are un aspect rulat, iar antehelixul este proeminent (3). Conductul auditiv este mic, iar hipoacuzia i surditatea poate afecta 50% din pacieni cu sindrom Down, la orice vrst (4). Gura este mic, deschis, cu protruzie lingual. Limba este mare, brzdat de anturi (limb plicaturat, scrotal). Bolta palatin este inalt i ngust. Gtul este scurt, gros, cu exces de piele pe ceaf. Minile sunt scurte si late cu deget V ce poate prezenta brahidactilie sau clinodactilie (ncurbare) i cu un singur pliu de flexie palmar (pliu simian). Spaiul interdigital I de la picior este mult mai larg comparativ cu normalul. Toracele poate fi n plnie, cu mameloane aplatizate i cifoz dorso-lombar. Aproximativ 40-50% dintre copiii cu sindrom Down prezint malformaii congenitale cardiovasculare. Dintre aceti copii 30-40% pot prezenta defect septal atrioventricular complet (5,6). O alt malformaie congenital cardiovascular care poate sa apar este reprezentat de canalul atrioventricular comun. Pot fi prezente i anomalii digestive ca de exemplu atrezie duodenal, stenoz duodenal, hernie ombilical i pancreas inelar. Pacienii cu sindrom Down prezint retard mental care poate varia de la

mediu la sever. Coeficientul de inteligen poate s scad dup primii ani de via.

Sindromul Turner
1.Generalitati
Sindromul Turner este o anomalie genetic relativ rar, ce afecteaz numai populaia feminin i este caracterizat prin statura mic (o nlime sub medie) i lipsa dezvoltrii caracterelor sexuale la pubertate (fetele au ovare care nu funcioneaz, ceea ce are ca efect instalarea sterilitii). Boala este determinat de lipsa unui cromozom X. Monosomia X mai poart numele de sindrom Bonnevie-Ullrich sau disgenezie gonadal. Severitatea problemelor difer de la individ la individ. Pot fi prezente i alte probleme de sntate, n special la afeciuni ale inimii i ale sistemului renal. Multe dintre aceste probleme pot fi rezolvate sau corectate prin tratament medical. Una din 2500 de femei prezint sindromul Turner. Caracteristicile sindromului Turner rezult din lipsa unui cromozom X din fiecare dintre celulele corpului. Sindromul Turner este o aneuploidie, caracterizat prin absena sau printr-un defect al unui cromozom X. Incidena este de 2,5/10.000 de nateri; incidena n totalul sarcinilor este considerabil mai mare, dar exist o rat foarte mare de pierdere a produilor de concepie 45X0. Aproximativ 2% din toi zigoii umani sunt 45X0, dar mai puin de 1% din aceste sarcini ajung la termen; feii cu mozaicism genetic supravieuiesc mai frecvent. Hygroma chistica este aspectul ecografic prenatal caracteristic, corespunztor unei mase chistice septate n regiunea nucal fetal; aceasta apare, cel mai probabil, din

cauza dezvoltrii anormale a limfaticelor mari fetale. Alte semne ecografice majore n sindromul Turner sunt: defecte ale inimii stngi, malformaii renale i scheletale, anasarca sau hidrops fetal. Translucena nucal este, de obicei, crescut n trimestrul I. -sindromul Turner cu fenotip feminin, sindrom caracterizat prin malformaii somatice multiple i disgenezie gonadal, condiionat de absena unui cromozom de sex sau de o anomalie structural a unuia dintre cei doi cromozomi de sex X. Este relativ rar (0,3%). Marea majoritate a femeilor cu acest sindrom sunt cromatin-negative i au cariotip 45, X. Urmeaz, n ordinea frecvenei, mozaicul 45, X /46, XX. S-au descris numeroase alte mozaicuri i numeroase aberaii structurale (deleii ale braelor scurte sau ale braelor lungi ale cromozomului X, cromozom X n form de inel, izocromozom X etc.). Factorii care condiioneaz non-disjuncia sunt necunoscui. Vrsta prinilor nu pare s aib niciun rol. Dei, de obicei, nu se poate face nicio corelaie ntre un anumit cariotip i un complex malformativ dat, exist tendina de a se izola de cel puin dou sindroame. 45,XO sunt nregistrai ca indivizii prezint drept caracteristici: n absena cromozomului Y planul de dezvoltare sexual e femel nlime mic IQ puin sczut de normal fetele prezint dezvoltare incomplet (ovare chistice nefuncionale; amenoree primar; caracterele sexuale sunt de tip, musculatura, pattern de depunere al esutului adipos) -peste 80% din indivizii turner sunt mozaic (inclusiv o linie celular normal) -pterygium colli pic de piele de la creasta omoplatului la nuca occipital'.

Sindromul Proteu
1.Generalitati
Sindromul Proteu (sau sindromul Proteus), cunoscut i sub numele de sindromul lui Wiedemann, dup pediatrul german Hans-Rudolf Wiedemann, este o afeciune congenital care determin hiperplazia pielii i dezvoltarea anormal a oaselor, nsoite adesea de tumori localizate ntr-o jumtate a corpului. Sindromul Proteu este numit astfel dup zeul grec Proteu, care i putea schimba nfiarea. Din 1979, de cnd Dr. Michael Cohen a identificat aceast afeciune, doar puin peste 200 de cazuri au fost identificate n ntreaga lume, estimndu-se

c aproximativ 120 de persoane sunt nc n via. Cum forme atenuate ale bolii pot exista, multe persoane cu sindrom Proteu ar putea fi nc nediagnosticate, cci cel mai uor de diagnosticat sunt cazurile cel mai severe. Boala se caracterizeaz prin dezvoltri asimetrice ale membrelor, organomegalie i chiste multiple n organele parenchimatoase, anomalii osoase. Caracteristic pentru SP, este apariia aa-numiilor nevi cerebriformi, denumii astfel datorit aspectului lor (dimensiuni mari, pot acoperi ntreaga palm sau plant, cu aspect de circumvoluiuni, asemntori cu suprafaa creierului ). n ciuda morfologiei particulare, boala este dificil de diagnosticat n stadiu precoce, din cauza faptului c manifestrile nu apar imediat post-partum, ci n jurul vrstei de 2 ani. Pentu diagnostic, au fost introduse o serie de criterii generale i criterii specifice. Dintre cele generale, amintim: distribuia n mozaic a leziunilor, prezena sporadic i afectarea progresiv a structurilor. Dintre criteriile specifice, de o deosebit importan sunt: nevi cerebriformi de esut conjunctiv, dezvoltare scheletal disproporionat, asimetric, diverse anomalii faciale i proliferri tumorale benigne (lipoame). Dei nu are legatura cu bacteria omonim, impactul acestui sindrom este redutabil, prin complicaiie grave de natur organic i estetic. Dintre afectrile organice, amintim hepatomegalia cu insuficien hepatic, multiple chiste pancreatice i renale, anomalii ale coloanei vertebrale i sindroame proliferative osoase.

Tumor rotulian i venectazii

Asimetrie scheletal la nivelul membrelor inferioare. Pledeaz pentru teoria mozaicului genetic. Alte manifestri variabile ale Sindoromul Proteus: absena sau scderea esutului celular subcutanat (lipohipoplazie) la nivelul trunchiului sau membrelor; asimetrie mandibular;

 afectare ocular; scolioz risc crescut de tromboflebit profund sau embolie pulmonar (cea mai comun cauz de deces printre pacienii cu Sindromul Proteus, chiar si la vrst tnr); modificri de facies, care se asociaz cu retard mintal. Din punct de vedere etiologic, pentru Sindromul Proteus sunt incriminate o serie de mutaii somatice, aprute cu precdere ntr-o anumit linie celular, care provine din diviziuni succesive ale celulei-ou. Nefiind o mutaie motenit, nu se exprim n toate celulele corpului, de aici i asimetria caracteristic. Este un exemplu tipic de mutaie n mozaic (unele celule sunt afectate, altele nu). Faptul c la acelai pacient exist esuturi normale, atrofice i hipertrofice pledeaz pentru ipoteza unor mutaii somatice multiple, din care rezult cel putin trei tipuri celulare. Se presupune c manifestrile Sindromul Proteus ar fi rezultatul unui mozaicism somatic pentru o gen dominant letal, ns locusul acesteia nu este cunoscut pn la ora actual. n ceea ce privete managementul pacienilor cu Sindormu Proteus, este de amintit faptul c la acetia este prezent un oarecare paradox chirurgical. Din cauza probabilitii mari de recidiv i a complicaiilor locale, interveniile chirurgicale trebuie amnate ct de mult posibil. ns oportunitatea unei rezecii sigure este umbrit de statusul general al pacientului, care l face un candidat nesigur pentru o intervenie, chiar dac n acel moment complicaiile locale ar fi nesemnificative. Dei rare, numrul mare al acestor boli le transform ntr-o problem major de sntate, fiecare dintre ele necesitnd o abordare specific, de care depinde prognosticul de via al pacientului.

Sindromul Cri-du-Chat
1. Generalitati
Sindromul Cri du chat apare atunci cand o portiune de material genetic lipseste dintr-o regiune specifica a cromozomului 5. Aceasta afectiune se mai numeste sindromul "tipatului de pisica" sau monosopia partiala 5p. Persoanele cu acest sindrom prezinta trasaturi faciale neobisnuite, tonus muscular scazut, cap de dimensiuni mici si retard mental. O trasatura caracteristica a acestui sindrom este tipatul copilului afectat, asemanator cu tipatul unei pisici.

2. Cauze si simptome
Sindromul Cri du chat este cauzat de deletia sau indepartarea anormala a unei portiuni de material genetic din cromozomul 5. La aproximativ 80% din pacienti, acest defect cromozomial provine de la tata. Daca un cuplu are un copil cu acest sindromul, sansele ca urmatorul copil sa fie afectat sunt mai mici de 1%. Copiii afectati de acest sindrom prezinta un laringe anormal dezvoltat, care este cauza acestui tipat specific. Cu cat copilul creste tipatul devine mai putin pronuntat. Din aceasta cauza diagnosticul la pacientii mai in varsta se pune mai dificil. In afara de acest tipat specific pacientii prezinta trasaturi faciale deosebite. Acestea pot fi suptile sau evidente. Capul de dimensiuni mici este frecvent intalnit. Fata este rotunda sau lunara, ochii sunt vizibil departati, palatul este inalt, iar mandibula mica. In timpul copilariei multi pacienti nu se dezvolta normal. Aproximativ 30% prezinta defecte cardiace. Tonusul muscular slab este de asemenea foarte frecvent, ducand la probleme de nutritie si la o dezvoltare lenta, dar totusi normala. Retardul mental este prezent la toti pacientii, insa gradul lui difera de la caz la caz.

3. Diagnostic
Pentru detectarea sigura a sindromului se efectueaza teste cromozomiale. Sindromul Cri du chat poate fi detectat si inainte de nastere prin aminiocenteza si prin prelevarea de monstre din vilozitatile corionice.

4. Tratament
Nu exista tratament care sa vindece acest sindrom.

5.Prognostic
10 % din cazuri decedeaza in timpul copilariei din cauza complicatiilor ca: defecte cardiace congenitale, tonus muscular scazut si dificultati in alimentare. Daca aceste probleme sunt tinute sub control majoritatea pacientilor au o durata de viata normala. Insa gradul de retard mental poate fi sever.

Sindromul Tourette
1.Generalitati
Sindromul Tourette este o tulburare neuropsihiatric care apare n copilrie. Cercettorii susin c au identificat o gen care cauzeaz sindromul Tourette, dar c pot exista i altele implicate n procesul de apariie a bolii. Tourette afecteaz o persoan din 100 i se caracterizeaz prin ticuri vocale i musculare inclusiv repetarea neateptat a unor micri sau sunete. Copiii cu Tourette adesea sufer i de sindromul ateniei deficitare, boli obsesiv-compulsive i depresie.

Gena SLITRK1 pare s contribuie la o parte din cazurile de Tourette. Specialitii au cutat pacieni neobinuii care prezentau o anomalie genetic clar. A fost gsit un biat, singurul membru al familiei suferind de Tourette, care avea o inversiune a genelor n cromozomul 13. O astfel de situaie apare cnd o seciune a cromozomului pare s se fi rupt i rsucit nainte de a fi reinserat la loc. Spre extremitile acestei seciuni cercettorii au gsit gena SLITRK1, care este activ n celulele din creier i este asociat cu creterea i interconectarea neuronilor.

Bolile Genetice